Insuficiência Hepática Aguda em Ped

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Luciana Santos ATM 2023/22
Pediatria
Insuficiência Hepática Aguda (IHA)
Rara na infância. Ocorre por perda súbita da função do fígado em uma pessoa SEM DOENÇA HEPÁTICA pré-existente. Também chamada de insuficiência ou falência hepática fulminante, hepatite fulminante ou necrose hepática aguda. 
Definição clássica:
Alteração da coagulação (INR maior ou igual a 1,5) e de algum grau de alteração mental (encefalopatia) nas primeiras 8 semanas do início dos sintomas, em indivíduo previamente saudável sem doença hepática, com duração menor de 26 semanas. Na criança é difícil de avaliar a encefalopatia, portanto A PRESENÇA DE COAGULOPATIA, avaliada pelo tempo de protrombina, INR ou nível de fator V/VII, na ausência de sepse ou CIVD, não corrigível em até 8h pela administração de vitamina K é o CRITÉRIO DE DIAGNÓSTICO DE IHA. 
EUA e Canadá: evidência bioquímica de lesão hepática + ausência de doença hepática crônica conhecida + coagulopatia não corrigível pela adm de VitK + INR >1,5 na presença de qualquer grau de encefalopatia clínica ou INR>2 na ausência de encefalopatia clínica. 
Quadro clínico:
· Extensão da morte de células hepáticas superando capacidade regenerativa do fígado síndrome de insuficiência ocorre por perturbações das funções hepáticas, com redução na capacidade de eliminar drogas, toxinas e bilirrubina, diminuição na síntese de fatores de coagulação, alteração na homeostase da glicose e aumento na produção de lactato. 
· Diminuição da função celular macrofágica hepática, redução do complemento e proteínas de fase aguda
· Como resultado tem-se: icterícia, coagulopatia, hemorragia gastrointestinal, hipoglicemia e acidose, encefalopatia, edema cerebral, infecções bacterianas e fúngicas, síndrome da resposta inflamatória sistêmica e falência de múltiplos órgãos.
· Crianças podem ter achados inespecíficos no início da síndrome. Os sintomas podem persistir ou apresentar períodos de remissão, intercalados com nova piora por dias ou semanas antes da busca por assistência. 
· Início com ICTERÍCIA (pode não estar em todos os casos infecção por herpes simplex vírus – anictérica em 90% dos casos). Sintomas inespecíficos como fadiga, mal-estar, anorexia, náuseas, dor abdominal, mialgia, artralgia, febre. 
· Exame físico: icterícia + sinais de encefalopatia + equimoses, petéquias, exantema, esplenomegalia, ascite, edema. Fígado de tamanho normal, aumentado ou reduzido. Sinais de doença hepática crônica podem estar presentes. 
· Principais manifestações: COAGULOPATIA NÃO RESPONSIVA A VITAMINA K + ENCEFALOPATIA + COAGULOPATIA
Genética suscetível + estímulo potencialmente hepatotóxico morte celular com necrose ou apoptose. 
Reconhecimento geralmente por coagulopatia e/ou encefalopatia. Evidência clínica ou laboratorial de hepatite aguda grave medir tempo de PROTROMBINA imediatamente e avaliação do estado mental confirmado o quadro internação hospitalar em UTI de preferencia em centro com transplante hepático. 
RN tanto icterícia como encefalopatia podem estar ausentes no início. Mas A ALTERAÇÃO DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA SEMPRE ESTÁ PRESENTE. 
RN + coagulopatia = pensar em IHA, mesmo sem outras manifestações de disfunção hepática. 
Causas:
Adultos intoxicação por paracetamol e hepatites virais. 
Crianças: em 50% dos casos a causa não é estabelecida. Se dividem as causas em: 
· Infecciosas: países aonde hepatites virais (A, B e E) são endêmicas, elas são as principais causas de IHA entre as crianças. Herpes vírus tipo 1 e 2; Herpes vírus 6; CMV, enterovírus, adenovírus, echovírus, EBV; bacteriana (salmonelose, tuberculose, leptospirose e septicemia); malária.
· Metabólicas: tirosinemia tipo 1; distúrbios da cadeia respiratória mitocondrial; defeitos do ciclo da ureia; galactosemia; defeito da oxidação de ácidos graxos; intolerância hereditária a frutose; Doença de Wilson; hemocromatose neonatal, etc.
· Infiltrativas: leucemia, tumores
· Drogas e toxinas: toxinas solventes, fitoterápicos, fósforo amarelo, cogumelo Amanita phalloides, tetracloreto de carbono, clorobenzeno.
Drogas com efeitos previsíveis (superdosagem ou envenenamento) Paracetamol, Sulfato ferroso, Ácido acetilsalicílico, cloro-hidrocarbono, Amanita phalloides, Fósforo amarelo, Solventes químicos
Drogas com efeito idiossincrático: reação imprevisível Halotano, Isoniazida, ácido valproico, Metildopa, Tetraciclina, Hidantoína, AINES.
· Autoimunes: hepatite autoimune tipo 1 e 2
· Cardiovasculares: Síndrome de Budd-Chiari, insuficiência circulatória e cardíaca agudas, hipoxemia, hipertermia, cardiomiopatias
As causas diferem com os países. Fatores geográficos e populacionais relacionados a prevalência de doenças, erros inatos do metabolismo e disponibilidade de dx e tx. 
As causas também diferem com a idade. RN doenças metabólicas e infecções são causas comuns. Crianças maiores e adolescentes hepatites virais, hepatite autoimune, IHA induzida por drogas. 
Diagnóstico: três critérios básicos
· Ausência de doença hepática prévia
· Coagulopatia: tempo de protrombina prolongado em 4-6 segundos (INR>1,5)
· Encefalopatia: alteração sensorial
Presença de IHA se coagulopatia OU encefalopatia em paciente sem doença hepática pré-existente.
A IHA também pode ser a 1ª manifestação de uma doença hepática subclínica, como hepatite autoimune e doença de Wilson. 
RN maioria dos casos é secundário a algum erro inato do metabolismo ou doença intrauterina. 
Coagulopatia
· Elevação do INR >1,5 é necessário para diagnóstico de IHA
· Há redução na síntese de fatores pró-coagulantes (II, V, VII, X e fibrinogênio), proteínas anticoagulantes (antitrombina, proteína C e S) e alterações plaquetárias. Como há redução tanto de fatore pró como de anticoagulantes isso explica a baixa frequência de sangramento espontâneo na IHA. 
· Tempo de protrombina prolongado ou INR aumentado na IHA indicam perda da função sintética do fígado, e não refletem maior risco de sangramento. 
· Hepatócitos síntese da maioria dos fatores de coagulação lesão hepática redução da atividade sanguínea nos fatores principalmente VII e V (meia vida mais curta). 
· Trombocitopenia ocorre por produção diminuição, destruição aumentada e sequestro de plaquetas.
· Marcada coagulopatia não indica alteração neurológica, ou pode ter encefalopatia leve. Encefalopatia grave pode cursar com coagulopatia leve. 
Encefalopatia
· Confusão leve e desorientação até o coma, edema cerebral, hipertensão intracraniana. 
· Elevação de neurotoxinas circulantes, especialmente amônia, como também de mediadores inflamatórios tem sido relacionados efeito sobre a permeabilidade endotelial e alteração no fluxo cerebral. 
· Sinais podem estar ausentes ou ter aparecimento tardio. Nas crianças pequenas as manifestações são sutis. 
· Lactentes: vômitos e dificuldade na alimentação podem ser sinais precoces. Irritação e intervalo do padrão de sono indicam maior grau. 
· Crianças maiores: agressividade, alteração comportamental e convulsões. 
Lesão hepática autolimitada como por Paracetamol ou hepatite viral A IHA é potencialmente reversível e pode não precisar de transplante. 
Doenças metabólicas transplante geralmente é a opção curativa. 
Anamnese
· Início dos sintomas (febre, vômitos, alteração do estado mental, icterícia)
· História pregressa: uso de medicamentos e drogas, transfusões de sangue, exposição a toxinas, contato com doenças infecciosas, doenças prévias, tentativas de suicídio, comportamentos de risco, convulsões, atraso neurológico
· Listar TODOS os medicamentos presentes no domicílio inclusive de medicina alternativa 
· Lactente com história pregressa de alteração do desenvolvimento neuropsicomotor podem sugerir DOENÇA PRÉVIA algumas doenças metabólicas podem cursar com disfunção hepática grave. 
· História familiar: consanguinidade, perdas fetais, óbitos infantis, doenças como Wilson, hepatite e autoimunes
· RN: história materna de infecções congênitas como herpes simples, história perinatal de sepse ou óbito neonatal de causa não definida. 
Exame físico
· Crescimento, desenvolvimento eestado nutricional
· Evidências de coagulopatias: sufusoes hemorrágicas, hematomas
· Icterícia, hepatomegalia, esplenomegalia, ascite e edema 
· Classificar encefalopatia 
· Presença de hálito hepático é rara
· Xantomas, escarificações, baqueteamento digital, eritema palmar, esplenomegalia, ascite que podem sugerir hipertensão portal e doença hepática crônica 
· Cuidar sinais de hepatopatia crônica: ERITEMA PALMAR, ARANHAS VASCULARES, CIRCULAÇÃO COLTERAL, PRESENÇA DE HEPATOESPLENOMEGALIA diferencia de doença hepática crônica pré-existente agudizada.
Pesquisa de marcadores biológicos séricos de Paracetamol pode ajudar no diagnostico em 12,5% das crianças e 19% de adultos com IHA de causa desconhecida. 
Exames laboratoriais
Rotina de suspeita
· Hemograma completo, glicemia sérica, coagulograma, AST, ALT, GGT, FA, bilirrubinas, proteínas totais e frações (albumina, globulinas), amilase, lipase, gasometria arterial, íons (Na, K, Cl, Ca, P, Mg), ureia, creatinina, amônia (em sangue arterial), urocultura, hemocultura, grupo sanguíneo e fator Rh. 
· TC de crânio ou RM de encéfalo: diagnostico diferencial de encefalopatias 
· Eletroencefalograma: a admissão e com avaliações subsequentes
· RX de tórax
· US com doppler hepático avalia a patência das veias hepáticas, massas, tumores e sinais de doença hepática crônica 
· Ecodopplercardiograma: dx diferencial com hepatite hipoxemica por ICC.
Rotina de investigação etiológica após diagnóstico de IHA
· <2 anos: sorologia para toxoplasmose, rubéola, sífilis, hepatites virais (A, B, C, E), CMV, EBV, HSV, HIV, dosagem de alfa-1-antitripsina (proteína sintetizada pelo fígado), ferro sérico, ferritina (pode estar elevada e não ser hemocromatose – proteína de fase aguda), fibrinogênio, colesterol total e frações, triglicerídeos, glicemia, gasometria arterial, lactato, creatinofosfoquinase, triagem metabólica no sangue e urina. 
Checar resultado teste de triagem neonatal (pezinho)
Exame oftalmológico completo
· > ou igual a 2 anos: sorologias para hepatites virais (A, B, C, E), CMV, EBV, HSV, HIV, autoanticorpos, eletroforese de proteínas, ceruloplasmina (sintetizada pelo fígado), cobre sérico, cobre urinário em urina de 24h, Coombs direto, reticulócitos, exame toxicológico. No norte, fazer vírus hepatite D. 
· Exame oftalmológico com lâmpada de fenda Pesquisa de Aneis de Kayser-Fleischer
Avaliação histológica do fígado: não costuma ser realizada porque a coagulopatia geralmente contraindica, e não tem utilidade para o diagnostico. Certas condições podem requerir avaliação histológica como hepatite autoimune, metástase hepática, linfoma, hepatite por herpes simples ou doença de Wilson. Via ideal é a transjugular. 
Classificações: intervalo entre o aparecimento da icterícia e a encefalopatia
· Insuficiência ou falência hepática fulminante: evolução até 2 semanas
· Subfulminante: intervalo superior a 2 semanas e inferior a 3 meses
· Insuficiência entre 8-24 semanas: início tardio 
Outra classificação proposta com possível valor prognóstico:
· Hiperaguda: até 10 dias de duração
· Aguda: duração superior a 10 e inferior a 30 dias
· Subaguda: duração maior que 30 dias e menor que 6 meses
Conduta
· De preferência em centros com acesso ao transplante hepático; encaminhamento precoce e com paciente estável, pois a deterioração clínica é rápida;
· Identificar etiologia + exame físico seriado + monitoramento cardiorrespiratório + exame neurológico
· Identificação precoce e tratamento das complicações; 
· Sedação deve ser evitada porque pode dificultar a monitoração do estado neurológico
· Restrição hídrica entre 85-90% do volume de manutenção. 
· Oxigênio suplementar ou suporte se necessário Sat de O2 entre 94-98%
· Sonda nasogástrica para drenagem caso perda de reflexo do vomito (encefalopatia 3 ou 4)
· Intubação traqueal e ventilação (encefalopatia 3 ou 4)
· Uso de vasopressores para manter perfusão cerebral e renal (Noradrenalina)
· Pressão arterial invasiva se suspeita de edema cerebral ou hipotensão
· Balanço hídrico de 6/6h com sondagem vesical de demora 
· Exame clínico de 1/1h: pupilas (tamanho e reatividade), postura, reflexos, pressão arterial, FC, padrão respiratório 
· Se crises convulsivas: Fenitoína
Tratamento das complicações
· Alterações metabólicas: 
Glicemia:
Perda da massa hepatocitária redução dos estoques de glicogenio, da capacidade de gliconeogenese e de manutenção da glicemia durante o jejum hipoglicemia ocorre em 40% dos casos. 
Medida de glicemia de 2/2h. Manter glicemia entre 90-110mg/dl. Evitar hipoglicemia INFUSÃO CONTÍNUA DE GLICOSE 10-15mg/kg/min para manter normoglicemia, requerendo cateter venoso central. 
Distúrbios eletrolíticos:
Medir potássio 12/12h, repor se hipopotassemia. Manter de 3-4mEq/kg/dia.
Medir sódio 12/12h, hiponatremia geralmente é dilucional. Não repor, só em situações extremas – edema cerebral ou encefalopatia III e IV.
Medir fósforo 12/12h: fosfatemia adequada é fator de melhor prognóstico; hipofosfatemia insuficiência renal ou regeneração hepática; hiperfosfatemia falência na regeneração hepática indicando prognóstico ruim na intoxicação por Paracetamol.
Distúrbios ácido-básicos:
12/12h. Alcalose metabólica é comum; pode haver acidose por infecção. 
· Alterações neurológicas:
RN e lactentes: encefalopatia pode não ser clinicamente evidente. Manter ambiente tranquilo, redução da ingesta de proteínas, tratamento de possível sepse e retirada de sedativos. Hiperamonemia tem papel central na encefalopatia descontaminação da luz intestinal pode ajudar no tratamento pois a amônia é gerada em parte no TGI. Evidência de encefalopatia 1ª linha LACTULOSE; 2ª linha NEOMICINA (ototoxicidade e nefrotoxicidade). 
Diagnóstico diferencial de outras causas de alteração do estado mental: sepse, hipotensão, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoglicemia, ansiedade, psicose relacionada a UTI.
Encefalopatia grau I/II evitar benzodiazepínicos e medicações c vida longa (interferem na avaliação do estado neurológico). Se agitação intensa pode considerar benzodiazepínico de curta duração dose baixa. Lactulose VO ou via SNG. 
Encefalopatia grau III/IV descontinuar lactulose + intubação orotraqueal com VM + tratamento da hipertensão intracraniana por edema cerebral.
Edema cerebral (80% dos casos) e elevação da pressão intracraniana são comuns e são causas de morte importantes evolui para hipertensão intracraniana pode evoluir com morte por herniação cerebral. Manipulação cuidadosa do paciente, restrição hídrica (de 85-95%), analgesia adequada com Fentanil, elevação da cabeceira, otimização da sedação, uso de Manitol ou bolus de solução salina hipertônica (agem no efeito osmótico – pacientes com encefalopatia IV, choque, hiperamonemia, IRA) e hiperventilação por ventilação mecânica. Casos refratários Indometacina, Hipotermia (<34,8 graus) e Tiopentona (os últimos agem diminuindo o fluxo sanguíneo cerebral). 
Hepatectomia é uma opção na hipertensão intracraniana não controlada se não há acesso a transplante.
BENZODIAZEPÍNICOS somente se agitação intensa porque agravam a hipertensão intracraniana. Analgesia pode ser com Fentanil. 
· Alterações hematológicas
TP e INR são os marcadores de risco de sangramento em pacientes SEM IHA. Na IHA o TP não é associado a maior risco de sangramento. VITAMINA K deve ser administrada na admissão. Correção de TP com plasma ou prócoagulantes é indicado no sangramento ativo ou antes de procedimento invasivo. 
Aplasia de medula pode ocorrer – relacionada a infecções por vírus não A não B, eritrovírus e adenovírus. 
· Alterações gastrointestinais
Hemorragia digestiva tem frequência baixa – infecção pode ser o fator precipitante, e o uso de antibióticos deve ser considerado. ANTIÁCIDOS PROFILÁTICOS são utilizados na admissão na UTI – efetividade de difícil avaliação. 
Ascite pode ocorrer por hipoalbuminemia, líquidos em excesso e infecções RESTRIÇÃO HÍDRICA E DIURÉTICOS (espironolactona 1ª escolha, furosemida pode ser usada). Diurese excessiva síndrome hepatorrenal.
Prevenção com Ranitidina 1,5mg/kg/dosede 6/6h ou Omeprazol 0,8-2mg/kg/dia 12/12h.
Pode ocorrer Pancreatite necrohemorrágica: instabilidade hemodinâmica por sequestro de líquidos para a cavidade abdominal. US + Amilase e lipase sérica. 
· Alterações renais
10% dos casos (difere dos adultos). Ocorre mais nos casos de intoxicação por Paracetamol por lesao renal direta. Elevação da creatinina está associada a maior mortalidade após o transplante. Disfunção renal ocorre por hipotensão secundaria a sepse, hemorragia, desidratação, nefrotoxicidade, necrose tubular aguda ou síndrome hepatorrenal. EVITAR DROGAS NEFROTÓXICAS. Diálise e hemofiltração contínua é associada a maior estabilidade hemodinâmica. 
· Infecções
São a principal causa de morbimortalidade no paciente com IHA. Suscetíveis a infecções bacterianas e fúngicas pela disfunção do sistema imune. Complemento e aderência de neutrófilos reduzida. Pode se manifestar com taquicardia, hemorragia digestiva, diminuição da diurese, alteração do estado mental. Febre e leucocitose podem NÃO estar presentes. COLHER HEMOCULTURAS diariamente ou quando piora. CEFUROXIMA deve ser considerada profilática. 
SBP atb profilático não tem comprovação; antibioticoterapia de amplo espectro (CEFEPIME) se suspeita de infecção (HEMOCULTURA + ou SECREÇÃO TRAQUEAL +), hipotermia espontânea, piora do estado de outros órgãos, piora do estado mental ou progressão do edema cerebral, aumento dos leucócitos ou neutrófilos. Associar ANFOTERICINA se >72h de internação hospitalar ou infecção grave não controlada. <1 ano iniciar ACICLOVIR empírico pelo risco de herpes vírus como causa da falência hepática. 
N-ACETILCISTEÍNA
Usada para tratamento precoce da intoxicação por Paracetamol reduzindo dano hepático. Tambem usada em outras causas que não intoxicação por paracetamol em adultos aumentar a sobrevida sem transplante em pacientes com encefalopatia inicial, efeito sobre parâmetros hemodinâmicos e oxigenação. 
Referência SBP: não se recomenda em IHA não relacionada ao Paracetamol. 
Infusão EV contínua: ataque 140mg/kg em 15min – manutenção 50mg/kg em 4h seguida por 100mg/kg em 16h (diluir em soro glicosado isotônico). 
VO: ataque 140mg/kg – manutenção com 17 doses de 70mg/kg a cada 4h – total de 72h. 
PLASMAFERESE
Principalmente na intoxicação por drogas. Pode ser utilizada enquanto se aguarda o transplante de fígado para corrigir coagulopatia.
CORTICOSTEROIDES
Nos casos de hepatite autoimune pode ser benéfico. 
SISTEMAS DE SUPORTE HEPÁTICO
· Sistema bioartificial: hepatócitos humanos imortalizados ou de origem animal
· Sistema artificial: hemodiabsorção e diálise da albumina; sistema de recirculação absorvente molecular (MARS).
TRANSPLANTE HEPÁTICO
É o único tratamento definitivo para a maioria dos pacientes com IHA. Redução da mortalidade com a realização precoce do transplante e com a utilização de enxerto partido e de doador vivo. 
Transplante de fígado auxiliar
Um enxerto é implantado heterotopicamente ou ortotopicamente, e todo ou parte do fígado nativo é preservado em seu lugar. 
Regeneração depende de número suficiente de hepatócitos nativos, o que ocorre mais comumente em pacientes jovens com IHA hiperaguda de origem viral ou relacionada ao Paracetamol. A subaguda tem potencial incerto de recuperação e são considerados candidatos ruins ao transplante auxiliar.
Transplante com doador vivo: sugeriu-se pela falta de enxertos de doadores falecidos. Experiência limitada nos países ocidentais. 
Contraindicações ao transplante hepático
Doenças com envolvimento de múltiplos órgãos não são tratáveis com o transplante pois este não modifica a evolução. O transplante pode ser contraindicado nos pacientes com complicações avançadas da IHA. 
Contraindicações clínicas incluem disfunção cardíaca e pulmonar grave, falência de múltiplos órgãos, infecções bacterianas e fúngicas ativas, choque séptico não controlado, hemorragia intracraniana e morte cerebral. Pupilas dilatadas fixas, elevação sustentada de pressão intracraniana ou convulsões tem ALTO RISCO DE COMPLICAÇÕES NEUROLÓGICAS OU MORTE CEREBRAL após o transplante, não são considerados candidatos. 
Transplante de hepatócitos: experimental
Hepatócitos humanos são infundidos pela veia porta e cólica média no baço ou no peritoneo executariam função do fígado. É necessário de 10-15% da massa hepática para a manutenção da função metabólica – então a quantidade de hepatócitos é maior do que em outras doenças na IHA. 
Sobrevida de 35% sem o transplante de fígado convencional tem sido demonstrada. 
Transplante de células tronco: terapêutica limitada atualmente
Prognóstico: 
Mortalidade sem transplante é elevada, em 70% dos casos. 
Crianças e RN recuperação espontânea em 30% dos casos. 
Sobrevida dos transplantados pode alcançar 93% em um ano. 
Prevenção: 
Vacinas: hepatite A e B
Aconselhamento genético e pré-natal de casais com história pregressa/familiar de doenças metabólicas
Referência: 
· Gastroenterologia e hepatologia em pediatria: diagnóstico e tratamento. Cristina Targa Ferreira, Elisa de Carvalho, Luciana Rodrigues Silva. Rio de Janeiro: Medsi; 2003.
· Insuficiência Hepática Aguda em Crianças e Adolescentes. Guia Prático de Atualização. Departamento Científico de Hepatologia. Sociedade Brasileira de Pediatria. Dezembro de 2018.