Analgésicos Opioides: Mecanismos e Efeitos

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Farmacologia II- 2º Estágio 
Por Monizy Moreira 
ANALGÉSICOS 
DOR 
 Experiência subjetiva e difícil de definir; 
 Presente em diferentes patologias e seu controle é um dos 
principais objetivos terapêuticos; 
 Diferencia-se da nocicepção, que está estritamente relacionada 
a percepção de estímulos nocivos, sem componentes emocionais 
(afetivos) da dor 
 LESÃO TECIDUAL x LESÃO NEURONAL (dor neuropática). 
NOCICEPÇÃO AGUDA E LESÃO TECIDUAL 
 NOCICEPÇÃO AGUDA: associa-se a atividade de impulsos em 
fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro (com pouca 
mielina) em nervos periféricos; 
 LESÃO TECIDUAL: 
 Leva a liberação de um fator, como prostaglandinas (PG), 
bradicinina (BK) e citocinas, que atuam sobre terminações 
nervosas, seja ativando-as diretamente, ou potencializando 
sua sensibilidade. As fibras aferentes nociceptivas entram 
na medula espinal e conectam-se a vias de projeção até o 
tálamo córtex somatossensitivo, além de áreas afetivas e 
cognitivas. 
 O tráfego contínuo de sinais provoca ativação de vias 
facilitadoras espinais, ampliando o grau de ativação do 
cérebro por um determinado estímulo; 
 HIPERALGESIA: aumento da intensidade da dor associada a 
estímulo nocivo leve. 
 DOR NEUROPÁTICA: 
 Não está relacionada com qualquer lesão de tecido 
periférico- é desencadeada por alterações anatômicas e 
bioquímicas complexas no nervo e na medula espinal que 
causam dores espontâneas e alodinia, dor provocada por 
estímulo não nocivo; 
 Esse estado doloroso parece depender da ativação dos 
aferentes sensoriais de limiar baixo (fibras Abeta). 
 
 
VIAS INIBITÓRIAS DESCENDENTES 
 Do sistema nervoso para a periferia. 
 Via que auxilia no controle 
dos impulsos no corno 
posterior da medula espinal; 
 Área cinzenta periaquedutal 
(CPA): localizada no 
mesencéfalo que ao ser 
estimulada eletricamente é 
capaz de produzir analgesia; 
 Projeções da CPA estimulam 
o bulbo rostroventral que, 
por sua vez, inibe os 
neurônios espinotalâmicos 
que conduzem o sinal doloroso. 
 Essa via tenta inibir a entrada da percepção dolorosa (via 
fisiologicamente analgésica). 
 O GABA inibe essa via (pois ela só é ativada em momentos 
específicos). 
CLASSES FARMACOLÓGICAS 
 OPIOIDES: 
 Ópio: obtido a partir da papoula (Papaver somniferum), é 
utilizado pela humanidade há milhares de anos tanto com 
finalidades sociais (promotor de euforia) quanto medicinais 
(analgésico e antidiarreico); 
 1806: ocorreu o primeiro isolamento da morfina (a partir do 
ópio); 
 Além dos notáveis efeitos benéficos, dependência de efeitos 
adversos também são conhecidos há bastante tempo o que 
impulsionou a busca por analgésicos opioides sintéticos. 
 São eles: morfina, codeína, oxidocona, meperidina (petidina) 
e fentanil. 
 Associação entre opióide e um AINE. 
 RECEPTORES OPIÓIDES: 
 Somente na década de 1950 foi proposto que o efeito 
analgésico de opioides ocorreria através da interação 
com receptores específicos; 
 Evidências farmacológicas apontaram para a 
existência de três receptores opioides: mu (μ), kappa 
(k) e delta; 
 Um quarto receptor, o ORL, foi clonado com base na 
sua homologia estrutural com outros membros da 
família; 
 Receptores opioides estão distribuídos pelo cérebro e 
medula espinal. São GPCRs, princpamente do tipo 
G/Go. 
 “Por que temos receptores para substâncias da 
papoula em nosso corpo? 
 
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 Em 1970 começaram a ser descritos ligantes 
fisiológicos, os peptídeos opioides endógenos: as 
endorfinas, as encefalinas e as dinorfinas. 
 EFEITO ANALGÉSICO DOS OPIOIDES: 
 Existem locais de ação supraespinais e espinais; 
 Na ação supraespinal (mais especificamente na área 
cinzenta pereaquedutal-CPA): a ativação de 
receptores opioides mu (μ) na membrana de 
interneurônios GABAérgicos tonicamente ativos 
resulta na ativação de uma via descendente inibitória 
da dor (1). 
 Na ação espinal: acontece na própria medula. Quando 
o opioide ativa esse receptor do tipo mu (μ) na fibra 
que está conduzindo a percepção dolorosa, tem-se 
como consequência a inibição de canais de Ca2+ 
alterados por voltagem. O canal de cálcio no terminal 
pré-sináptico é importante para estimular a exocitose 
do neurotransmissor, e ao fechá-lo, menos cálcio 
entra, impedindo ou dificultando a saída do 
neurotransmissor. Quando se tem a ativação do 
receptor do tipo mu (μ) no receptor de segunda 
ordem, tem-se a abertura de canais de K+. O potássio 
é um íon que está mais concentrado dentro da célula, 
então ao abrir o canal para o potássio, ele vai sair 
(efluxo). Desse modo, a célula sofre hiperpolarização. 
Isso é importante porque a condução da informação 
vai estar dificultada e irá dificultar a entrada do sinal 
doloroso. 
 
 OUTROS EFEITOS DE OPIOIDES: 
 EUFORIA: 
 Receptores mu (μ)- A morfina causa sensação de 
euforia (contentamento e bem-estar), útil para os 
efeitos analgésicos por reduzir ansiedade e 
agitação (lembrar que heroína também é um 
opioide); 
 Também pode ocorrer disforia: receptores kappa 
(k), um estado desagradável, caracterizado por 
inquietação e mal-estar (BAD). 
 
 DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA 
 Os analgésicos opioides podem produzir 
depressão respiratória significativa ao inibirem os 
mecanismos respiratórios do tronco encefálico; 
 Consiste na causa principal de morbidade 
secundária ao tratamento com opioides (mortes 
por intoxicação quase sempre se devem à parada 
respiratória ou à obstrução respiratória). 
 DEPRESSÃO DO REFLEXO DA TOSSE: 
 A codeína suprime a tosse em doses 
subanalgésicas (ação antitussígena), por um 
mecanismo central não relacionado aos seus 
efeitos analgésicos, contudo ainda não totalmente 
esclarecido; 
 Codeína normalmente também é empregada em 
dores leves a moderadas (Tylex- codeína + 
paracetamol; Codaten- codeína + diclofenato 
sódico). 
 TRATO GASTRINTESTINAL: 
 Os receptores opioides distribuem-se nos 
neurônios entéricos entre os plexos mioentéricos 
e submucoso, e sua ativação resulta em aumento 
do tônus e redução da motilidade; 
 Estimativas sugeriram que 40-95% dos pacientes 
tratados com opioides tenham constipação (efeito 
adverso mais comum). 
 TOLERÂNCIA FARMACOLÓGICA: 
 Necessidade de doses crescentes de opioides 
para obter analgesia observada no início do 
tratamento; 
 Dessensibilização; 
 Estende-se a maioria dos efeitos farmacológicos 
dos opioides incluindo analgesia e depressão 
respiratória, mas afeta bem menos as ações 
constipantes. 
 O único efeito que não sofre tolerância 
farmacológica: constipação. 
 
 ANTAGONISTA OPIOIDE 
 O antagonista opioide puro, naloxona, é derivado da morfina 
e apresenta afinidade elevada pelos receptores μ; 
 Quando administrado na ausência de agonistas, esse 
agente é inerte, porém se for administrado por via 
intravenosa a um indivíduo tratado com morfina, é capaz de 
reverter os efeitos por completo dentro e poucos minutos; 
 A naloxona se liga ao receptor μ e não permite a sua 
ativação. 
 Sua principal aplicação consiste no tratamento da 
superdosagem aguda de opioides. 
 
 
 
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 Vantagem da associação: AINE + Opioide 
 O AINE vai inibir a produção de mediadores inflamatórios (ex: 
protaglandinas), dificultando a condução de informação 
dolorosa. 
TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA 
 A dor neuropáica, dor grave e debilitante que ocorre em 
condições como a neuralgia do trigêmeo e neuropatia diabética, 
normalmente são consideradas resistentes aos opióides; 
 Diversos fármacos não-opioides foram descritos como eficazes 
sobre a dor neuropática, muitas vezes resultado de observações 
casuais; 
 ANTIDEPRESSIVOS TRICICLÍCOS (inibir receptação de 
serotonina e norepinefrina): amitriptilina,nortriptilina e 
desipramina; 
 IRSN (diminui a atividade neural): duloxetina e venlafaxina; 
 ANTICONVULSIVANTES (diminui a atividade neural): 
gabapentina, carbamazepina e fenitoína; 
 ANESTÉSICO LOCAL (inibir a condução de informação): 
lidocaína.