Doença Hepática alcoólica

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1 Julia Florenzano Soares – GT4 GASTRO 
Doença Hepática alcoólica 
 Alcoolismo 
Classificação 
 Abstinentes: são indivíduos que não consomem álcool. 
 Beber com moderação: consumir quantidade de álcool em uma faixa de baixo risco para problemas de 
saúde 
 Beber em níveis de risco: consumir quantidade de álcool que impõe riscos à saúde. (5 doses por dia 
para homens e 4 doses por dia para mulheres) 
 Beber compulsivo ou beber pesado: consumo episódico de grandes quantidades de álcool (>5 doses por 
dia para homens e >4 doses por dia para mulheres). 
 Abuso de álcool: consumo associado à disfunção social ou situações de risco 
 Dependência de álcool: consumo de álcool associado a critérios clínicos de dependência física 
(tolerância, perda de controle, síndrome de abstinência) e consequências sociais do alcoolismo. 
Dose-padrão: 12g de álcool puro (equivale ao contido em 150mL de vinho (1 taça), 350mL de cerveja (1 latinha) 
ou 40-45mL de destilados). 
OBS: A evolução para cirrose hepática ocorre em 20% dos indivíduos que ingerem acima de 60-80g (homem) 
ou 20-40g (mulher) de etanol ao dia, durante mais de 8 a 10 anos. Essa evolução depende da susceptibilidade 
individual, associada a fatores ambientais, exposição a drogas indutoras enzimáticas a infecção concomitante 
pelos vírus das hepatites B e C. 
Fatores que reduzem a absorção de álcool: presença de alimento no estômago, menor velocidade de consumo, 
peso e genética 
OBS: As mulheres são mais suscetíveis ao desenvolvimento de doença hepática alcóolica por possuírem menor 
massa corpórea e maior proporção de tecido adiposo comparada aos homens. Além disso, as mulheres têm uma 
acentuada resposta do seu sistema de defesa aos neoantígenos formados a partir dos hepatócitos lesados, elas 
têm maiores quantidades de enzimas hepáticas metabolizadoras de etanol, cursando com níveis sérios mais 
acentuados de acetaldeído e radicais de oxigênio livres. 
 Patogenia 
Aceita-se que a DHA alcoólica esteja relacionada funcionalmente de forma resumida a: 
a) hepatotoxicidade exercida pelo acetaldeído, promovendo peroxidação de membranas biológicas, com 
formações de complexo acetaldeído-proteína e de aductos de DNA; 
b) exacerbação de estresse oxidativo formando radicais livres de oxigênio; 
c) geração de endotoxinas, com maior permeabilidade da mucosa com liberação e influxo de mediadores 
inflamatórios, tais como TNFa, IL-1, IL-6 e leucotrienos; 
d) ativações de células de Kupffer e de polimorfonucleares 
 
 Metabolismo do etanol 
O etanol, após absorção gástrica e intestinal, é oxidado até acetaldeído, convertido em acetato e, finalmente, em 
CO2, consumindo, para tal, 85% do oxigênio captado pelos hepatócitos. Essas transformações bioquímicas 
dependem da participação de três sistemas enzimáticos: 
a) Álcool-desidrogenase e aldeído-desidrogenase, enzimas dispostas no citosol 
b) Sistema microssomal de oxidação do etano! (MEOS), presente no retículo endoplasmático 
c) Sistema catalase, distribuído pelos peroxissomos 
 
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- O acetaldeído produzido sofre ação da aldeído-desidrogenase e é convertido em acetato e, finalmente, em 
CO2. 
A presença excessiva do acetaldeído leva a que os pacientes evoluam com lesão de organelas, sobretudo 
mitocôndrias e microtúbulos, e interrupção do transporte e exportação de proteínas e gorduras. Portanto, quando 
o citoesqueleto é lesado, as proteínas e gorduras metabolizadas dentro do hepatócito não serão liberadas para a 
corrente sanguínea. Como consequência, as vesículas, preenchidas por conteúdo lipídico, ficam retidas dentro 
do hepatócito. Nessa situação, os doentes desenvolvem balonização de hepatócitos e esteatose. 
Além disso, o acetato produzido a partir do acetaldeido estimula a síntese de ácido graxo endógeno e produz 
NADH+, que inibe a via de transformação de ácidos graxos em corpos cetônicos. 
A alteração NADH/NAD altera o metabolismo dos esteroides, levando a uma maior conversão periférica de 
estrógenos, o que aumenta a quantidade de estrógenos disponíveis (resultando em ginecomastia, aranhas 
vasculares, irregularidades menstruais). 
OBS: As mulheres possuem níveis menores de álcool-desidrogenase na mucosa gástrica (enzima responsável 
pelo metabolismo do álcool) o que faz que com elas apresentem maior concentração sanguínea de álcool do que 
homens que consomem a mesma quantidade. Ou seja, como tem menos álcool-desidrogenase, mais etanol é 
absorvido e mais álcool acaba indo para o fígado. 
Tal comportamento depende da participação de fatores nutricionais, genéticos, imunológicos, da destruição 
peroxidativa das membranas biológicas e de agressões virais: 
1. Fatores nutricionais: Deficiência de proteínas (menos proteínas → diminuição no transporte → acumulo 
de lípides) está associada a patogenia da DHA. Contudo, o etilismo causa DHA mesmo em pessoas bem 
nutridas 
2. Fatores genéticos 
3. Fatores imunológicos: Ingestão excessiva de etanol leva à redução dos mecanismos de defesa 
imunológica, expressa por granulocitopoese, quimiotaxia, fagocitose e citotoxicidade. Esse quadro de 
supressão da imunocompetência agrava-se pelo eventual estado de desnutrição dos pacientes e da 
reduzida secreção de fator de necrose tumoral pelas células de Kupffer. Os doentes evoluem com níveis 
séricos elevados de IgA e de imunoglobulina ativadora de linfócitos B, responsáveis pelo aparecimento 
de hipergamaglobulinemia. Além disso, a lesão hepática é favorecida pela presença de imuneglobulina, 
TNF-a, IL-1, IL-6 e TGF-B1. 
4. Destruição perioxidativa das membranas biológicas: Dieta hipogordurosa favorece perioxidação 
lipídica que acentua a fibrogênese hepática. Além disso, radicais livres e enzimas oxidantes também 
influenciam nesse processo. 
5. Virus da Hepatite B e C: Pacientes alcoólatras mostram aumentada prevalência de vírus das hepatites 
B e C, quando comparados à população em geral. 
OBS: O álcool altera a função das proteínas heat-shock (reorganizadoras de proteínas desestruturadas durante a 
lesão celular – elas fariam uma reestruturação da lesão). 
 
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DOENÇA HEPATICA ALCOÓLICA 
A agressão aos hepatócitos na DHA manifesta-se sob formas clínicas, 
laboratoriais e histológicas diversas. Engloba: esteatose hepática, 
hepatite alcóolica e cirrose. 
 Fatores de risco principais: Quantidade e duração do 
consumo de álcool; sexo feminino; fatores genéticos e 
desnutrição proteico-calórica 
 Fatores de risco secundários: Tipo de bebida; consumo 
excessivo de álcool; obesidade; etnia afro-americana e 
hispânica 
 
1) Esteatose hepática 
 
 Manifestações clinicas: 
Hepatomegalia de consistência variável, muitas vezes aumentada, com o fígado apresentando bordas rombas e 
superfície regular. Às vezes, esse aumento de volume do fígado pode ser doloroso. Quando se associam sinais 
inflamatórios, a denominação é esteato-hepatite. 
 Avaliação laboratorial 
 Níveis séricos de aminotransferases (AST, ALT) normais ou discretamente elevados, mas podem exibir 
taxas até 10 vezes superiores ao normal; 
 Sempre há alterações acentuadas de gamaglutamiltransferase. 
 Não se modificam os valores de bilirrubina total e frações da albumina, nem a atividade de protrombina. 
Ao ultrassom: fígado de textura hipercóica, grosseira e atenuação de feixes acústicos posteriores. 
Anatomopatologia: micro ou macrogotículas de gordura no citoplasma e balonização dos hepatócitos. 
OBS: Em geral, é reversível em alguns dias ou semanas de abstinência. 
2) Hepatite alcoolica- esteato-hepatite 
É a lesão mais típica da doença hepática provocada pelo álcool e está presente em 10 a 35% dos alcoolistas. 
Considerada como lesão potencialmente reversível, instala-se sobre fígados normais ou já cirrotizados. 
Para existir é obrigado que se tenha: necrose + infiltrado inflamatório 
É considerada uma síndrome inflamatória que traduz uma necrose hepatocitária: O simples acúmulo de ácidos graxos dentro do hepatócito (esteatose) induz a produção de TNF-α (causa 
apoptose de hepatócitos, recruta células inflamatórias) → gerando processo inflamatório. 
 Há presença de neutrófilos adjacentes as células necróticas e também há infiltração linfocítica. 
A hepatite produz lesões parenquimatosas que, em estágios iniciais, são potencialmente reversíveis. Entretanto, 
as lesões também podem evoluir para um quadro mais grave de cirrose hepática. 
OBS: O processo inflamatório da hepatite alcoólica induz a transformação das Células de Ito (responsáveis por 
armazenar gordura) em fibroblastos e miofibroblastos. Estes, por sua vez, depositam colágeno no Espaço de 
Disse (é o espaço que existe entre os capilares sinusóides e os hepatócitos, onde se localizam as células de 
Kupfer e as células de Ito.), levando à fibrose perissinusoidal. Com isso, fica comprometido o intercâmbio de 
produtos entre os hepatócitos e o sangue e eleva-se a resistência nos capilares sinoisoides, predispondo a 
hipertensão porta. 
 
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 Manifestações clinicas 
Os pacientes podem ser pouco sintomáticos ou assintomáticos. 
Forma mais grave da doença se expressa pelo aparecimento de icterícia, ascite, sinais de coagulopatia e, mesmo, 
encefalopatia, cursando ainda com dor surda e suportável no hipocôndrio direito 
Exame físico: Hepatomegalia (presente em 75% dos pacientes). 
Se ocorre fibrose do parênquima ao ponto de causar hipertensão porta, observa-se sinais de: 
 Esplenomegalia (como desvia sangue para a veia esplênica, vai estar chegando mais sangue lá, causando 
uma proliferação de células que geram esplenomegalia e posteriormente hiperesplenismo); 
 Aranhas vasculares (↑estrógeno); eritema palmar; ginecomastia (↑estrógeno); ascite; edema de 
membros inferiores 
 
 Avaliação laboratorial 
Esteato-hepatite simples: ↑AST, ↑ALT, ↑GGT 
Esteato hepatite grave (se comporta como cirrose  ocorre disfunção hepatocitária), havendo: 
 Bilirrubina total >5mg/Dl 
 Níveis séricos de AST situados entre 100 e 400 UI/é. Cerca de 80% dos pacientes com DHA têm a 
proporção AST:ALT em torno de 2, ou mais 
 ↑ Gama-GT, aumento do volume corpuscular médio das hemácias 
 ↓ Albumina 
 ↑ Tempo de protrombina 
OBS: Importante nos casos de esteatose hepática a pessoa perder 10% do peso. Esteatose faz diagnóstico 
diferencial com hemocrematose, hepatite B e C. 
 
3) Cirrose hepática 
É a forma final da doença hepática alcoólica, que evolui de forma lenta. Inicialmente, o fígado apresenta-se 
aumentado de volume e tem aspecto esteatótico, mas ao longo dos anos torna-se retraído, acastanhado e firme. 
Essa evolução transcorre mais rapidamente quando existe hepatite alcoólica. 
A evolução para cirrose hepática ocorre em cerca de 20% dos indivíduos que ingerem 60-80g de etanol por dia, 
durante mais de 8-10anos. Essa evolução depende da susceptibilidade individual associada a fatores ambientais. 
O quadro se instala diante da continuidade do processo inflamatório, que gera lesão do parênquima acima da 
capacidade regenerativa. Assim, ocorre formação de fibrose difusa, que altera a arquitetura normal do 
parênquima para a presença de nódulos regenerativos (cirrose micronodular ou macronodular). O processo é 
essencialmente irreversível. 
OBS: Qualquer doença hepática crônica pode evoluir para a cirrose. As causas mais comuns são: hepatite C 
crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (envolvido metabolismo do 
NADH, insulina, ↑glicemia e triglicerídeos, etc) e hepatite B crônica. 
 
 
 
 
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 Fisiopatologia 
A instalação do quadro de fibrose acaba levando ao aparecimento de hipertensão porta (aumento acima de 
5mmHg da pressão na veia porta em relação à pressão na veia cava inferior). Com isso, forma-se extensa rede 
de circulação colateral na tentativa de aumentar o retorno venoso para a circulação cardiopulmonar e aliviar o 
sistema porta. Esses desvios da circulação portal são representados sobretudo pelas varizes esofágicas. 
Entretanto, podem também ser observados outros sinais como: esplenomegalia, circulação venosa superficial, 
ascite e equimose. 
A cirrose também predispõe o aparecimento de distúrbios hematológicos (por causa do hiperesplenismo que vai 
estar degradando + hemácias) como anemia, leucopenia, plaquetopenia e redução na síntese de fatores de 
coagulação. 
A hepatopatia atrapalha a produção de proteínas, o que leva à redução da albumina plasmática. O quadro de 
hipoalbunemia altera a pressão coloidosmótica do plasma, que, associado à hipertensão porta, gera menor 
excreção renal de sódio e água e formação de ascite (tbm ocorre por deficiência hepatocitária). 
A queda na capacidade de síntese hepática dificulta a conversão de amônia em ureia, o que leva à 
hiperamonemia, que pode gerar quadro de encefalopatia. 
 Manifestações clinicas 
A magnitude das manifestações clínica varia de acordo com o grau de comprometimento celular hepático e da 
intensidade da fibrose. 
Inicialmente, a cirrose será compensada, geralmente assintomática (média de sobrevida > 12 anos), mas, uma 
vez que as complicações (ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia, icterícia) se desenvolvem, torna-se 
descompensada (média de sobrevida, 1,6 ano). 
No paciente com essas complicações, em geral, observa-se: 
 Fraqueza progressiva, perda de peso, desnutrição, redução da massa muscular, episódio de bacteriemia, 
com febre, hálito hepático, icterícia, aranhas vasculares, eritema palmar, alteração na distribuição dos 
pelos pubianos, ginecomastia, atrofia testicular, petéquias (resultado da trombocitopenia ou tempo de 
protrombina prolongado), equimose, circulação venosa colateral (“cabeça de medusa”), fígado não 
palpável (diminuído de tamanho e endurecido), esplenomegalia. 
 
 Complicações 
 Hemorragia digestiva alta: decorre da ruptura de varizes esofágicas. Manifesta-se por hematêmese ou 
melena. 
 Ascite: é o acúmulo de líquido na cavidade peritoneal. É o sinal mais frequente de descompensação, 
presente em 80% dos pacientes com cirrose descompensada. 
 Peritonite bacteriana espontânea: ascite complicada por infecção. Manifesta-se por febre, icterícia e dor 
abdominal. 
 Encefalopatia: decorre do acúmulo de amônia na circulação sistêmica, que atravessa a barreira 
hematoencefálica e danifica os astrócitos (células cerebrais de suporte), levando à suprarregulação de 
receptores benzodiazepínicos e, consequente, aumento da produção de neuroesteroides. Estes, por sua 
vez, levam à depressão cortical e às manifestações características da encefalopatia hepática: 
- Ao exame clínico: asterixe (tremor) e flapping (faz um movimento de bater de asas – roda denteada) 
- Estágio 1: alteração no padrão de sono e vigília e transtornos de memória. 
- Estágio 2: confusão, comportamento inadequado e desorientação. 
- Estágio 3: letargia e desorientação severa. - Estágio 4: coma 
 
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 Carcinoma hepatocelular: pode desenvolver-se em qualquer estágio da cirrose e pode precipitar a 
descompensação e morte. 
 
 Avaliação laboratorial 
 O achado laboratorial mais sensível e específico sugestivo de cirrose no conjunto das doenças hepáticas 
crônicas é a contagem baixa de plaquetas (<150.000/mm3), que ocorre como resultado da hipertensão 
portal e hiperesplenismo. 
 ↓ Albumina plasmática ou normal 
 ↑ RNI (tempo de protrombina) 
 ↑ Bilirrubina direta 
 Plaquetopenia 
 AST e ALT normal (ou leve aumento) 
 ↑ Gama gt (ou normal) 
 Anemia 
 FA normal 
Exames de imagem: incluem a tomografia computadorizada, o ultrassom e a ressonância magnética. Os achados 
compatíveis com cirrose consistem em contorno hepático nodular, fígado diminuído com ou sem hipertrofia do 
lobo caudado ou esquerdo, esplenomegalia e, em particular, a identificaçãode vasos colaterais intraabdominais 
indicativos de hipertensão porta. 
Classificacao de Child-Turcotte-Pugh 
 
ESCALA MELD: 3,78 x (log bilirrubina sérica) + 11,2 (log RNI) = 9,57 (log creatinina sérica) + 6,43 
 
 Tratamento 
 Cessação do etilismo 
 Suplementação dietética: baixo teor de gordura insaturada e maior ingesta proteico-calórica. 
Suplementação de vitaminas e minerais pode ser necessária 
 Corticosteroides: visam bloquear os mecanismos imunológicos de perpetuação da doença, reduzir a 
formação de colágeno tipo I, melhorar o apetite e estimular a síntese de albumina. Ex: prednisolona. 
 
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 Tratamento das complicações: 
- Pode ser feito em pacientes que não respondem às outras opções terapêuticas. Indicações: 
Pacientes que evoluem com DHA, sobretudo quando já se encontram abstêmios por pelo menos 6 meses. 
Pacientes que desenvolvem carcinoma hepatocelular. 
TESTE DE AVALIAÇÃO DA FUNÇÃO HEPÁTICA 
1) ENZIMAS INDICADORAS DE EXCREÇÃO (VIA BILIAR) 
Quando o fluxo de bile está comprometido (colestase) quer por uma obstrução intra ou extra-hepática há 
determinadas enzimas dos canalículos biliares que tendem a refluir para o plasma. 
 Fosfatase alcalina: 
Origem: hepática (50%), óssea (40%) e intestinal (10%). Por isso é pouco específica. 
Valores aumentados: colestase, tumores hepáticos, metástases hepáticas, granulomas, nódulos e cistos 
hepáticos; doenças ósseas (raquitismo, osteomalácia, osteossarcomas e fraturas). 
 GGT 
Origem: predominantemente hepática. Marcador muito sensível de doença hepática. Está elevada na presença 
de álcool. A gamaglutamiltransferase comporta-se como o melhor marcador de DHA, ao lado do aumento do 
volume corpuscular médio das hemácias. 
Valores aumentados: hepatites agudas e crônicas, esteatose hepática, drogas hepatotóxicas. Valores muito 
aumentados: colestase (valores acompanham o aumento de FA) 
 Bilirrubina 
 
2) ENZIMAS QUE AVALIAM LESÃO HEPATOCELULAR 
As transaminases são indicadores sensíveis de necrose ou lesão do hepatócito 
 ALT: Presente primariamente no fígado 
 AST: Presente no fígado e em outros tecidos como o coração, músculo esquelético, rins, cérebro, 
pâncreas e, portanto, é muito menos específica do que a ALT. 70% da AST estão presentes no 
citoplasma e 30% das mitocôndrias 
- Quando temos uma lesão hepática, há refluxo dessas enzimas para o plasma com elevação dos níveis das duas. 
ALT sobe ligeiramente mais do que a AST se a lesão for puramente hepática. A exceção é a lesão hepática 
alcoólica em que a elevação da AST é cerca de 2-3 vezes superior à elevação da ALT dado que o álcool tem um 
efeito inibidor na síntese de ALT. 
 3) AVALIÇÃO DA SINTESE HEPÁTICA 
 Albumina: é exclusivamente sintetizada pelos hepatócitos.Tem uma semi-vida de 15-20 dias e, 
portanto, o seu nível plasmático não é um bom indicador de severidade numa doença hepática aguda. 
A hipoalbuminemia é, no entanto, comum nas doenças hepáticas crónicas como a cirrose. 
 Globulinas: são um grupo de proteínas que circulam no plasma. Englobam as globulinas gama 
(imunoglobulinas) produzidas principalmente pelos linfócitos B e as globulinas alfa e beta produzidas 
principalmente nos hepatócitos. Numa doença hepática crônica, o fígado não consegue filtrar 
adequadamente os antígenos presentes no intestino. Assim, eles caem na circulação sistémica e 
estimulam os linfócitos a produzir imunoglobulinas. Ao mesmo tempo, ocorre redução da produção de 
globulinas alfa e beta devido ao comprometimento dos hepatócitos. Esses dois fenômenos (aumento da 
 
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fracção gama e diminuição da fracção alfa e beta) produzem um padrão eletroforético característico de 
doença hepática crónica. 
 Tempo de protrombina (RNI): Com a exceção do fator VIII, de produção endotelial, os fatores de 
coagulação são produzidos exclusivamente nos hepatócitos. A sua semi-vida é muita mais curta do que 
a da albumina, variando de 6h para o factor VII até 5 dias para o fibrinogénio. O Tempo de Protrombina 
avalia a síntese hepática, a partir da mensuração do tempo de conversão da protrombina em trombina.