3 Ligacoes e interacoes quimicas (1)

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LIGAÇÕES E INTERAÇÕES QUÍMICAS
CURSO DE FARMÁCIA
Disciplina Química Medicinal
FACENE
CURSO DE FARMÁCIA
Mossoró/RN
Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação dos fármacos. Porto Alegre: Artmed, 2015;
Lemke et al. Foye’s principle of medicinal chemistry. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2008.
 Propriedades físico-químicas
 Efeito dependente de doses elevadas
halotano
isoflurano
sevoflurano
• Ex.: anestésicos gerais
Interação inespecífica com 
sítios hidrofóbicos
(van der Waals)
 limiar de 
excitação
perda da 
consciência
 Efeito biológico pela interação seletiva
com biomacromolécula
 Depende do arranjo tridimensional da
micromolécula
Tacrina
(rosa)
Modelo chave – fechadura e o 
reconhecimento ligante receptor
TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
• Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes;
• Acomodamento conformacional recíproco no sítio de interação, até
que se atinja os menores valores de energia do complexo
https://www.cgl.ucsf.edu/chimera/features.html
TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
Macromolécula alvo
Fármaco
Fármaco “ligado”
Ajuste
induzido
Macromolécula alvo
Fármaco
Fármaco não “ligado”
Sítio ativo
Fármaco
Sítio ativo
Regiões de 
interação
Grupos que 
interagem
Interações
intermoleculares
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
Determine os
tipos de 
interações entre 
a molécula
representada
ao lado e o seu
receptor:
- Resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas;
- A magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e
da distância entre as cargas (1 a 7 kcal/mol).
água
Forças eletrostáticas
Ex.:
cte dielétrica
Forças eletrostáticas
Reconhecimento molecular do flurbiprofeno pelo resíduo 
Arg 120 do sítio ativo da COX-1 via interação iônica
flurbiprofeno
• Interações íon – dipolo = íon + espécie neutra com carga oposta;
- Quando não envolve anéis aromáticos, 02 tipos podem ocorrer:
• Interações dipolo – dipolo = heteroátomo (N, O, halogênio) + carbono.
• Interações de halogênio = C – (-) halogênio (+) – heteroátomo.
Forças eletrostáticas
interações íon-dipolo interações dipolo-dipolo
- Quando envolve anéis aromáticos, 03 tipos podem ocorrer:
fenilalanina (R=H)
tirosina (R=OH)
histidina triptofano
Forças eletrostáticas
•  1-1,5 kcal
- Polarização da ligação C-halogênio e possibilidade de interação de
halogênio
exemplo de empilhamento -  exemplo de interação cátion - 
Forças eletrostáticas
tacrina
acetilcolina
Aminas protonadas:
CO2
-
sítio ativo
NH2R
Drug
+
Sais de amônio quaternário:
CO2
-
Sítio ativo
interação
iônica
NR3
Drug
+
NR3
Drug
+
interações
dipolo -
induzidas
Sítio ativo
d+
d-
Íons carboxilatos:
sítio ativo (X= N or O)
NHR2
+
interação iônica
O
C
O
Drug
-
Forças eletrostáticas
- Grupos funcionais
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
• Aproximação de moléculas apolares;
- Forças de van der Waals ou dispersão de London
• Interações de fraca energia (0,5 a 1,0 kcal/mol).
• Dipolos induzidos de ligações “C-H” ou “C-C”;
Forças de dispersão
sítio ativo
FÁRMACO
d- d+
d+ d-
Regiões hidrofóbicas Dipolo transiente no fármacod+d-
Interação de van der Waals
Forças de dispersão
interações de 
van der Waals
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
-Ocorrem em função do aumento da entropia (∆S) do
sistema proveniente da dessolvatação, quando dois átomos APOLARES
interagem, ou seja, a aproximação de superfícies hidrofóbicas
promove uma desorganização da camada de solvatação
favorecendo a interação
Interações hidrofóbicas
Camada de água 
desordenada. Aumento 
da entropia.
Drug
DRUG
Camada de água 
(ordenada) ao redor de 
regiões hidrofóbicas
Hydrophobic
regions
Water
Binding site Binding site
Drug
DRUG
Ligação
Interação fraca, 
cerca de 1 kcal/mol
Grupos alquílicos:
sítio ativo sítio ativo
Drug
Drug
R R
região 
hidrofóbicabolso
hidrofóbico
Interações hidrofóbicas
- Grupos funcionais
Interações hidrofóbicas
RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FATOR DE 
ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF) 
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
- Formadas entre heteroátomos eletronegativos e o átomo de
hidrogênio como resultado de suas polarizações;
Ligações de hidrogênio
YX H YX H
Orbital 
hibridizado
1s 
orbital
Orbital 
hibridizado
Ligações de hidrogênio
Ex.: dupla fita de DNA
- Responsáveis pela manutenção das conformações bioativas de
macromoléculas essenciais à vida.
Ligações de hidrogênio
Manutenção da estrutura 
secundária de proteínas
Reconhecimento molecular do 
antiviral saquinavir pela aspartil
protease do HIV-1
• Amidas:
• Aldeídos ou cetonas:
Binding site (X= N or O)
X
H
Binding site (X= N or O)
X
HBA
HBD
N
Drug
H
O
R
Binding site (X= N or O)
X
H
H-BondingHBA
O
Drug
Ligações de hidrogênio
- Grupos funcionais
• Aminas:
HBD
X
Binding site
X= N or O
X
Binding site
H
HBA
N
H
Drug
R
N
R
Drug
H
HBD
X
Binding site
X= N or O
N
H
Drug
R2
+ R3NH age como forte
doador de ligação de
hidrogênio (HBD)
+
Ligações de hidrogênio
- Grupos funcionais
• Ácidos carboxílicos:
Binding site (X= N or O)
X
HHBA
Binding site (X= N or O)
X
H
HBA
C
O
H
Drug
O
C
O
H
Drug
O
Binding site (X= N or O)
X
HC
O
Drug
O
HBD
Binding site (X= N or O)
X
HHBA
O
C
O
Drug
-
Ligações de hidrogênio
- Grupos funcionais
INTERAÇÕES ENVOLVIDAS NO RECONHECIMENTO 
MOLECULAR LIGANTE-SÍTIO RECEPTOR
Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogênio
Ligação covalente
• Formação de uma ligação sigma (d) entre dois átomos que contribuem
cada qual com um elétron;
• Ligações de energia elevada (77 a 88 kcal/mol);
• Fármaco-receptor por ligações covalentes são raramente desfeitos.
Ligação covalente
AAS
Ser530
AFINIDADE e ATIVIDADE intrínseca de ligantes de 
receptores benzodiazepínicos
Diazepam
Midazolam
Flumazenil
β-CCM
DESSOLVATAÇÃO
R
C
R
O
OH
H
H H
O
H
H
O
H
H
O
OH
Binding site
Dessolvatação –
penalidade energética
Ligação – energia de 
estabilização
OH
R
C
R
O
Binding site
R
C
R
O
OH
Binding site
• Regiões polares dos fármacos e do sítio ativo encontram-se
solvatadas;
• Dessolvatação é necessária e requer energia;
• Interações fármaco – receptor, energia de estabilização. Deve ser
superior que a penalidade energética de dessolvatação
AMINOÁCIDOS
 BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: bases
moleculares da ação dos fármacos. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed,
2015.
 PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 5ª ed. New
York: Oxford. University Press, 2013.