Vitaminas B9 E B12

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TRANSCRIÇÃO AULA DE BIOQUÍMICA 
BEATRIZ CUNTA - 2024 
 
METABOLISMO DE BASES NITROGENADAS 
Vitaminas desempenham ​três funções essenciais no organismo: são ​cofatores 
enzimáticos​, podem ser ​antioxidantes ​(podem doar elétrons para os radicais livres, 
neutralizando-os), ou podem ​atuar como hormônios (chegam ao núcleo das células 
ativando a transcrição de determinados genes e, consequentemente, a tradução de 
proteínas). Temos vitaminas hidrossolúveis e as lipossolúveis. Dentre as últimas temos as 
vitaminas A, D, E e K. Dentre as vitaminas hidrossolúveis, temos as vitaminas dos 
complexos B (cofatores enzimáticos, principalmente) e C (antioxidantes, principalmente). 
 
Em hipovitaminoses temos a diminuição das reações enzimáticas do organismo, alterando a 
velocidade de uma via metabólica e, como consequência, do metabolismo do organismo. As 
vitaminas do complexo B são cofatores do ciclo de krebs e do ciclo das pentoses, e sua 
deficiência gera comprometimento do metabolismo energético. Dessa forma, temos o 
desenvolvimento de várias doenças, principalmente em situações em que as populações 
apresentam déficits nutricionais. 
 
● VITAMINA B9 (ÁCIDO FÓLICO - FOLATO) 
É um cofator enzimático em várias reações, e sua molécula doa metil (principal função) para 
reações químicas. É encontrada sob a forma de folato no organismo (forma desprotonada). 
É formada pela pteridina, pelo ácido para-aminobenzóico (PABA) e pelo aminoácido ácido 
glutâmico (na imagem abaixo são encontrados nessa mesma ordem, da esquerda para a 
direita). 
 
 
❖ ABSORÇÃO DE B9 
A B9 geralmente sob a forma de poliglutamato nos alimentos. No lúmen intestinal, a 
glutamato conjugase (carboxipeptidase) o quebra e os monoglutamatos formados sçao 
absorvidos em grandes quantidades pelos enterócitos. 
Nessas células, a hidrofolato redutase que transforma (redução) o ácido fólico em 
tetra-hidrofolato. Ele vai ganhar quatro hidrogênios, os quais serão adicionados na pteridina, 
nas posições 5, 6, 7 e 8 (quebrando as duplas-ligações). A forma biologicamente ativa é 
essa, que atua como cofator das enzimas. 
 
A hidrofolato-redutase, então, reduz a molécula de folato. É usado NADPH (carrega 2e- e 
um 2 H+). Primeiramente, o folato é convertido para di-hidrofolato para formar o 
tetra-hidrofolato → ocorrem duas reduções sucessivas. 
 
No fígado ele chega e é armazenado (uma das poucas vitaminas solúveis armazenadas); e 
outra parte vai para os tecidos pelos sangue ou é eliminada pela urina. O fígado também 
pode manda-la para a bile, sendo excretada pelas fezes ou reaproveitada na circulação 
entero-hepática. 
 
 
 
O THF pode ter radicais ligados a ele, principalmente nas posições 5 e 10, formando alguns 
compostos como: 5-metiltetra-hidrofolato; 10-formiltetra-hidrofolato, 5-formiltetra-hidrofolato. 
Todos esses compostos podem se converter a THF e vice-versa → TODAS essas formas 
são biologicamente ativas, dependendo do tipo de reação 
 
❖ FUNÇÃO DA B9 
→ Sintese de bases nitrogenadas: replicação de DNA 
→ Necessário na biossíntese de metionina → gera adenosilmetionina, que é responsável 
por originar fosfatidilcolina (importante componente bainha de mielina), sendo importante 
para a condução de impulsos nervosos. 
→ Metabolismo de aminoácidos:​ por exemplo da serina e glicina. 
→ Metilação em regiões específicas do DNA e RNA: grupamento metil provavelmente 
proveniente do metil presente no 5-Metil THF. 
→ Formação e maturação de células sanguíneas: precisa de síntese de DNA, e no caso 
das células sanguíneas, por falta de B9, a eritropoeiese fica deficitária, gerando células 
sanguíneas imaturas, cuja capacidade de carregar o oxigênio fica comprometida e culmina 
em anemia perniciosa (extremamente grave e que pode levar a óbito). 
→ Necessário para a conversão de homocisteína em metionina: metionina importante 
na geração da bainha de mielina, e a homocisteína se acumula caso não se converta, e 
está diretamente ligada a doenças cardiovasculares. Então, é importante tanto na geração 
de metionina quanto para eliminar grandes concentrações de homocisteína de dentro das 
células. 
 
OBS: gravidez e necessidade de suplementação de B9 → desenvolvimento e constante 
multiplicação celular do feto, além do desenvolvimento de seus sistemas. 
 
 
❖ VIAS DE ATUAÇÃO 
THF → 5,10-metilenoTHF (posição 5 e 10 ciclizando com CH2), formado pela ação da 
serina-hidrometiltransferase, transferindo OH e CH2 para o THF e ​convertendo a serina 
em glicina​. 
 
(O metileno desvia do primeiro ciclo para atuar na conversão de dUMP a dTMP) 
 
O metileno formado também é biologicamente ativo, e já começa a participar no 
metabolismo de bases nitrogenadas → o CH é transferido para ​dUMP (desoxiuridina 
monofosfato), de forma que ​se transforma em dTMP (desoxitimidina monofosfato), 
importante para a ​síntese de DNA. 
 
(conversão de dUMP a dTMP) 
 
Os quimioterápicos (​metotrexato​), no ciclo de atuação do THF, inibem a ​di-hidroxifolato 
redutase​, enzima que realiza a conversão da ​DHF em forma ativa, THF​. Assim, impede a 
síntese de tiamina monofosfato ​→ impede a proliferação células. Já uma droga chamada 
capecitabina atua na conversão de dUMP em dTMP (enzima ​timidilato sintetase​), 
também impedindo a duplicação do DNA. 
Esses medicamentos se ligam às ​enzimas catalisadoras dessas reações (atuando como 
reguladores de sua atividade e, consequentemente modulando a via metabólica). Quando 
queremos parar totalmente uma reação, utilizamos inibidores irreversíveis. Como efeito 
colateral temos o bloqueio da ​proliferação de células normais​, pois os medicamentos não 
possuem especificidade para células deficientes/tumorais. As que mais sofrem são aquelas 
que proliferam-se com maior frequência: ​folículos capilares (queda de cabelo), hemácias 
(anemia). 
 
Existem antibióticos que inibem a síntese de THF em bactérias, pois elas não são capazes 
de absorver a B9. Um deles é o bactrim, que tem trimetropina (é um inibidor da 
di-hidrofolato redutase​) e​ sulfametaxazol​. 
As ​sulfonamidas inibem a enzima ​pteridina sintase​, que permite a união de pterina ao 
PABA para formar o ácido fólico; então não há síntese do THF ​e param de se reproduzir 
(agente bacteriostático).. Quando tomamos antibiótico, apresentamos efeitos colaterais → 
tomamos em doses suficientes (pequenas) apenas para prejudicar a bactéria, mas 
dependendo pode comprometer nossas atividades metabólicas também (mesmo que nossa 
B9 venha da dieta), visto que nossa microbiota intestinal também produz folato. 
 
❖ CONSEQUÊNCIAS DA DEFICIÊNCIA DE FOLATO 
→ Anemia megaloblástica (eritropoiese), com crescimento das hemácias que não se 
dividem 
→ Diarreia, fadiga, depressão e confusão, devido à falta de metionina 
→ Danos na divisão celular (replicação do DNA) e síntese de proteínas (transcrição RNA). 
→ Alteração no ritmo de crescimento, no metabolismo de DNA 
→ Redução do funcionamento da B12, pois suas vias estão interligadas. 
→ Nos fetos pode causar espinha bífida e defeito na formação do tubo neural (alterações na 
proliferação celular e na regulação epigenética). Por isso, durante a gravidez é uma 
vitamina limitante. 
 
❖ OBS: ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
Os pacientes exibem: 
→ Palidez, fraqueza, falta de ar e falência cardíaca (em um dos últimoscasos) 
→ Aumento da atividade eritropoiética, produzindo células imaturas de todas as linhagens e 
morte celular prematura por ausência de DNA: hematopoiese defectiva + pancitopenia. 
→ Aumento nos níveis de homocisteína. 
 
A maioria dos sintomas é reversível. 
 
❖ CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE FOLATO: 
A perda normal da B9 se dá por: urina, fezes, suor e descamação da pele. Além disso, em 
virtude do reservatório no fígado, sua deficiência é notada cerca de 3-4 meses depois. 
→ Drogas com estruturas similares à B9 e drogas anti-câncer como inibidoras de enzimas 
do ciclo da THF (di-hidroxifolato redutase), além de anticonvulsivantes (tratamento a longo 
prazo requer reposição). 
→ Contraceptivos orais, fumo, antiácidos, aspirinas, álcool. 
→ Necessidade aumentada, como em crianças e grávidas, dieta inadequada. 
→ Incapacidade de utilizar vitamina absorvida (defeito em receptores ou enzimas) 
→ Má absorção intestinal (principal causa): doença celíaca, espru tropical, doença de 
Crohn. 
 
Dentre as fontes, temos as vísceras, carnes, espinafre, brócolis, repolho, etc. A dose diária 
é de cerca de 400 pictogramas. 
 
● VITAMINA B12 (COBALAMINA) 
 
Só é encontrada em alimentos de origem animal. 
Pessoas veganas ou vegetarianas estritas precisam de 
complementação vitamínica (injetável, VO), podendo 
gerar anemia, confusão mental, depressão e até 
levando a morte. 
 
A forma da dieta e a cobalamina, cuja estrutura lembra 
o heme → também é utilizada na síntese do 
grupamento heme (importância), por isso sua falta 
pode gerar anemia, além de estar conjugada com a 
B9. As formas ativas são a metilcobalamina e a 
desoxiadenosilcobalamina (participam da síntese de 
DNA por conta das purinas e das pirimidinas). 
 
 
❖ ABSORÇÃO DA B12 
A absorção da vitamina B12 tem algumas restrições, pois ela deve estar sempre ligada a 
uma proteína que a protege da oxidação. Na saliva temos uma ​proteína secretada chamada 
de ​cobalofilina​. Quando comemos alimentos de origem animal, ​a pepsina e o ácido 
clorídrico no estômago auxiliam a liberar a vitamina B12 do alimento, que só então se liga 
a proteína cobalofilina, já depois da deglutição. 
No estômago também há a produção de uma proteína chamada ​fator intrínseco​, produzida 
pelas ​células parietais do estômago​. Quando o alimento sai do estômago para o duodeno, o 
fator intrínseco e o complexo B12-cobalofilina também vai; lá temos o suco pancreático, 
com sua basicidade, e o complexo B12-cobalofilina é degradado, e a B12 se liga ao fator 
intrínseco​. No íleo, então, o conjugado B12-fator intrínseco é absorvido. O complexo 
formado entra no enterócito, onde a cobalamina é associada à transcobalamina 2, e ligada 
a ela chega ao fígado pelo sistema porta. 
No fígado ela pode ser armazenada e secretada; pode ser excretada com a bile para ser 
eliminada nas fezes ou reabsorvida no íleo novamente (depende novamente do fator 
intrínseco, que mesmo sem o meio ácido do estômago, apresenta reduzida atividade). 
Nesse órgão também pode ser transformada em metilcobalamina pelo metil doado pelo 
folato ou convertida em desoxiadenosil cobalamina 
 
Por isso, ​insuficiência pancreática pode gerar deficiência de vitamina B12 → se não há 
suco pancreático, não há combinação da B12 ao fator intrínseco, nem a sua absorção. 
Pessoas que fazem ​redução de estômago e reduzem a quantidade de fator intrínseco 
produzido, devem se submeter à suplementação vitamínica, mas muitas vezes a 
administração deve ser por outras vias (intramuscular), porque o que falta mesmo é o fator 
intrínseco. Pessoas com ​gastrite intensa ou úlceras no estômago também possuem 
deficiência de fator intrínseco, devendo estar atentas aos seus níveis de B12 e B9. 
 
❖ FUNÇÕES DA B12 
A vitamina B12 é um cofator enzimático, importante também na ​conversão de 
homocisteína em metionina​. A metionina sintetase tem como cofator a forma ativa da B12 
(metilcobalamina). Então, essa conversão depende tanto da vitamina B12 (atua como 
cofator) como da vitamina B9 (atua não como cofator, mas como substrato) → a 
homocisteína ganha o grupamento metil do 5-metilTHF, de forma a se transformar em 
metionina (metil passa da 5-metilTHF para a B12, que então passa o metil para a 
homocisteína). 
 
A metionina, por sua vez, é um precursor da adenosil-metionina (coenzima = metionina 
conjugada a ATP). É um agente metilante usado por metil transferases (importante na 
regulação epigenética), de modo que o baixo folato pode causar má formações no feto → 
espinha bífida. 
 
Também atua como cofator (desoxi-adenosilcobalamina) da isomerização de 
metilmalonil-CoA em succinil-CoA pela metilmalonil-CoA mutase; esse produto pode ser 
usado no ciclo de Krebs (produção energética) ou na síntese de heme. O metilmalonil-CoA 
atua no catabolismo de ácidos graxos ímpares. 
 
Deficiência na isomerização de metilmalonil-CoA causa o acúmulo de propionil-CoA, e com 
isso grandes quantidades de ácidos graxos de cadeias ímpares podem ser formados (o que 
não é normal, pois se forma de dois em dois) e incorporados à bainha de mielina, formando 
uma estrutura anormal, alterando a transmissão de impulso nervoso e causando 
efeitos neurológicos; pode ser indicado por parestesia (menor sensibilidade). 
Esses ácidos graxos aberrantes também se incorporam às membranas celulares, podendo 
causar danos a outras células. Também há aumento de metilmalonato no soro (marcador). 
A degeneração do SN pode ser reversível ou permanente. 
 
 
 
A metilcobalamina também participa da síntese de DNA e RNA, pela ​formação do THF na 
reação de conversão da homocisteína em metionina ​(converte 5-metilTHF em THF). Se há 
baixa B12, não há conversão suficiente de THF há o "sequestro" de folato​, pois ele está 
na forma de 5-metilTHF, e são menores as concentrações de THF que atuarão na formação 
de TMP. 
Níveis elevados de homocisteína constitui fator de risco para aterosclerose, trombose e 
hipertensão, ao passo que metionina é necessária para formar s-adenosilmetionina, que 
forma fosfatidilcolina, que é componente da ​bainha de mielina. 
 
❖ DEFICIÊNCIA DE VITAMINA B12 
→ ​Anemia perniciosa: normalmente associada à falta do fator intrínseco por atrofia da 
mucosa gástrica, doenças autoimunes (destruição das células parietais), idade (causa 
destruição das células parietais também). Além disso, o folato não é renovado e causa 
anemia megaloblástica. A diferença entre as duas condições é que na anemia perniciosa 
temos a lesão do SN. 
 
❖ CAUSAS DA DEFICIÊNCIA DE B12 
→ Ingestão insuficiente, principalmente pela má absorção intestinal (falta de fator intrínseco 
e doenças inflamatórias intestinais) 
→ Incapacidade de utilizar a vitamina. 
→ Gastrectomia parcial (além de tirar as células parietais, faz comunicação do estômago 
com dudeno, porção com menos bactérias do intestino → acaba por aumentar a flora 
bacteriana que pode consumir essa vitamina e gerar carência). 
→ Ressecção do íleo: gera carência pela falta do receptor que absorve o complexo 
FI-cobalamina 
→ Drogas anticonvulsivantes e antibióticos: afetam a flora intestinal, gerando carência e 
menor produção de B12, principalmente em crianças e idosos. 
→ Colchicina: medicamento anti-inflamatório usado para acalentardores de pacientes com 
gota, que interfere na absorção de B12 
→ Infecção por parasita de peixe: causa carência porque ele absorve grandes quantidades 
de B12. 
 
Ingestão insuficiente de B12 é incomum, uma vez que está presente em vários alimentos e 
é resistente ao calor. 
 
❖ OBS: GASTRITE ATRÓFICA CRÔNICA 
Principal causa de anemia megaloblástica por falta de B12. Doença autoimune em que são 
produzidos anticorpos contra as células parietais da mucosa gástrica, prejudicando a 
síntese de HCl (fator necessário para absorção). Compromete a replicação das células e há 
assincronia entre o crescimento do citoplasma das células (principalmente hemácias pela 
alta taxa de produção) e a duplicação do DNA (macrocitose e anisocitose). Além disso, 
ocorre hemólise e pode desencadear icterícia pré-hepática, com acúmulo de bilirrubina 
indireta no organismo. 
Pode ocorrer excessiva tentativa de reposição de células pela medula óssea, de modo a 
gerar uma hiperatividade, aumentando a probabilidade de erros e, como consequência, de 
câncer.