Aula 7 - Vitamina B12 (Cobalamina)

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Resumo da Malu – 2020.1 
Vitamina B12 – Cobalamina 
Histórico 
→ 1824: 
• Combe – pesquisador que descreveu os primeiros casos de 
anemia perniciosa e a possível reação com as doenças do 
sistema digestivo 
• Anemia perniciosa: Caracterizada pela diminuição do nº 
de glóbulos vermelhos devido a deficiência de vitamina 
B12 ou a dificuldade da sua absorção 
 
→ 1855: 
• Combe e Addison – identificaram os sintomas clínicos da 
anemia perniciosa 
 
→ 1926: 
• Minot e Murphy – Relataram que uma dieta com elevadas 
quantidades de fígado cru dada a pacientes com anemia 
perniciosa restaurou o nível normal de glóbulos vermelhos 
no sangue 
• A partir dessas pesquisas foi desenvolvido um concentrado 
de fígado, e iniciou-se estudos para descobrir o provável 
princípio ativo que seria o fator anti-anemia perniciosa 
presente no fígado 
 
→ 1929: 
• Castle – postula que estão envolvidos 2 fatores no controle 
da anemia perniciosa: 
- Fator extrínseco – presente nos alimentos 
- Fator intrínseco – presente na secreção gástrica normal 
do indivíduo 
• A administração simultânea desses dois fatores, promove 
a formação de glóbulos vermelhos aliviando a anemia 
perniciosa 
 
→ 1824: 
• Rickes, Folkers e seus associados (EUA) e Smith e Parker 
(Inglaterra) – trabalhando separadamente, conseguiram 
isolar um pigmento vermelho cristalino que chamaram de 
vitamina B12 
• West – demonstra que injeções de vitamina B12 como 
tratamento beneficiam dramaticamente os pacientes com 
anemia perniciosa 
→ 1955: 
• Hodgkin e seus colaboradores – estabeleceram a estrutura 
molecular da cianocobalamina, e estabeleceram também 
as suas formas coenzimáticas utilizando a cristalografia 
por raios-X 
• Eschenmoser e seus colaboradores (Suíça) e Woodward e 
seus colaboradores (EUA) – sintetizam a vitamina B12 a 
partir de culturas de algumas bactérias e fungos 
Características Químicas 
• É uma substância vermelha, cristalina e solúvel em água 
• O nome da vitamina B12 se 
refere à uma família de 
substâncias compostas de 
anéis tetrapirrol localizados 
ao redor de um átomo 
central de cobalto unido a 
um nucleotídeo 
• Única vitamina que não 
contém apenas moléculas 
orgânicas em sua estrutura 
• Contém o elemento traço essencial que é o cobalto → será 
requerido em pequenas concentrações como componente 
essencial nos processos biológicos 
• Dependendo do composto ligado ao radical (R) da molécula 
de vitamina B12, sua estrutura, nomenclatura, atividade e 
função irão mudar, podendo ser: 
- Metilcobalamina – presença de um grupamento metil 
- Hidroxicobalamina – presença de grupamento hidroxila 
- Aquacobalamina – presença de uma molécula de água 
- Cianocobalamina – presença de um grupo ciano 
• Quimicamente, “vitamina B12” se refere à cianocobalamina e 
à hidroxicobalamina → são as formas ativas da vitamina 
• A forma predominante no soro é a metilcobalamina 
• A forma predominante no citosol é a deoxiadenosilcobalamina 
• Pode ser degradada em meios ácidos, alcalinos (básicos) e por 
ação de agentes oxidantes ou redutores 
Absorção 
• A vitamina B12 está ligada à proteínas nos alimentos e para 
ser liberada vai precisar sofrer ação de proteases 
• No estômago, através da ação da pepsina a vitamina B12 vai 
se desprender dessas proteínas 
• Será absorvida principalmente no terço distal do íleo, por meio 
de receptores específicos 
♥ Pode ocorrer por transporte ativo: 
- Há a formação do complexo fator intrínseco + vitamina B12 
♥ Pode ocorrer por difusão passiva: 
- Ocorre quando é ingerida em mega doses 
- Absorve em pequenas quantidades (apenas 1%) 
- Isso ocorre, pois sua absorção é limitada pelo número de 
sítios presentes no íleo → são nos receptores do íleo que o 
complexo fator intrínseco + vitamina B12 vai se ligar para 
que sejam absorvidos 
- Logo, se todos os sítios dos receptores estiverem ocupados, 
mesmo que haja uma quantidade muito grande da vitamina 
ela não será absorvida 
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 Transporte 
• A vitamina circula no plasma ligada à transcobalamina (TC) – 
proteína plasmática que existe na forma I, II ou III 
• Transcobalamina I (TC I): 
- Se liga à aproximadamente 80% da vitamina B12 
• Transcobalamina II (TC II): 
- Se liga à menos de 20% da vitamina B12 
- Forma que vai entrar nas células 
 
→ Processo de Absorção e Transporte: (transporte ativo) 
• Inicialmente, a cobalamina estará ligada a proteínas no 
alimento, após a sua ingestão ela segue para o estômago 
• No estômago: 
- A pepsina e acidez estomacal vão quebrar essa ligação, 
liberando-a na sua forma livre 
- A cobalamina livre se liga à proteínas de transporte 
(haptocorrina, cobalofilina ou proteína R), produzidas no 
estômago → essa ligação vai permitir que o complexo 
seja levado até o intestino delgado 
- Ao mesmo tempo que ocorre a formação do complexo 
cobalamina-proteína de transporte, há a secreção do 
fator intrínseco – glicoproteína produzida pelas células 
parietais da mucosa gástrica, sendo essencial para a 
absorção eficiente da vitamina 
- O complexo cobalamina-proteína de transporte e o fator 
intrínseco serão transportados para o intestino delgado 
• No duodeno: 
- A proteína transportadora que está ligada à vitamina 
será degradada pela secreção alcalina do meio 
- A vitamina livre se ligará ao fator intrínseco formando o 
complexo cobalamina-fator intrínseco 
• No íleo: 
- O complexo cobalamina-fator intrínseco será absorvido 
e internalizado pelos enterócitos através da ligação do 
fator intrínseco em receptores de membrana específicos 
- Com a absorção do complexo, ocorre a formação de uma 
vesícula endossômica que vai conter o complexo 
- Em seguida, a cobalamina será liberada da vesícula e se 
ligará à TC II, viabilizando seu transporte no plasma 
 
Armazenamento 
• Em indivíduos nutridos, a cobalamina é armazenada no fígado 
principalmente 
Funções Metabólicas 
• A vitamina B12 é cofator de algumas enzimas, entre elas: 
» Metionina sintase: 
- Enzima responsável pela síntese da metionina a partir da 
homocisteína 
- O metil-tetrahidrofolato perde o seu grupamento metil se 
transformando no tetrahidrofolato através de uma reação 
de desmetilação 
- O grupamento metil será doado à homocisteína formando 
a metionina 
- A coenzima será a metilcobalamina 
 
» Metilmalonil-CoA mutase: 
- Enzima responsável pela síntese de succinil-CoA (um dos 
intermediários do C. Krebs) 
- Essa enzima está presente na mitocôndria 
- Diversos aminoácidos serão metabolizados à propionil-CoA, 
que será convertido em metilmalonil-CoA 
- O Metilmalonil-CoA será transformado em succinil-CoA 
através de uma reação de isomeração reversível por ação 
da enzima metilmalonil-CoA mutase, onde vai ocorrer a 
mudança de posição do grupamento com o hidrogênio 
- Essa enzima requer como coenzima a adenosilcobalamina 
 
 
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Excreção 
• A excreção da vitamina B12 ocorre sobretudo pelas fezes 
• É proveniente da síntese bacteriana, da bile e da vitamina que 
não foi absorvida na dieta 
• Após uma dose administrada pela via parenteral, o excesso da 
vitamina presente no plasma será eliminado pela urina 
• A quantidade de vitamina excretada diariamente é de, 
aproximadamente 0,1-0,2% do estoque corporal 
Fontes 
• A vitamina B12 é sintetizada somente por bactérias, fungos e 
algas 
• Alimentos de origem animal são as únicas fontes naturais de 
vitamina B12 → produtos lácteos, carne, fígado, peixe e ovos 
- Adquirem a vitamina indiretamente a partir das bactérias 
intestinais que eles possuem 
 
Recomendações 
 
EAR – necessidade média estimada 
RDA – ingestão dietética recomendada 
 
Hipovitaminose 
• Provoca redução na atividade das enzimas que requerem a 
vitamina B12 como cofator 
- Hiper-homocisteinemia – é a atividade reduzida da enzima 
metionina sintase, promovendo acúmulo da homocisteína. Equantidades altas de homocisteína é um fator de risco para 
aterosclerose pelo aumento do estresse oxidativo 
- Acúmulo de ácido propiônico e metilmalônico – devido a 
atividade reduzida da enzima metilmalonil-CoA mutase. E o 
acúmulo de ácidos graxos de cadeia impar e ramificada é 
perigoso para o sistema nervoso, uma vez que pode induzir 
a degeneração dos nervos (especificamente a degeneração 
da bainha de mielina devido a incorporação desses ácidos 
graxos aos fosfolipídios de membrana), desencadeando 
sintomas neurológicos 
• Anemia megaloblástica – a hipovitaminose provoca redução 
do crescimento de tecidos com alto grau de renovação, dentre 
eles a medula óssea. Dessa forma, observa-se eritrócitos 
imaturos, que não conseguem cumprir a sua função de forma 
eficiente 
• Vitamina B12 X Ácido Fólico – para que a metionina sintase 
tenha sua ação efetiva, além da cobalamina, ela precisa de 
ácido fólico. Em caso de hipovitaminose, a transformação do 
metil-tetrahidrofolato em tetrahidrofolato não vai acontecer, 
e sem a presença do tetrahidrofolato, não ocorre a síntese de 
DNA, devido à ausência da síntese de timina (uma das bases 
nitrogenadas), logo, a hipovitaminose de cobalamina pode 
estar associado à hipovitaminose de ácido fólico 
 
→ Indivíduos suscetíveis à hipovitaminose – Grupo de risco: 
• Indivíduos vegetarianos – uma vez que não há fonte de 
vitamina B12 em alimentos de origem vegetal 
• Indivíduos infestados por tênia – pois esse parasito utiliza 
vitamina B12 em seu metabolismo 
• Indivíduos que sofreram gastrectomia – está inviabilizado 
a produção de fator intrínseco, trivial para absorção da 
vitamina B12 
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Hipervitaminose 
• Não há toxicidade considerável da vitamina B12 administrada 
em altas doses 
Análise Laboratorial 
→ Determinação da cobalamina sérica: 
• Método padrão para o diagnóstico de deficiência da 
cobalamina 
 
→ Análise de substrato de enzimas dependentes de cobalamina: 
• São elas: metionina sintase e metilmalonil-CoA mutase 
• Atualmente, é a técnica mais acurada para avaliar a 
deficiência de cobalamina intracelular 
• Ácido metilmalônico: 
- É o substrato da metilmalonil-CoA mutase 
- Vai aumentar apenas na deficiência em B12, mas não na 
deficiência em folato 
• Homocisteína: 
- Estará elevada tanto na deficiência de cobalamina, 
quanto na deficiência em folato → a metionina sintase 
vai ter relação com essas duas vitaminas 
- É difícil de fazer essa analise em relação a carência de 
vitamina B12, visto que está relacionada à pacientes 
com erros inatos no metabolismo de enzimas associadas 
à homocisteína