Aula 8 - Vitamina B9 (Ácido Fólico)

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Resumo da Malu – 2020.1 
Vitamina B9 – Ácido Fólico 
Histórico 
→ 1931: 
• Lucy Wills – observou alguns casos de anemia macrocítica 
tropical na Índia, serem revertidos através da ingestão de 
extratos de fígado e leveduras, e concluiu que a doença 
devia ser devido a uma deficiência na dieta alimentar 
• Anemia macrocítica – doença caracterizada pela presença 
de glóbulos vermelhos de tamanho aumentado 
ex: anemia megaloblástica 
• Ela reconheceu que a levedura tinha um agente capaz de 
curar a anemia macrocítica, igual em potência àquele 
presente no fígado 
• Após conseguir isolar essa substância, deram seu nome de 
“Fator de Wills” 
 
→ 1941: 
• Foi sugerido o nome de ácido fólico, pela predominância 
dessa substancia em vegetais folhosos 
- Fólico deriva do latim que significa “folha” 
 
→ 1943: 
• Foi feito o isolamento da vitamina 
 
→ 1945: 
• Foi descrito a estrutura química do composto 
• Demonstrou-se que a vitamina era capaz de curar a 
anemia megaloblástica durante o período gestacional 
 
→ 1962: 
• Foram estabelecidos os critérios de diagnóstico para a 
deficiência de folato 
• A partir disso, foi estimado as necessidades de ácido fólico 
para adultos, servindo como base para o estabelecimento 
das atuais recomendações de ingestão 
• Continuaram os estudos acerca da vitamina, conseguindo 
identificar as funções metabólicas, as doenças que sua 
hipovitaminose estaria relacionada, seu mecanismo de 
absorção e transporte, etc 
Características Químicas 
• Folato – termo genérico para compostos com atividade similar 
ao ácido pteroilglutâmico 
• A estrutura da vitamina se forma a partir da conjugação do 
ácido pteroico à pelo menos um resíduo de ácido L-glutâmico 
- Essa conjugação ocorre a partir de ligação peptídica 
• As coenzimas podem ter até 7 resíduos de glutamato ligados 
ao ácido pteroico 
• É um composto hidrossolúvel, amarelo e cristalino 
• Insolúvel em água fria 
• Estável em pH > 5,0 
• Degradado em pH < 4,0 
 
• A forma biologicamente ativa é o ácido tetrahidrofólico (FH4) 
- É um exemplo de monoglutamato 
- Conjugação de um ácido pteroico + 1 ácido L-glutâmico 
 
• Reação de conversão do folato em ácido tetrahidrofólico: 
- É uma reação de redução 
- O folato recebe hidrogênios gerando a síntese de FH4 
 
Absorção 
• A maior parte do folato ingerido pela dieta está na forma de 
poliglutamatos reduzidos ligados a proteínas 
- Formas com mais de um resíduo de glutamato ligado ao 
ácido pteroico 
• Sua absorção requer hidrólise para formas de monoglutamato 
de ácido fólico, é a forma capaz de atravessar a membrana 
dos enterócitos 
• A absorção ocorre via transporte ativo em toda a extensão 
luminal do intestino delgado → o terço proximal é o principal 
local de absorção da vitamina 
• Pode ocorrer absorção via difusão passiva quando há a 
presença de altas doses de folato 
 Resumo da Malu – 2020.1 
• A principal forma da vitamina circulante no corpo (folato) 
será o 5-metiltetrahidrofolato monoglutamato 
• O 5-metiltetrahidrofolato monoglutamato absorvido sofrerá 
reações de metilação e redução nos enterócitos da mucosa 
intestinal 
• Os folatos na forma de monoglutamato e deidrofolatos serão 
também absorvidos, em menor quantidade → vão sofrer 
redução e metilação no fígado, sendo secretados na bile 
• O tetrahidrofolato monoglutamato dimetilado pode ser 
liberado por tecidos extra-hepáticos, podendo haver um 
transporte deles para o fígado → onde será conjugado para 
ser armazenado, ou pode ser remetilado para ser secretado 
na bile 
Transporte 
• O transporte da vitamina vai ocorrer pela circulação até os 
tecidos sob a forma de 5-metil-tetrahidrofolato (5-metil-THF) 
• 5-metil-THF estará conjugado com albumina, principalmente, 
ou com proteínas de alta afinidade por folato → serão 
metabolizados principalmente no fígado 
Armazenamento 
• Feito sob a forma de poliglutamato 
• Seus estoques corporais variando de 5 a 10mg 
• Cerca de metade encontra-se no fígado (2,7 a 15,6 mcg/g de 
tecido) 
Funções Metabólicas 
• O FH4 (tetrahidrofolato), com seus componentes ligados, vai 
funcionar como cossubstrato enzimático em muitas reações de 
síntese no metabolismo de aminoácidos e nucleotídeos através 
da doação ou acepção de unidades de carbono simples 
- Reações conhecidas como Metabolismo de 1 carbono 
 
→ Síntese de Metionina: 
• O 5-metil-FH4 atua como doador do grupo metil na 
conversão da homocisteína em metionina, em reação 
catalisada pela metionina sintase 
- Requer a presença de folato e vitamina B12 
• Por ser um elemento essencial que atua como cofator no 
metabolismo da homocisteína, o ácido fólico controla os 
níveis circulantes desse aminoácido 
 
 
→ Síntese de DNA: 
• O ácido fólio é um nutriente essencial para a síntese de S-
adenosilmetionina (SAM) – potente doador do grupo metil 
necessário para a síntese de reações de metilação, que 
envolvem a metilação do DNA, dentre outras reações 
• Sendo necessário para a síntese de purinas e timidilato, 
constitui-se um elemento essencial para a síntese de DNA 
• 5-metil-THF auxilia na conversão da homocisteína em 
metionina → que é metabolizada em SAM 
• Durante o ciclo de regeneração de metionina, após a 
doação do grupo metil proveniente do 5-metil-THF, vai 
ocorrer a recuperação do tetrahidrofolato, que será 
importante em uma síntese de via do timidilato (um dos 
formadores do DNA) 
 
• A formação da timidina monofosfato vai requerer doação 
de um grupamento metil, que será doado pelo folato 
• 5,10-metileno-H4F é o substrato da timidilato sintase (TS) 
que converte deoxiuridina monofosfato (dUMP) à timidina 
monofosfato (dTMP) 
• A timidina monofosfato é importante na geração da timina 
que é uma das bases nitrogenadas essenciais para a 
síntese do DNA, sendo a base pirimidínica do ác. timidílico 
(TMP) 
Excreção 
• Pode ser feita pela urina, fezes ou bile 
• As substâncias excretadas podem estar nas suas formas 
metabolicamente ativas ou inativas 
• A perda de folato pela urina ocorre pouco, pois a maioria do 
folato no plasma vai estar ligado a proteínas (albumina ou 
proteínas ligadoras de folato), protegendo a vitamina da 
filtração glomerular 
• A borda em escova presente célula renal, também possui 
grande concentração de proteína ligadora de folato que pode 
reabsorver qualquer filtrado na urina 
• Antes de acontecer a excreção, é necessário que ocorra 
reações de clivagem e degradação 
• Nas fezes, 20% correspondem às frações alimentares não 
absorvidas, e o restante corresponde à secreção biliar e a 
síntese por bactérias intestinais 
- Isso ocorre, pois a absorção do metil-THF no jejuno, é um 
processo muito eficiente, então a perda fecal das frações 
relacionadas a alimentação será baixa 
 
 Resumo da Malu – 2020.1 
Fontes 
• Os folatos existem na forma de folil poliglutamatos reduzidos 
(principalmente como 5-metil-FH4 e 10-formil-FH4) em vários 
alimentos de origem vegetal e animal 
• Fontes ricas incluem fígado, cogumelos, vegetais verdes 
folhosos (aspargo, brócolis e espinafre), carne bovina magra, 
batatas, pão de trigo integral, suco de laranja e feijões secos 
• Podem existir em 150 formas diferentes 
• Sua biodisponibilidade varia consideravelmente, devido ao 
estado nutricional do indivíduo, presença ou ausência de 
inibidores de conjugases (enzimas presentes na borda em 
escova do intestino delgado, responsáveis por hidrolisar o 
poliglutamato à monoglutamato) 
- Na ausência de conjugases ou na presença de inibidores 
dela, não ocorrerá a hidrólise e consequentemente não se 
forma glutamato, não sendo possível sua absorção 
• Perdas de 50% a 90% podem ocorrer durante o cozimento, 
armazenamento ou processamento em altas temperaturas 
Recomendações 
• Gestantes com baixa ingestão da vitamina tiveram problemas 
gestacionais, com os bebes apresentando má formação do 
tubo neural 
• Aindanão se sabe qual a influencia da vitamina na formação 
do tubo neural 
• Dados comprovam que a suplementação de folato no inicio da 
gestação resulta em diminuição significativa da incidência de 
defeitos no tubo neural 
 
EAR – necessidade média estimada 
RDA – ingestão dietética recomendada 
AI – ingestão adequada 
Hipovitaminose 
• Embora o folato esteja amplamente distribuído nos alimentos, 
sua deficiência ocorre com frequência, sobretudo pois existem 
muitos medicamentos de uso comum pode causar depleção 
dessa vitamina 
• Alguns fármacos podem interferir na absorção, metabolização 
e na utilização do folato pelo organismo 
• Uma das principais drogas antagonistas é o metotrexato 
- Possui propriedades antineoplásicas e imunossupressora 
- Desempenhando uma função inibitória na enzima hidrofolato 
redutase → a redução do folato é essencial para a síntese 
da forma bioativa, visto que é reduzido em tetrahidrofolato 
- A inibição dessa enzima gera defeitos de metilação que 
comprometem a síntese de DNA e RNA, diminuindo a divisão 
celular 
- Isso fica mais evidente em células de multiplicação rápida, 
como glóbulos vermelhos, leucócitos, células epiteliais do 
estômago, intestino, vagina e colo uterino 
• No sangue, a hipovitaminose é caracterizada por anemia 
megaloblástica e anemia macrocítica → eritrócitos grandes e 
imaturos 
• Hiper-homocisteinemia – por não ter o folato necessário para 
a síntese da metionina, ocorre o acúmulo de homocisteína, 
promovendo aterosclerose, por aumento do estresse oxidativo, 
danos na função endotelial e indução de trombose 
• Câncer – devido à ausência de metilação necessária do DNA, 
podendo gerar mutações e alterações no ciclo celular 
• Má formação do tubo neural – em mulheres grávidas no inicio 
de gestação. Não é totalmente elucidado como o folato 
influencia nessa má formação, mas uma possível explicação 
seria que com a deficiência do ácido fólico, não haveria uma 
metilação pós-traducional da arginina e da histidina, que 
estão presentes no citoesqueleto, e isso poderia ser necessário 
para a diferenciação do tubo neural normal 
Hipervitaminose 
• O excesso de folato é excretado pelos rins, e o que não for 
excretado pode ser estocado no fígado 
• Há relatos de casos raros de hipersensibilidade ao folato em 
doses habituais de 1 a 10 mg/dia, com surgimento de febre, 
urticária, prurido e insuficiência respiratória 
• Pode mascarar a existência de anemia perniciosa quando a 
ingestão é superior a 5 mg, pois doses desse tipo mascaram 
deficiência de cobalamina caso seu consumo seja insuficiente 
• Pois tanto a deficiência de cobalamina, quanto de ácido fólico 
provocam anemia, visto que ocorre a formação de hemácias 
imaturas 
• Por isso, muitas vezes trata-se a carência de vitamina B12, 
como carência de ácido fólico e vice-versa 
• No entanto, a suplementação de ácido fólico quando a 
carência é de vitamina B12 não vai alterar os principais 
sintomas neurológicos observados, mesmo tratando a anemia 
Análise Laboratorial 
• Testes bioquímicos e hematológicos – usados no diagnostico 
da deficiência de folato 
 
→ Análise do nível de folato plasmático: 
• Utilizado para diagnostico de deficiência inicial – a partir 
de 2 semanas 
 Resumo da Malu – 2020.1 
• Pois o nível sérico de folato é sempre baixo em pacientes 
com deficiência de folato, refletindo uma dieta recente 
• Por esse motivo, o nível de vitamina plasmática pode se 
apresentar baixo antes que apareçam evidencias 
bioquímicas ou hematológicas de deficiência 
 
→ Análise do nível de folato nos eritrócitos: 
• Reflete o estoque tecidual por períodos mais longos 
• Importante na determinação das reservas corporais de 
folato e ele é pouco afetado pela dieta recente 
 
→ Contagem de neutrófilos: 
• Uma vez que alterações começam a surgir a partir da 6ª 
semana de carência de vitamina 
 
→ Análise do ácido formiminoglutâmico na urina: 
• O nível desse metabólito na urina estará alterado a partir 
da 12ª semana de carência da vitamina 
• A análise de hemácias megaloblásticas e da medula 
aparecem mais tardiamente, a partir de 18ª semana, 
quando o paciente já apresenta uma deficiência grave de 
folato