GINECO- AMENORRÉIAS

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AMENORRÉIAS
Prof. Karen Panisset
Considerações iniciais:
· 5% das mulheres;
· Do ponto de vista biológico, a mulher é um ser cíclico e pulsátil;
· Sua ciclicidade é expressa a partir da função reprodutiva;
· eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
· Com a puberdade, ela inicia sua capacidade de manutenção da espécie, quando passa a ter ciclos menstruais;
· Relevância clínica:
· Sinal de atraso ou falha ou no desenvolvimento feminino ou no funcionamento do eixo HHO
· É um sintoma de várias entidades clínicas possíveis
· Causas fisiológicas: gestação, lactação, menopausa
· Patológicas: sinéquias intra uterinas por curetagens prévias, disgenesias gonadais, hímens imperfurados
· Objetivos:
· Descobrir a causa
· Determinar o tto adequado
Conceitos fundamentais:
· O que é amenorreia: ausência de menstruação na menacme
· Como classificar:
· Primária = 14 anos sem caracteres secundários OU 16 anos com caracteres secundários
· 1- telarca
· 2- pubarca
· 3- menarca
· Secundária = seis meses ou três ciclos consecutivos em paciente que anteriormente menstruava
· O que é atraso menstrual:
· Quando não atinge o limite temporal da amenorreia secundária
· Ou seja:
· Antes de 6 meses ou de três ciclos consecutivos
· É um sinal de presunção de gravidez
· Dividir amenorreia em compartimentos:
· IV: Hipotálamo - secreção de GnRH (pulsátil) 
· III: Hipófise anterior - FSH e LH (gonadotrofinas)
· FSH primeira fase do ciclo
· LH ovulação
· II: Ovários - produção dos esteroides sexuais: estrogênio e progesterona (e androgênios)
· I: Útero e vagina: precisam ser patentes
Carga genética:
· Gônada indiferenciada até a 7ª semana
· XX
· Desenv. fem.- transcorre de forma passiva; independe dos androgênios e do AMH 
· Córtex → diferenciação da gônada em ovário
· Ausência de hormônio anti mulleriano → desenvolvimento dos ductos paramesonéfricos → útero, 2/3 superiores da vagina e tubas uterinas
· Ausência de testosterona → Inibição dos ductos mesonéfricos
· XY
· Masculino → cromossomo Y (fator determinante de testículo - segmento SRY) faz diferenciação da gônada em testículo - em torno da 6ª semana
· Produz testosterona → desenvolvimento dos ductos mesonéfricos
· Produz hormônio antimulleriano (MIS) → inibe o ducto paramesonéfrico
Diferenciação sexual:
· Y → testículo 
· Céls de Sertoli → secretam MIS → regressão dos ductos de Muller
· Céls de Leydig → secretam testosterona → ductos de Wolff (genitália interna masculina)
· testosterona → enzima 5 alfa redutase (perifericamente) → DHT (dihidrotestosterona - metabólito ativo) → genitália externa masculina
· Y defectivo → gônada disgenética
· Genitália interna e externa feminina
· Genitália externa feminina e masculina
ROTEIRO INVESTIGATIVO DAS AMENORRÉIAS PRIMÁRIAS:
· Causas:
· Disgenesias gonadais (50%)
· Hipogonadismo de causa hipotalâmica (20%)
· Ausência de útero, cérvice ou vagina (15%)
· Septo vaginal ou hímen imperfurado (5%)
· Doença hipofisária (5%)
· Principais aspectos:
· Presença ou ausência de caracteres sexuais secundários (mamas desenvolvidas)
· Presença ou ausência de útero
· Níveis de FSH
· Propedêutica:
· Anamnese
· Idade
· História patológica pregressa
· Relações sexuais
· Exame físico
· Altura/peso
· Hirsutismo/acne → hiperandrogenismo
· Fácies → sd. de Turner (disgenesia gonadal)
· Caracteres sexuais secundários → mamas, pêlos 
· Vulva/vagina → abaulamento na região do hímen (criptomenorréia) 
· Colo/útero/anexos
Propedêutica SEM caracteres sexuais secundários:
· Caracteres sexuais ausentes → dosa FSH e LH
· FSH, LH altos → disgenesia gonadal → cariótipo/ cromatina
· aumentam p/ ver se a gônada responde
· FSH, LH baixos → teste GnRH → negativo (hipófise) e positivo (hipotálamo)
· ao dar GnRH o problema se resolveu: problema no hipotálamo
Caracteres sexuais presentes: 
· Presença de vagina → testes diagnósticos
· semelhante a amenorreia secundária
· descartar gravidez
· Vagina curta ou ausente → anomalias mullerianas ou insensibilidade aos androgênios → exames de imagem pélvicos e cariótipo
· pensando em Rokitansky (XX), Morris (insensibilidade androgênica - XY)
INTERPRETAÇÃO DO ROTEIRO INVESTIGATIVO DAS AMENORRÉIAS PRIMÁRIAS:
SÍNDROME DE ROKITANSKY X SÍNDROME DE MORRIS 
· Essas pacientes tem vagina curta
· Rokitansky:
· 46 XX (cariótipo)
· Agenesia da genitália interna - ausência de Muller (defeito nos ductos paramesonéfricos)
· Ausência de útero, tubas uterinas e ⅔ superiores da vagina
· Genitália externa fem.: clitóris, grandes lábios, pequenos lábios, ⅓ inf. da vagina (vagina curta)
· Tem ovários
· Pilificação normal
· Tto: neovagina
· Morris
· Outros nomes: testículos feminilizantes; pseudo-hermafroditismo masculino
· 46 XY
· Insensibilidade completa aos androgênios
· testosterona não consegue atuar
· Tem testículos
· Sem ductos mesonéfricos → Ausência de genitália interna masc.: epidídimo, ducto deferente, vesículas seminais
· Sem testosterona atuando → Ausência de genitália externa masculina: glande, próstata, corpo do pênis, escroto
· Tem genitália externa feminina: clitóris, grandes lábios, pequenos lábios, ⅓ inf. da vagina (vagina curta) → aspecto pré-púbere
· Pilificação ausente
· Tto: neovagina, gonadectomia (testículos tem chance de malignização), TRE 
DISGENESIAS GONADAIS
· Amenorreia primária
· Com vagina normal
· Genitálias femininas
· Pode ter 3 diagnósticos:
· Síndrome de Swyer
· 46 XY
· disgenesia gonadal; ausência de céls. germinativas nas gônadas (disgen. gonadal pura)
· FSH e LH altos - ausência de retrocontrole 
· Tto: gonadectomia (chance de malignização); e TRE
· Síndrome de Turner
· 45 X0
· disgenesia gonadal (gonadossomática) 
· estigmas
· FSH e LH altos
· Tto: TRH - GH, progestogênios
· Síndrome de Kallman
· 46 XX
· tríade: anosmia, cegueira para cores, hipogonadismo hipogonadotrófico
· ausência de GnRH
· FSH baixo
· Tto: GnRH
· Obs.: Problema nas céls. produtoras de GnRH; falha na migração da área cribiforme e área do núcleo pré-óptico arqueado do hipotálamo;
· céls olfativas, cels. ópticas e produtoras de GnRH;
Amenorreia primária pensar em:
Síndrome de Savage
· Síndrome dos ovários resistentes: 
· ausência de receptores de gonadotrofinas em nível ovariano (distúrbio 1º sem desenv. de caracteres 2º)
· ou falha desses receptores (distúrbio misto, algum desenv.)
· Paciente com falência ovariana
· Gonadotrofinas altas 
Disgenesia Gonadal
· Sd. de Turner: 45 X0
· Gônadas em fita
· Útero infantil
· Estigmas - retardo de cresc., implantação baixa das orelhas, hipertelorismo mamário, tórax em escudo, cúbito oval, anormalidades cardiovasculares
· 50% das disgenesias gonadais - gonadosomáticas
· Disgenesia gonadal pura: 46 XX ou 46 XY
· Ausência de céls. germinativas nas gônadas
· Ex.: Síndrome de Swyer (46 XY)
· Tem testículo → sem céls. germinativas (gônadas em fita)→ não produz AMF nem testosterona
· Ausência de AMF → ductos paramesonéfricos → genitália interna feminina (útero, tubas uterinas, ⅔ sup. da vagina)
· Ausência de testosterona: genitália externa feminina com infantilismo
DEFICIÊNCIA DE 5-ALFA-REDUTASE E HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA
· Amenorreia primária com genitália ambígua
Deficiência de 5-alfa-redutase
· 46 XY
· Genitália interna masculina, com testículos
· Não converte testosterona em dihidrotestosterona
· Testículos → testosterona 
· Presença de AMF → ductos mesonéfricos → genitália interna masculina (epidídimo, ducto deferente, v. seminais)
· Ausência de 5-alfa-redutase → ausência de conversão em DHT → genitália externa ambígua/ feminina
· Fenótipo de virilização na vida adulta
· Diag.: dosagem de testosterona/ DHT
Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC)
· 46 XX
· Genitália interna feminina, com ovários
· Diag.: Deficiência de 21-hidroxilase
· Aumento de precursores de glicocorticoides
· Aumento de 17OH progesterona
ROTEIRO INVESTIGATIVO DAS AMENORRÉIAS SECUNDÁRIAS
· Causas:
· prevalência da amenorreia não devida a gravidez, lactação ou menopausa: 3-4%
· 40% ovarianas
· 35% hipotalâmicas
· 19% hipofisárias
· 5% uterinas
· (OMS)
· Principais aspectos:
· “Todas as mulheres que buscam atendimento devido à amenorreiasecundária deveriam iniciar investigação ou, no mínimo, receber orientações adequadas, antes mesmo de decorridos seis meses de ausência de menstruação.”
· Propedêutica:
· Anamnese 
· idade
· menarca
· ciclos menstruais anteriores
· história obstétrica
· HPP
· relações sexuais
· Exame físico
· Altura/peso
· Hirsutismo/acne → sinais de hiperandrogenismo
· Fácies → síndrome
· Caracteres sexuais secundários → mamas, pêlos 
· Vulva/vagina → abaulamento na região do hímen (criptomenorréia) 
· Colo/útero/anexos → palpação 
· 1º TEMPO
· História e exame físico
· Manipulação uterina: curetagem, endometrite, HSC/histeroscopia cirúrgica → sinéquias intrauterinas → síndrome de Asherman
· Sinais clínicos de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo) e/ou IMC >30 → SOP (50%)
· IMC <18: Estresse, exercício extenuante, dçs agudas e crônicas (consuptivas) → amenorréias hipotalâmicas
· Uso de medicamentos que diminuem a circulação de dopamina ou ocupam seus receptores: contraceptivos, drogas androgênicas (danazol), drogas (opióides, BZD, antidepressivos, cimetidina)
· Galactorreia → hiperprolactinemia
· Sintomas e sinais neurológicos → Tumores hipotalâmicos ou tumores hipofisários
· Sintomas de deficiência estrogênica: fogachos, secura vaginal, diminuição da libido, alt. do sono → estágios iniciais da falência ovariana 
· Afastar gravidez
· 2º TEMPO
· b-HCG, PRL, TSH, FSH, Teste da P4; S-DHEA, Testosterona (hiperandrogenismo) 
· 3º TEMPO
· 1ªas conclusões conforme o resultado
· PRL aumentada → seguir avaliação da hiperprolactinemia
· TSH alto ou baixo → hipo/hipertireoidismo 
· FSH alto → causa ovariana (ex.: falência ovariana precoce)
· FSH baixo (fazer exames neuroimagem - 5º tempo)
· Teste da progesterona
· - manipulação uterina (se não teve faço neuroimagem 5º tempo, se teve faz o 4º tempo)
· + Anovulia, SOP, amenorreia hipotalâmica
· Obs.: Teste da progesterona
· Acetato de medroxiprogesterona 10 mg ao dia - 5 dias
· 5-7 dias após parada: menstruação
· 4º TEMPO
· Teste do estrogênio + progesterona
· Estrogênios conjugados 0,625 a 1,25 ao dia/ 21 dias
· Acetato de medroxiprogesterona 10 mg/ 5 dias (E + P por mais 5 dias)
· Teste da P4 (-) → Teste do E + P4 
· → com sg.: 5º tempo
· → sem sg.: causa uterina
· 5º TEMPO
· Se FSH baixo
· Se Teste do E + P4 (+)
· Neuroimagem
· normal: disfunção hipotalâmica, disfunção hipofisária
· alterada: causa orgânica
· Resumo:
· 1º tempo: história + exame físico + afastar gravidez
· 2º tempo: b-hcg, PRL, TSH, FSH, teste da P4
· 3º tempo: 1ªs conclusões, conforme resultados
· 4º tempo: teste do estrogênio + progesterona
· 5º tempo: exames de neuroimagem
INTERPRETAÇÃO DO ROTEIRO INVESTIGATIVO DAS AMENORRÉIAS SECUNDÁRIAS
Testes hormonais:
Teste da progesterona:
· (+): estrogênios normais, patência anatômica → problema no compartimento II por anovulação → SOP, amenorreia hipotalâmica
· (-): onde está o problema? Compartimento I, II, III, IV → fazer teste do E + P4
Teste do estrogênio + progesterona:	
· (-): problema no compartimento I (trato de saída)
· genitália externa → hímen imperfurado, septo vaginal
· genitália ambígua:
· HAC (46 XX): def. 21 hidroxilase. Diag.: aumento dos precursores de glicocorticoides - 17OH progesterona alta
· def. de 5 alfa redutase (46 XY). Diag.: testosterona/ DHT 
· genitália interna:
· S. de Asherman: sinéquias
· S. de Rokitansky: 46 XX com ausência de genitália interna
· S. de Morris: 46 XY tem testículo
· (+) II, III ou IV - ovários, hipófise, hipotálamo
· Dosagem de FSH:
· alto: compartimento II → hipogonadismo hipergonadotrófico
· amen. 2ª: falência ovariana precoce (<40a) ou menopausa
· amen. 1ª: sd. de Savage ou disgenesia gonadal
· baixo: compartimentos III ou IV → hipogonadismo hipogonadotrófico
· Teste do GnRH:
· FSH não se eleva: compartimento II (hipófise)
· FSH eleva: compartimento IV (hipotálamo)
· HIPOTÁLAMO
· FSH e LH baixos - teste GnRH +:
· Atraso constitucional
· Exercícios
· Anorexia nervosa
· Stress
· Pós-pílula
· Tu hipotalâmicos
· Sd. de Kallmann
· HIPÓFISE
· FSH e LH baixos - hipogonadismo hipogonadotrófico:
· Adenomas
· Tumores
· Sd. Sheehan
· AVC
· Cirurgia e RT
· Hiperprolactinemia
· Drogas
· Prolactinoma
· Tto:
· não responde ao GnRH exógeno
· TH (E + P)
SÍNDROME DE OVÁRIOS POLICÍSTICOS
Conceitos fundamentais:
· Epônimo: Sd. de Stein-Leventhal
· Sinônimos:
· Anovulação Crônica Hiperandrogênica
· Anovulação Normogonadotrófica
· Policistose Ovariana
· Relevância clínica:
· Endocrinopatia mais comum da mulher
· Causa mais comum de hiperandrogenismo, anovulação crônica, hirsutismo e infertilidade por fator anovulatório
· O que é a SOP?
· Conj. de sinais e sintomas diversos, que incluem alt. reprodutivas, endócrinas e metabólicas, cuja expressão clínica é variável
· Retrocontrole inadequado
· Ovários, hipófise e hipotálamo funcionantes
· Contextualização:
· Encontrada em aprox. 80% dos casos de hiperandrogenismo em mulheres
· Afeta 5-10% das mulheres na menacme
· Identificada em 3-40% dos pcts com infertilidade
· Evidenciada em aprox. 90% das pcts com ciclos irregulares
Fisiopatologia:
· Hipófise com sensibilidade aumentada ao GnRH
· Responde com aumento dos pulsos de LH	
· Receptor na cél. da teca → androgênios se formam a partir do colesterol
· Pcts com SOP também tem resistência à insulina
· Aumento de insulina
· Aumento de IGF-1
· = ação na cél. da teca + androgênios
· Microambiente androgênico nos folículos → eles param seu desenvolvimento → anovulação
· Excesso de androgênios → atividade em nível de tecido adiposo → aromatização em estrogênios → +estrogênio → feedback negativo em FSH → desenvolvimento inadequado dos folículos
Resumo:
· Resistência insulínica
· E aumento da conversão de androstenediona em estrona
· Aumento de insulina e estrona = aumenta LH = aumenta androgênios ovarianos
· Aumento de andrógenos e estrógenos = diminui FSH
· Aumento de andrógenos e insulina = diminui SHBG = aumenta testosterona livre (sinais de hiperandrogenismo)
· Diminui SHBG e IGBP-1 = aumento de testosterona livre = hirsutismo
· Obesidade = aumento da aromatização de androgênio em estrona = CA de endométrio
Diagnóstico:
· Manifestações clínicas:
· androgenismo
· hirsutismo, acne, alopécia frontal
· infertilidade
· anovulação, aumento de abortamentos precoces
· distúrbio menstrual
· obesidade
· resistência insulínica
· acantose nigricans
· Critérios de Rotterdam:
· Pelo menos 2 critérios:
· Hiperandrogenismo (clínico ou laboratorial)
· Distúrbio menstrual e/ou anovulação
· Ovários policísticos
· USG: >=12 folículos (2-9mm) ou aumento do volume ovariano (10 cm3)
· Excluir outras causas!
· Achado - não patognomônico:
· LH/FSH >= 2:1
Diagnóstico diferencial:
Possíveis diagnósticos diferenciais:
· Gravidez (Beta-HCG)
· Hipotireoidismo (TSH)
· Hiperprolactinemia (PRL)
· Aumenta prolactina na SOP
· Hiperplasia adrenal congênita (17-OHP4 > 200 ng/dl; S-DHEA normal)
· Tumor ovariano (testosterona)
· Tumor adrenal (S-DHEA > 800 mcg/ml)
· Síndrome de Cushing (Cortisol em 24h)
Repercussões clínicas:
· Diabetes mellitus (7,5-10% tem DM tipo 2)
· Hiperplasia/ CA endometrial (efeito estrogênico não antagonizado pela progesterona)
· CA de mama e CA de ovário (hiperestrogenismo)
· HAS (40% na perimenopausa)
· Dç cardiovascular (aumenta 7x risco de IAM)
· Dislipidemia (aumento de colesterol total, LDL, TG)
Tratamento:
· Não há tto definitivo
· Tratar sintomas
· Hirsutismo:
· acetato de ciproterona
· espironolactona
· depilação a laser
· Irregularidade menstrual:
· perda de peso
· exercícios físicos
· hormonioterapia 
· anovulatório oral: acetato de ciproterona
· progestagênio na 2ª fase: AMP 10mg/dia por 12 dia/ mês
· progestagênio injetável: 150 mg IM a cada 3 meses
· conferem proteção endometrial
· Resistência à insulina:
· sensibilizadores da insulina → Metformina
· biguanida que aumenta a sensibilidade periférica à insulina (reduz níveis séricos)
· 500 mg 3 x ao dia
· restaura a função ovulatória
· Infertilidade:
· indução da ovulação
· citrato de clomifeno 50 a 150 mg/dia por 5 dias / início no 3º ou 5º dia do ciclo menstrual
· para aumentaro recrutamento folicular
· gonadotrofinas
Obs. pct que quer engravidar: dieta + exercícios → citrato de clomifeno 50-150 mg → citrato de clomifeno + metformina → drilling ou gonadotrofinas ou FIV
Drilling ovarianos: cauterizações com eletrodos (laparoscopia)
*FIV: fertilização em vitro