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Apoptose e Necrose: Revisão: Uma célula normal pode passar por algumas injúrias reversíveis, porém, se ultrapassa o limiar de adaptação da célula (tempo e intensidade do estímulo), a célula passa por morte celular, podendo ser de vários tipos. Causas da lesão irreversível: Pode ser gerada por diversos fatores, dentre eles: • Hipóxia: Asfixia, altitudes...; • Isquemia: obstrução arterial; • Agentes físicos: Traumas mecânicos, quimaduras; • Agentes químicos: Poluentes, álcool, drogas; • Agentes infecciosos: Vírus, bactérias, fungos; • Reações imunológicas: Doenças auto- imunes; • Defeitos genéticos; • Alterações nutricionais: Obesidade, desnutrição. **Se não respeitado o limiar de adaptação da célula, ela passará pelo processo de morte celular. Morte celular: Pode ser fisiológica ou patológica! FISIOLÓGICA: • Autofágica: Mecanismo de morte célular com a participação, principalmente, de lisossomas, sendo que nessa via não há a ativação de CASPASES, para a morte celular (caspase é uma protease); • Apoptótica: Depende da ativação das CASPASES para acontecer, ou da alteração da atividade mitocondrial! PATOLÓGICA: • Apoptótica: pode ser por meio da via extrínseca, ou seja, quando os receptores de morte ativam as CASPASES, ou da via intrínseca, que é quando há alteração da atividade mitocondrial; • Necrótica; Autofagia: Pode ser fisiológica, mas também pode participar de alguns processos patológicos! O que é? É um estresse celular, ocasionado por algum agente lesivo, como a privação de nutrientes, que ativa os genes de autofagia, sendo possível à partir desse fenômeno a formação de vacúolos que envolverão as organelas celulares e farão com que elas sejam degradadas, após a fusão da vesícula com o lisossomo! O material digerido poderia ser re-utilizado pela célula. Apoptose e Necrose: Faculdade Ciências Médicas MG // PATOLOGIA GERAL Luisa Trindade Vieira - 72D Como representado na imagem acima, a autofagia pode ser de 3 tipos: • Macroautofagia: Quando temos a formação de uma vesícula ao redor de uma janela celular, que precisa de ser degradada. Após isso, o lisossomo se funde a vesícula e promove a degradação da estrutura; • Microautofagia: Nela, não há a formação da vesícula, sendo que os lisossomos são capazes de endocitar (colocar a estrutura que precisa de ser digerida, dentro deles), por meio de uma envaginação na membrana do próprio lisossomo; • Autofagia mediada por CHAPERONAS: As chaperonas são capazes de perceber a estrutura que precisa de ser degradada, fazendo com que essa molécula pegue a estrutura danificada, e por meio de uma ligação com a molécula Lamp-2A, que se encontra na membrana do lisossomo, ela consegue inserir a molécula dentro dele para a degradação. Os materiais resultantes da degradação de moléculas pode ser re-utilizado, tanto na produção proteica, na produção de energia, ou até mesmo para os processos de gliconeogênese. Funções da autofagia: Está relacionada à morte celular, assim como está relacionada com outros processos, como o do envelhecimento, e a algumas doenças neurodegenerativas, infecciosas, na resposta imune inata e no câncer! Autofagia na clínica médica: • O vírus HIV faz com que a célula perca a sua capacidade de realizar a autofagia do vírus, por ele induzir a realização de autofagia descontrolada, fazendo com que ocorra a apoptose das células, diminuindo a [ ] de linfócitos, e consequentemente, caindo o combate contra o vírus; • Na Doença de Alzhaimer ocorre o acúmulo do peptídio ß-a, diante do da clivagem, no local errado da proteína precursora do amilóide, ocasionando a produção de placas senis e uma rede fibrosa, onde podemos ver a proteína TAU hiperfosforilada, que aparece primeiramente na região do hipocampo (região da memória). Apoptose: A apoptose é a morte celular programada, sendo encontrada, principalmente, durante o desenvolvimento fetal, em resposta de ciclos hormonais (endométrio)! As células ao longo desse processo não passam por tumefação, mas sim pelo encolhimento. Além disso, pode-se perceber a condensação dos núcleos e fragmentos de DNA e de células, em pedaços revestidos por membranas, por não haver lise de membrana na apoptose, formando os corpos apoptóticos! Alterações morfológicas e bioquímicas na apoptose: Externamente: • Ela reduz seu volume, por sofrer um encolhimento; • Ocorre a formação de vesículas dentro da célula e bolhas na membrana; • Disposição de fosfatidilserina na monocamada externa da célula (por conta dessas mudanças da fosfatidilserina que os macrófagos reconhecem as células que eles devem fagocitar). **Quando ocorre a apoptose de apenas uma célula do tecido, pode-se perceber a perda de adesividade da célula, com relação às outras. Internamente: • As células possuem um citoplasma muito vacuolizado e condensado; • Desorganização da mitocôndria com liberação de fatores pro-apoptóticos (citocromo C); • Ativação da via das caspases; • Agregação e fragmentação da cromatina (não ocorrem fragmentações aleatórias, são fragmentações com um número determinado de elementos); • Degradação de enzimas e do citoesqueleto. **Costumamos dizer que apoptose = morte limpa, pois não há extravasamento de citosol e nem de suas substâncias, o que não gera uma resposta infalamatória. Na microscopia eletrônica pode-se perceber a diferença da apoptose para a necrose, devido na necrose possuir rompimento da membrana celular, o que resulta na formação de uma inflamação. Importância da apoptose: Condições fisiológicas: • Desenvolvimento embrionário; • Garante a homeostasia tecidual, em adultos, com o turn over de células; • Promove a seleção tímica negativa dos linfócitos que não conseguem diferenciar o que são as nossas próprias células; • Morte por apoptose das células infectadas (citotoxidade mediada por células); Regulação defeituosa/doenças: • < apoptose: Câncer, doenças auto-imunes; • > apoptose: Doenças degenerativas, osteoporose, envelhecimento. Fases da apoptose: A apoptose é dividida em 3 fases: Fase de iniciação, fase efetora e fase de degradação: Iniciação: É a fase que conta com os mecanismos de sinalização, que leva ao aumento de radicais livres e de cálcio intracelular, resultando na ativação da via intracelular de moléculas pró-apoptóticas (Bax e Bad), que promovem o desequilíbrio de membrana da mitocôndria, levando a disfunção dela, dando o início da apoptose; Efetora: Com o desequilíbrio da membrana celular da mitocôndria, ela começa a liberar CITOCROMO C, que também é pró- apoptótico, ativando então a via das caspases, que atuarão sobre os substratos, sobre o DNA (fragmentação); Degradação: Momento em que o núcleo da célula será degradado por proteólise, além de ser o momento em que ocorrem todas as mudanças morfológicas apresentadas acima! **O DNA na apoptose é degradado em alguns sítios específicos, conhecidos pelas caspases! Nós podemos identificar se está havendo morte celular no tecido por apoptose ou não, por meio do marcador Br-dUTP. Durante a apoptose será ativada a via de sinalização das caspases Cysteine-aspartic proteases), que ativam as endonucleases! As endonucleases fragmentam o DNA em determinados pontos específicos! EXISTEM 2 VIAS QUE DETERMINAM A APOPTOSE: VIA EXTRÍNSECA E INTRÍNSECA Via extrínseca: É a que envolve uma molécula sinalizadora, que vem do ambiente externo e que vai se ligar a receptores de membrana especiais (receptor ligante a Fas, que se ligam a moléculas de FasL) na superfície da célula que está condenada a morrer por apoptose; Via intrínseca: Há o envolvimento da mitocôndria, ou seja, quando a célula é submetida a alguma injúria e a atuação é sobre a proteína Bcl-2, que são de atividade anti- apoptótica (sem estar em injúria celular), mas na presença da injúria a atuação da Bcl-2 é inibida e a Bcl-x promove a formaçãode um poro na membrana da mitocôndria, permitindo a saída do citocromo C, que ativa via das CASPASES. Família das caspases: Elas existem na forma inativa dentro das células (pró-caspases), que podem ser ativadas através de clivagem em pontos específicos, sendo que possuem 2 grupos de caspases: INICIADORAS DA MORTE (as mais importantes são: 8,9 e 12) e EXECUTORAS DA MORTE (mais importante é a 3). Quando as caspases são ativadas elas passam a agir como enzimas, promovendo a degradação dos substratos. Necrose: A necrose é a morte de células e de tecidos, no animal vivo, sendo que, normalmente, é acompanhada de inflamação. Características mais importantes de células nesse processo: • Morte por necrose é causada pela desnaturação de proteínas, intracelulares e também pelo descarregamento das enzimas do citosol das células, pelo lisossoma; • Não é possível manter a integridade da membrana plasmática na necrose, e diante disso há o extravasamento do conteúdo intracelular para o meio extracelular, o que estimula a formar uma inflamação; • As enzimas que digerem as células necróticas são provenientes dos lisossomos de leucócitos (células imunes circulantes no sangue), que são atraídas pelas reações inflamatórias; • A digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro, pode demorar horas para se manifestar, sendo que evidências histológicas iniciais só são vistas após 4 a 12 horas da atuação do agente lesivo. Causas gerais da necrose: • Qualquer agente agressivo, desde que a agressão seja letal (grave, intensa, contínua ou não, mas que ultrapasse o limiar de adaptação celular); • Venenos e toxinas; • Produtos químicos: Mercúrio, ácidos fortes...; • Agentes infecciosos: Bactérias, vírus, fungos, protozoários...; • Venenos de plantas: Alcalóides hepoatotóxicos; • Perturbação circulatória: Anemia, congestão e isquemia; • Lesões mecânicas: Tipos de corte, esmagamento e fricção; • Físico: Temperatura extrema, eletricidade e produção de radicais livres. Mecanismos que levam a necrose: Um dos grandes problemas que ocorrem na célula e levam a célula a necrose é a diminuição da energia, ou seja, tudo aquilo que impede que a célula realize a fosforilação oxidativa adequada e promova a diminuição na produção de ATP, vai ativar os mecanismos que levam a necrose (entrada de cálcio, por meio da maior permeabilidade de membrana ocasionada diante da falência das bombas que são energia- dependetes, e ocorre o aumento da produção de radicais livres, causando danos nos lipídeos, porteínas e no DNA)! Além disso, podem ser gerados danos à organelas que são mais sucetíveis a essas causas lesíveis, como a mitocôndria, ativando então a via pró- apoptótica, podendo ocorrer a necrose (inibição da via apoptótica, levando a ativação da via da necrose)! LEMBRE-SE: A diminuição da via do ATP, estimula uma ativação da via mitocondrial. **Existe ainda o estresse do retículo endoplasmático, que produz proteínas erradas. Fases da necrose: • Uma vez ultrapassado o limiar de adaptação da célula, se inicia o processo de necrose celular; • Inicialmente observa-se a ação do agente lesivo, sem que haja manifestação das alterações morfológicas → NECROBOSIS; • Dias, ou semanas depois, inicia-se a segunda fase, em que começa-se a observar no microscópio as alterações morfológicas das células → NECROFANEROSIS; • E no final do processo, e das semanas ocorreria a ausência da célula/a morte da célula → NECROLISIS. Características morfológicas macroscópucas: Várias alterações podem ser vistas em um órgão, quando ele está em necrose, mas, essa alteração irá depender do tipo de necrose, pois existem vários tipos: • Diminuição da consistência e da elasticidade do órgão, com isso ele fica edemaciado, e duro; • Alterações na coloração e no aspecto geral dele, sendo que alguns ficam mais calros e mais opacos (infartos isquêmicos), ou então eles podem ficar mais escurecidos (necroses que são acompanhadas por processos hemorrágicos). Alterações microscópicas: • Ocorre o aumento da eusinofilia, diante da perda do RNA citoplasmático, fazendo com que a célula tenha mais afinidade pela eusina e perca pela hematoxiliina, fazendo com que a célula se apresente em rosa, pois o que fica presente na região são as proteínas plasmáticas que foram desnaturadas; • Há também a ação de enzimas que digerem as organelas citoplasmáticas, e com isso o citoplasma se torna avacuolado com granulações e aspecto corroído; • As células mortas podem ser substituídas por grandes massas fosfolipídicas, chamadas figuras de mielina, derivadas de membranas celulares danificadas; • Os precipitados de fosfolipídeos são fagocitados por outras células, ou posteriormente degradados em ácidos graxos, e após a saponificação (formação dos ácidos graxos) é determinada a calcificação das células mortas. Baço após sofrer processo de necrose: Tecido corado em rosa (citoplasma muito eusinofílico), além de apresentação de núcleos com cromatinas de dierentes formas, diante da ação da digestão de organelas citoplasmáticas! • Além disso, ocorrem as alterações nucleares, que podem ser pontuadas em 3 eventos: Ø Cariopicnose: redução do volume e o aumento da basofilia do núcleo, pois ocorre a contração nuclear e a condensação da cromatina; Ø Cariorrexe: Ruptura do envelope nuclear, com a formação de fragmentos e a distribuição irregular da cromatina (não se fragmenta de forma determinada, como é na apoptone. Na necrose a fragmentação é aleatória), que se acumulam, primeiro em torno da carioteca, até que esse envelope nuclear é destruído e esse material fique solto no citosol; Ø Cariólise ou cromatólise: Dissolução total da cromatina, que ocorre a hidrólise desse local, pela ação das nucleases o que torna o ambiente hipoácido, resultando na redução da basofilia nuclear, até não ser visto mais o núcleo da célula (ACARIÓLISE TOTAL). Necrose x apoptose: Se uma célula for acometida a um processo lesivo e ele ultrapassar o limiar de adaptação, ela é morta por necrose ou apoptose. Esses processos possuem diferenças, sendo elas: • Durante a necrose há o edema (TUMEFAÇÃO → A célula incha), e com isso as organelas celulares também. Já na apoptose não ocorre essa tumefação, mas sim o encolhimento celular; • A necrose termina com toda a quebra das estruturas celulares, do núcelo, das organelas celulares, sendo que todo esse material é liberado no meio extracelular, por haver lise da membrana, ocasionando o processo de infalmação. Já na apoptose, não há rompimento da membrana, há a formação de vesículas, que saem da célula dessa forma, por isso não há resposta inflamatória nesse quadro; • O papel desempenhado na necrose é sempre patológico. Já o da apoptose, pode ser um processo fisiológico! **Também há diferenças nas características bioquímicas e fisiológicas! Tipos de necroses: Existem 6 tipos de necrose: • Coagulativa: Ø É o tipo mais comu.m de necrose, sendo identificada por sua arquitetura persistir (arquitetura geral) → Apesar de todas as modificações morfológicas, ainda conseguimos identificar qual o tecido; Ø Ocorre a desnaturação de proteínas estruturais e enzimáticas, e ocorre o bloqueio das enzimas que realizam a proteólise (diante desse bloqueio, que é possível perceber a arquirtetura do tecido original, pois ocorre a coagulação, mas não a ação das enzimas, impedindo que seja destruído completamente o tecido e que ele se torne uma massa); Ø Esse tipo de necrose é muito comum em órgão, que tem irrigação terminal (rim, baço, coração e pâncreas). • Liquefativa: Ø Nesse tipo de necrose não ocorre a inibição das enzimas, com isso, além da desnaturação de proteínas, há a formação do tecido liquefeito; Baço após sofrer um infarto (necrose coagulativa), que normalmente apresenta diferença de coloração na base doórgão, formando pirâmides + claras pela falta de irrigação Ø Esse tipo de necrose pode ser observada no cérebro, na supra-renal, na mucosa gástrica, no rim (pielonefrite); Ø Ele também ocorre devido uma interrupção vascular (ausência de irrigação sanguínea); Ø Além disso pode ocorrer em áreas de infecção bacteriana; Ø A zona da necrose adquire consistência mole, semifluida, ou mesmo liquefeita, juntamente com células do sistema imune mortas e bactérias, formando uma massa amarelada e purulenta (apresentação de pus). • Gangrenosa: Ø A gangrena se refere a morte de um tecido devido à falta de fluxo sanguíneo ou a uma grave infecção bacteriana; Ø Geralmente a gangrena afeta as extremidades do corpo: Dedos do pés e membros! Mas ela pode ocorrer em órgãos também, só não é muito comum; Ø Ela é uma forma de evolução de necrose (resulta da ação também de agentes externos sobre o tecido necrosado), sendo principalmente da evolução da necrose coagulativa (NÃO É UM TIPO DE NECROSE ESPECÍFICO) → Se é um tecido que sofreu necrose e está em contato com o ar, ele sofre desidratação, originando a gangrena seca (o tecido fica com aspecto de pergaminho); → Além disso, há também as gangrenas denominadas úmidas ou pútridas, sendo que nesse tipo de gangrena, o tecido se apresenta infectado, principalmente, por organismos anaeróbicos, que são produtores de enzimas, que liquefazem o tecido morto, podendo produzir até gases que vão permitir com aquela massa fique com odor fétido, acumulando bolhas entre o tecido morto e o saudável; Astrócitos promovem a formação de cápsulas para conter/limitar a necrose (cistos), por eles não saberem produzir colágeno da forma como os fibroblastos produzem. → Gangrena gasosa: é secundária a um processo infeccioso, e que é infectado por bactérias do gênero Clostridium, que produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas, além de grande quantidade de gases (realiza um som → A ferida é crepitante!); Ø Para que ela ocorra deve ocorrer uma agressão sufucuente para a interrupção das funções vitais (produção de energia e síntese celulares) Ø As causas da gangrena são os agentes agressores que produzem a necrose! Como: Redução de energia (obstrução vascular e consequente inibição dos processos respiratórios), produção de radicais livres, ações diretas sobre as enzimas (agentes químicos e toxinas) e agressão direta à membrana citoplasmática (formação de canais hidroélicos). • Caseosa: Ø Ela possui um aspecto macroscópico em que se tem a formação de uma massa branca, que se assemelha com massa de queijo; Ø Possui características entre a necrose coagulativa e a necrose liquefativa; Ø Acompanha muito. A inflamação granulomatosa, que se tem em casos de tuberculose; Ø A principal característica dela é a transformação do tecido necrótico em uma massa homogênea, acidófila, com núcleos piquinóticos na periferia; Ø O tecido não guarda suas estruturas normais, pois também ocorre a liquefação (enzimas atuam, destruindo a estrutura antiga, não preservando assim a sua arquitetura original; Gangrena seca, nos dedos dos pés, ocasionada por necrose coagulativa, por congelamento, resultando na diminuição da irrigação sanguínea e consequente morte celular. Gangrena úmida de extremidade inferior, pois contém um componente liquefativo, devido um microorganismo que se instalou na região, após uma necrose liquefativa. Gangrena úmida, em que podemos observar o tecido epitelial sem núcleos, diante da necrose, além do grande infiltrado inflamatório, presente na lâmina Gangrena gasosa Ø É uma necrose característica de inflamações granulomas. • Gordurosa: Ø Ela é determinada quando há a lesão do pâncreas e ele libera suas enzimas; Ø A liberação dessas enzimas pancreáticas ocasionam autodigestão ou traumas de células gordurosas; Ø Com isso, é ocasionada a necrose das células gordurosas associada a inflamação aguda, formação de depósito de cálcio e histiócitos. • Fibrinóide: Ø Depósito de material proteináceo, nas paredes das artérias, observado como parte de vasculites imuno-mediadas. Necrose Caseosa, presente na parte superior dessa lâmina, onde podemos ver com predominância uma massa cor de rosa, com ausência de núcleos! Necrose gordurosa do pâncreas, realizada pela liberação de enzimas pancreáticas diante de uma lesão. Além disso, podemos observar pontos brancos, que são a calcificação do tecido • Necrose gomosa: Ø Variedade da necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assue aspecto compacto e elástico como borracha, ou fluido viscoso observado na sífilis tardia ou terciária (goma sifilítica). Consequências da necrose: As consequências da necrose dependem de diversas coisas, como: Órgão afetado (quanto mais vital, mais graves as consequências), extensão da lesão (quanto maiores, mais graves) e as causas da necrose (infartos, dependendo do lugar não é tão grave, mas qualquer necrose de qualquer extensão no encéfalo, pode determinar um risco maior de morte ou de limitação da qualidade de vida). Evolução da necrose: • Tecido necrótico passa a funcionar como um antígeno, pois ele libera resíduos da degradação, que possui ação antigênica; • Com isso, se a área necrosada for muito pequena, a necrose é absorvida; • Se a área dor próxima a vias excretoras ou se ocorrer fistulação, a necrose pode ser drenada, seja por rupturas ou por necrose coliquariva; • Pode ocorrer cicatrização, na qual o parênquima do órgão é substituido, formando uma cicatriz de colágeno, o que faz com que seja necessária a presença de fibroblasto (ele que produz colágeno); • Pode ocorrer a calcificação, que é comum na necrose caseosa; • Além de todos esses processos, pode ocorrer o encistamento ou sequestro, que é a formação de pseudocistos, quando a área de necrose é ampla, promovendo a absorção.
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