Metabolismo Ósseo

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Vanessa Silva - Fisiologia 
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Metabolismo Ósseo
ORGANIZAÇÃO ESTRUTURAL DO OSSO
Esqueleto é funcionalmente dividido em:
· Esqueleto axial 
· Esqueleto apendicular
Estes dois setores podem responder de maneiras diferentes a uma série de estímulos 
Tecido ósseo sob o aspecto morfológico:
· Cortical
· Trabecular
	Cortical
	Trabecular
	
Osso compacto
	Formado por inúmeras traves ósseas
Aspecto esponjoso
	Diáfises dos ossos longos (esqueleto apendicular)
Como uma fina camada a superfície do esqueleto axial, como vertebras e bacia
	Metáfise dos ossos longos 
Predomina entre as camadas corticais dos ossos chatos, como vertebras, ossos da bacia e escápula
COMPOSIÇÃO DO OSSO
Tecido esquelético: 35% orgânico + 65% inorgânico 
As células correspondem a uma pequena parte da massa óssea
Funções das células ósseas
· Regula a distribuição e o conteúdo dos componentes inorgânicos 
Ou seja, são responsáveis pela manutenção dos níveis circulantes de cálcio (homeostase mineral)
· Contínua reabsorção e formação (modelação e remodelação) da matriz óssea (homeostase esquelética)
A síntese de matriz proteica (osteoide), que posteriormente será mineralizada graças à deposição de cristais de hidroxiapatita, é feita por células que evoluem por diferentes estágios de maturação e diferenciação.
Células indiferenciadas originadas da medula óssea (mesenquimais e fibroblastos) -> pré – osteoblastos (fusiformes, proliferam e apresentam atividade de fosfatase alcalina) -> osteoblastos (param de se multiplicar e produz matriz óssea) -> osteocitos (células aprisionadas em meio à matriz óssea mineralizada)
MATRIZ EXTRACELULAR: COMPONENTES ORGANICOS
90% composta por colágeno, tem importante participação no processo de mineralização óssea
Os outros 10% correspondem a glicoproteínas, mucopolissacarídeos ácidos e lipídios cujo papel na fisiologia óssea permanece, em grande parte, obscuro.
No osso, a molécula do colágeno do tipo I, rica em glicina, hidroxiprolina e hidroxilisina, é composta por três cadeias peptídicas (duas alfa-1 e uma alfa-2) que se mantêm ligadas por interações eletrostáticas. 
OBS: Também tem colágeno tipo 1 na pele
Após serem sintetizadas e secretadas pelos osteoblastos, múltiplas moléculas de colágeno do tipo I organizam-se em série (terminação com terminação) e em paralelo (lado a lado) para formar fibrilas com espessura de 5 a 7 moléculas que permanecem unidas por ligações covalentes.
A sobreposição, em paralelo, da extremidade de uma molécula de colágeno sobre a outra e a existência, em série, de um pequeno gap (espaço) entre a terminação de uma molécula e o início da outra, dá origem a regiões periódicas tridimensionais conhecidas por hole zones ou buracos; essas regiões são os locais de início da mineralização óssea.
OBS: Defeitos nos genes que determinam as moléculas do colágeno do tipo I acarretam doença óssea grave, com aumentado risco de fraturas e deformidades, denominada osteogenesis imperfecta.
MATRIZ EXTRACELULAR: COMPONENTES INORGANICOS
O componente inorgânico da matriz óssea é constituído, fundamentalmente, de cálcio e fosfato. 
Inicialmente, ambos são depositados como sais amorfos para mais tarde serem rearranjados em uma estrutura cristalina semelhante à hidroxiapatita [Ca10 (P04)6(0H)2]. 
Devido à grande superfície de troca iônica da microestrutura cristalina da matriz mineral, muitos outros íons, como Na+, K+, Mg2+ e co3-, também podem ser encontrados em diferentes proporções; dependendo da ingestão de flúor, quantidades variáveis de fluoroapatita também estão presentes.
MATRIZ CELULAR
Três tipos distintos de células: osteoblastos, osteócitos e osteoclastos.
OSTEOBLASTOS
Localizados na superfície de formação óssea
Responsáveis pela elaboração dos componentes orgânicos da matriz extracelular
Originados a partir da proliferação de células mesenquimais osteoprogenitoras, sob a influência de fatores de crescimento locais, como fatores de crescimento dos fibroblastos (FGF), proteínas morfogenéticas ósseas (BMP) e proteínas Wnt, necessitando dos fatores de transcrição Runx2 e Osterix
Caracterizadas por: 
Retículo endoplasmático e complexo de Golgi muito desenvolvidos, devido à biossíntese e secreção da matriz orgânica. 
A membrana plasmática rica em fosfatase alcalina (cujas concentrações plasmáticas são utilizadas como marcadores de formação óssea) e tem receptores para PTH, citoquinas e prostaglandinas, mas não para calcitonina. 
Possuem ainda receptores intracelulares para hormônios esteroides, como estrogênios e vitamina D. 
Expressam citoquinas em suas membranas, em particular o fator estimulador de colônia 1 (CSF-1) e o RANKL, que podem ser clivados para ativar a osteoclastogênese, por ação parácrina.
Cerca de 10 dias após ser secretada, a matriz orgânica assume sua estrutura tridimensional e forma o osteoide, dando início à mineralização. 
Durante esse intervalo de 10 dias, o colágeno é processado por peptidases, originando as ligações covalentes intermoleculares que vão assegurar a estrutura da fibrila de colágeno e facilitar a calcificação. Essa região situada entre o osso mineralizado e o osteoide em via de mineralização é conhecida por frente de mineralização óssea.
Osteoblastos secreta matriz orgânica -> osteoide -> Inicio da mineralização
OSTEOCITOS
Osteoblastos que, após mineralização do osteoide ao seu redor, tornam-se prisioneiros em lacunas ósseas. Isso não significa, entretanto, que eles apresentem modificações acentuadas de suas propriedades funcionais ou estejam isolados dos osteoblastos.
Osteócitos jovens ainda guardam algumas das características ultraestrutrurais osteoblásticas, permanecendo em contato com os osteoblastos por uma vasta rede de extensões celulares que alcança os osteoblastos através de canalículos ósseos. 
Na realidade, em vista da presença de numerosas mitocôndrias e vacúolos, acredita-se que os osteócitos participem ativamente na remodelação óssea.
A elevação dos níveis de PTH resulta em aumento do espaço perilacunar que encarcera o osteócito (veja adiante). Admite-se que esse processo, conhecido como osteólise osteocítica, seja responsável pela transferência rápida de cálcio da matriz óssea para o espaço extracelular. 
Além disso, os osteócitos são os prováveis sensores capazes de detectar deformidades exercidas por forças mecânicas, orientando o processo de remodelamento de maneira a provocar a adaptação da estrutura óssea segundo as exigências definidas pelas linhas de força.
OSTEOCLASTOS
São células gigantes multinucleadas 
Originadas de um precursor monocítico circulante, derivado, em última análise, de uma célula hematopoética precursora localizada na medula óssea. 
Os osteoclastos caracterizam-se pela alta mobilidade e, como os osteoblastos, também são encontrados na superfície óssea, em frentes de reabsorção óssea.
Esse tipo celular move-se ao longo da superfície óssea, reabsorvendo osso e deixando uma lacuna de reabsorção no seu rastro. 
Seu citoplasma contém abundantes mitocôndrias, vacúolos e vesículas envolvidas no processo de reabsorção.
Crescimento, modelação e remodelação óssea
O tecido ósseo é um tecido dinâmico, que está em constante modificação basicamente devido a três principais processos: 
1. Crescimento
2. Modelação 
3. Remodelação óssea
Durante o desenvolvimento dos vertebrados, o osso pode ser formado por dois diferentes mecanismos - ossificação intramembranosa ou ossificação endocondral.
OSSIFICAÇÃO INTRAMEMBRANOSA
Efetuada por osteoblastos originários diretamente da diferenciação de células mesenquimais primitivas.
O tecido ósseo primordialmente desenvolvido é desorganizado (chama-se osso woven), sendo gradativamente substituído por um osso de conformação lamelar.
OSSIFICAÇÃO ENDOCONDRAL
Ocorre a partir de um molde cartilaginoso feito por condrócitos.
Mecanismo mais comum, responsável pelo aparecimento de ossos longos, coluna vertebral, bacia e base do crânio. 
Este molde cartilaginoso sofre erosões em centros primários de ossificação, sendo substituído por tecido ósseo pela síntese e mineralização da matriz óssea pelos osteoblastos.CRESCIMENTO OSSEO
Após a ossificação, surge a placa epifisária, uma camada cartilaginosa na região de epífise óssea responsável pelo crescimento longitudinal do osso. 
Esse crescimento é um processo coordenado entre proliferação e maturação da cartilagem, reabsorção da cartilagem calcificada e substituição por tecido ósseo que posteriormente também será calcificado. 
Inúmeros fatores estão envolvidos na regulação do desenvolvimento e crescimento ósseos; dentre eles, os mais importantes parecem ser os transforming growth factors-beta (TGF-beta), insulin-like growth factors (IGF-I e IGF-II) e fibroblast growth factors (FGF).
OBS: Crescimento ósseo cesse a partir de uma determinada idade com o desaparecimento das placas epifisárias, porém os processos de modelação e remodelação persistem durante toda a vida.
MODELAÇÃO ÓSSEA
É a responsável pela arquitetura óssea, que envolve forma, tamanho, quantidade e disposição estrutural de seu tecido.
Obedece a estímulos mecânicos externos e não mecânicos locais ou sistêmicos. 
Embora alterações na forma e no tamanho do osso tendam a desaparecer com a parada de crescimento ósseo, as alterações em sua estrutura microscópica (como a orientação espacial das fibras de colágeno) persistem ao longo da vida, sempre com o objetivo de melhorar a resistência mecânica do osso. 
Neste aspecto, as forças mecânicas às quais o osso é submetido rotineiramente são de fundamental importância para a formação de um osso resistente. 
A tensão e a deformação a que é submetido um osso em resposta a uma carga mecânica são fatores fundamentais desencadeadores de uma resposta celular, induzindo a formação ou reabsorção de determinados pontos do esqueleto. 
Inúmeros dados apontam para a importância dos osteócitos no controle desta função, por meio da deformidade dos canalículos ósseos e de suas comunicações com outros tipos celulares. 
Sabe-se que, a uma determinada força exercida, existe uma reação do organismo com o objetivo de formar mais osso no local que sofre maior tensão, enquanto no local de menor tensão predomina a reabsorção óssea. 
Há várias teorias que tentam justificar tais achados, como mudança de cargas elétricas ou modificações da passagem dos fluidos dentro dos canalículos ósseos. A própria força da gravidade é fundamental para a manutenção do esqueleto, e um dos principais problemas enfrentados pelos astronautas que permanecem por longos períodos no espaço é a intensa perda óssea a que são submetidos, pela ausência de cargas sobre o próprio esqueleto.
REMODELAÇÃO ÓSSEA
É um processo contínuo, caracterizado pela sequência de ativação-reabsorção-formação nas chamadas unidades de remodelação óssea, cujo ciclo demora cerca de 3 a 5 meses para se completar. 
Tem como função a renovação do tecido ósseo sem necessariamente alterar sua arquitetura, além de participar da homeostase do cálcio e outros íons presentes no esqueleto. 
Por este processo, calcula-se que a cada 10 anos o esqueleto de um adulto seja completamente renovado. 
Forças mecânicas e outros fatores físicos também influenciam a remodelação óssea (formação e reabsorção) por intermédio de mecanismos ainda não esclarecidos. 
Acredita-se que correntes de baixa energia, geradas pela resposta piezoelétrica do cristal de hidroxiapatita à tensão mecânica, possam estar envolvidas. Nesse sentido, atletas apresentam aumento da massa óssea que pode chegar a 20 a 30% do observado em indivíduos normais. Por outro lado, a imobilização de um membro leva, em curto espaço de tempo (dias ou semanas), ao aumento intenso da reabsorção óssea e à osteopenia regional. A interpretação para tais fatos seria a de que o esqueleto se adapta às suas necessidades, em termos de resistência para as cargas que carrega constantemente. 
Existe a tendência do organismo de procurar sempre a menor massa óssea necessária para suportar o corpo e suas atividades habituais.
	Efeito piezoelétrico é a capacidade de alguns cristais gerarem tensão elétrica por resposta a uma pressão mecânica
Produção de carga elétrica negativa em áreas de compressão no osso e de carga elétrica positiva nas áreas de tração
REMODELAÇÃO ÓSSEA
Acontece tanto no osso cortical como no trabecular.
Mais intensa no osso trabecular. Isso se deve à grande superfície existente neste tecido, graças à enorme quantidade de trabéculas ósseas. 
A remodelação se dá a uma taxa de 10% ao ano e continua por toda a vida em resposta a forças mecânicas e fatores do meio interno; deste modo, como já dito, acredita-se que, a cada 10 anos, todo o esqueleto tenha sido renovado. 
O equilíbrio entre formação e reabsorção óssea, isto é, a homeostase óssea, se mantém até próximo dos 40 anos de idade. A partir daí, entretanto, observa-se um discreto predomínio da reabsorção sobre a formação óssea, caracterizando um estado de osteopenia fisiológica. 
Devido à redução dos níveis estrogênicos que ocorre na pós-menopausa, essa condição é mais dramática em mulheres, que chegam a perder cerca de 40 a 50% da massa óssea até o final da vida. 
O processo de remodelação óssea pode ser dividido em quatro fases: ativação, reabsorção, reversão e formação. Esta divisão é baseada na predominância de determinados tipos e atividades celulares observados em cada fase.
ATIVAÇÃO
A cada 10 segundos, um novo local de remodelação é ativado. 
Os fenômenos iniciais que levam à ativação ainda são pouco conhecidos.
Tanto estímulos sistêmicos (pelo PTH) como locais (por tensão mecânica ou microfraturas) podem iniciar a ativação. 
Este papel tem sido atribuído aos osteócitos, que determinariam o local de remodelação. Células mononucleares são recrutadas do tecido hematopoético, sofrem diferenciação e fundem-se para finalmente transformarem-se em osteoclastos, caracteristicamente células multinucleadas. 
A remoção da matriz óssea não mineralizada é feita antes que os osteoclastos se fixem na superfície óssea, provavelmente pelas células que recobrem o osso. 
Os osteoclastos são macrófagos policarióticos tecido-específicos, formados a partir das células precursoras localizadas na medula óssea, de origem hematopoética. A presença de células do estroma ou da medula óssea é fundamental para que ocorra esta diferenciação, o que sugeria que fatores produzidos por estas células estimulariam esse processo. Atualmente, sabe-se que dois fatores são necessários e suficientes para desencadear este processo: 
· Citocina RANKL (ligante do receptor ativador do fator nuclear KB) 
· Fator de crescimento CSF-1 (fator estimulador de colônia tipo 1). 
Juntos, CSF-1 e RANKL são capazes de induzir a expressão de genes que tipificam o osteoclasto, incluindo aqueles que codificam a fosfatase ácida tartarato-resistente, a catepsina K, o receptor de calcitonina e de beta3-integrina.
reabsorção
Esta fase inclui o atracamento dos osteoclastos ativados ao local determinado para ser reabsorvido, além da digestão e degradação da matriz óssea mineralizada. 
Depois de atracados, os osteoclastos desenvolvem uma borda em escova na superfície em contato com o osso, e a cavidade formada pela reabsorção logo abaixo desta borda é chamada de lacuna de Howship. 
Inicialmente, a matriz inorgânica é solubilizada por acidificação do meio promovida pela liberação de prótons pelo osteoclasto. Por esse motivo, o atracamento deve ser forte e produzir tal intimidade entre a membrana plasmática do osteoclasto e a superfície do tecido ósseo, de maneira a impedir o extravasamento dos prótons secretados para a digestão da matriz. 
A degradação da matriz orgânica é promovida por uma série de hidroxilases e colagenases lançadas para dentro da lacuna. 
O material degradado é removido, provavelmente, por transporte através da célula (transcitose) ou eliminado por baixo da camada de adesão. 
Não se conhecem até o momento todos os mecanismos controladores que regulam a quantidade de tecido a ser reabsorvido. 
A regulação da reabsorção pode ser feita por fatores que controlam a atividade e o número dos osteoclastos. 
Foram descritas três substâncias relacionadas com a família do TNF (fatorde necrose tumoral) e seus receptores envolvidas neste mecanismo de controle da diferenciação e ativação dos osteoclastos: RANK, seu ligante (RANKL) e a osteoprotegerina (OPG). 
Os osteoblastos produzem RANKL, que é o ligante do receptor ativador do fator nuclear KB (RANK) existente nas membranas das células hematopoéticas. Sua ligação produz a diferenciação e mantém a função fagocitária dos osteoclastos. Os osteoblastos, por outro lado, produzem e secretam também a OPG, que funciona como uma armadilha que captura o RANKL. Trata-se de uma forma solúvel correspondente à fração extracelular do receptor da família dos TNF, que se liga ao RANKL, impedindo sua ligação com o RANK nas células precursoras e, consequentemente, a sua diferenciação para osteoclastos. 
Foi demonstrado que substâncias sabidamente indutoras da reabsorção óssea estimulam a expressão do RANKL, enquanto diminuem a síntese de OPG. 
Estudos em ratos transgênicos que hiperexpressam a OPG mostram que esses animais desenvolvem osteoporose, ao passo que ratos knoclwut para OPG desenvolvem osteoporose grave com fraturas, além de calcificações vasculares.
Citoquinas e fatores de crescimento estimulam diretamente a reabsorção pelos osteoclastos, como IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alfa, TGF-alfa e PDGF. O PTH e a 1,25-di-hidroxivitamina D, assim como uma série de citoquinas (IL-1, IL-3, IL-6, TNF-alfa e beta. TGF-alfa) e fatores de crescimento (PDGF), l Estrogênios, BMP, TGF-beta. PDGF atuam primordialmente aumentando o número de osteoclastos, por induzirem sua diferenciação a partir de seus precursores. 
É muito provável que a ação destes mediadores se faça por meio do balanceamento entre a produção pelos osteoblastos dos fatores RANKL e OPG. 
Já está demonstrada a ação reabsortiva (induzida por estímulo da síntese de RANKL pelos osteoblastos) pela 1,25-di-hidroxivitamina D, PTH, PTHrp, PGE2, IL-1, IL-6 e TNF. Por outro lado, fatores antirreabsortivos como estrogênios e algumas BMP estimulam a produção de OPG, enquanto suprimem a expressão de RANKL pelos osteoblastos. 
A calcitonina atua diretamente sobre os osteoclastos por receptores específicos de membrana, impedindo a fusão celular prévia à formação dos osteoclastos e inibindo a reabsorção óssea por atuar provavelmente sobre o citoesqueleto destas células.
Reversão
Inclui o período de tempo entre o fim da reabsorção e o início da formação óssea.
Dura cerca de 1 a 2 semanas.
Durante este período, a superfície da lacuna é recoberta por células mononucleares constituídas por uma população heterogênea, que promovem a limpeza do local e recobrem a superfície com uma camada de substância tipo cimento. 
Esta fase parece ser fundamental no acoplamento entre reabsorção e formação óssea; especula-se se este cimento produzido pelas células não teria como função guiar os osteoblastos para a superfície a ser formada.
Formação
Inicia-se com a diferenciação dos pré-osteoblastos em osteoblastos. 
Admite-se que existam proteínas liberadas durante a degradação da matriz orgânica, como o transforming growth factor-beta, capazes de recrutar células osteoprogenitoras para os locais de formação óssea e induzir a diferenciação até osteoblastos e osteócitos.
 Mais recentemente, novos mediadores da diferenciação dos osteoblastos foram descritos, com destaque para a via de sinalização do Wnt existente na membrana dos seus precursores. 
Um complexo de três proteínas compõe um receptor de membrana que, quando ativado, desencadeia uma série de reações intracelulares responsáveis pelo acúmulo da beta-catenina. Esta proteína se desloca para o núcleo, onde atuará como fator de transcrição de vários genes, induzindo a diferenciação e atividade dos osteoblastos. 
A proteína relacionada com o receptor de lipoproteínas de baixa densidade, o LRP-6, interage com o receptor Frizzled e com os ligantes do Wnt, formando a estrutura quaternária deste complexo receptor de membrana. Estudos em animais e in vitro indicam que a via de sinalização do Wnt é crítica para a diferenciação e função dos osteoblastos. 
O mecanismo preciso de ação da sinalização do Wnt sobre a função osteoblástica não está totalmente esclarecido, mas existem evidências de que a via canônica da beta-catenina também está envolvida neste processo, e de que existe uma interação desta via com a proteína morfogenética 2 (BMP-2). 
Alguns inibidores da ativação destas vias da BMP-2 e Wnt, dentre elas a esclerostina, são um produto do gene SOST. Esta proteína é produzida aparentemente apenas pelos osteócitos e tem a capacidade de inibir a ativação da via das BMP e da via canônica de ativação do Wnt, inibindo a diferenciação dos osteoblastos. 
A perda da atividade da esclerostina em humanos está relacionada com doenças de alta massa óssea, como Van Buchen e esclerosteose. Mutações ativadoras do LRP-5 foram associadas a um fenótipo de aumento de massa óssea, mas sem histórico de fraturas. Alterações que levam à perda de função do LRP-5, por outro lado, estão associadas ao fenótipo de osteoporose grave com múltiplas fraturas e alterações oculares. Estudos em camundongos sugerem que a elevação de massa óssea em animais com mutação ativadora do LRP-5 decorra de um aumento à resposta do osso à carga mecânica, mas o exato mecanismo biológico ainda não foi decifrado. 
Estudos recentes abrem uma nova perspectiva, associando a ação do LRP-5 à inibição da secreção de serotonina pelas células intestinais. A serotonina atuaria por via endócrina sobre os osteoblastos, inibindo sua diferenciação e atividade. Caso seja confirmada a relevância deste mecanismo endócrino sobre a fisiologia da remodelação óssea, muitos conceitos terão que ser revistos. Sendo assim, a partir de agora um novo horizonte para pesquisa se abriu, no sentido de se reconhecer a existência de um eixo osteointestinal e de todas as implicações que esta nova descoberta poderá trazer para o conhecimento das doenças ósseas. 
Durante a formação óssea, os osteoblastos ativados recobrem, então, a lacuna de reabsorção e iniciam seu preenchimento com matriz orgânica, predominantemente constituída por colágeno do tipo I. 
Esta matriz é altamente organizada, e acredita-se que as ligações de uma série de proteínas não colágenas às fibrilas de colágeno sejam cruciais para a posterior organização dos cristais de mineralização. 
A matriz osteoide inicialmente depositada pelos osteoblastos levará aproximadamente 3 semanas para ser mineralizada. Sobre este processo, pouco se conhece, mas sabe-se que a fosfatase alcalina e a osteocalcina são proteínas fundamentais relacionadas com esta fase da formação óssea. 
O colágeno é vital para que a mineralização aconteça normalmente. Sua estrutura tridimensional única cria espaços ordenados intermoleculares (denominados hole zones) grandes o suficiente para acomodar os cristais de hidroxiapatita, sem rompimento da estrutura da fibrila de colágeno; o eixo longo do cristal corre paralelamente ao da fibrila, e o mineral apresenta a mesma periodicidade da fibrila de colágeno (64 a 70 nm). 
O mecanismo de mineralização da matriz óssea não é totalmente conhecido. Admite-se que o início da mineralização do osteoide se dê com a exocitose de vesículas osteoblásticas ricas em cálcio e fosfato. Na matriz óssea, os íons cálcio e fosfato permanecem em equilíbrio, ou seja, suas concentrações excedem o produto de solubilidade (CaXP), e a formação dos cristais de hidroxiapatita é evitada pela presença de inibidores da calcificação, como o pirofosfato inorgânico. 
O osteoblasto contém grandes quantidades de fosfatase alcalina cuja atividade encontra-se aumentada nos estados de ativação da formação óssea. Dessa maneira, acredita-se que a fosfatase alcalina possa facilitar o processo de mineralização pela clivagem dos grupamentos fosfato, levando tanto à diminuição da efetividade dos inibidores locais da calcificação quanto a um aumento ainda maior da concentração de fosfato nos locais de mineralização. 
Para que a lacuna seja completamente preenchida e mineralizada, são necessários 3 a 5 meses. A sua completarestauração é fundamental para a manutenção de uma massa óssea constante. Em determinadas situações, tanto fisiológicas (pós-menopausa, senilidade) como patológicas (corticoterapia, hiperparatireoidismo), o preenchimento final não restaura a quantidade de osso que foi retirada, quer por uma reabsorção exagerada, quer por uma formação insuficiente. Isso acarretará um balanço negativo do esqueleto, induzindo, ao longo do tempo, um aumento da frágil idade óssea, com maior chance de fraturas. 
Muitos outros hormônios e fatores de crescimento sistêmicos podem regular, direta ou indiretamente, a formação óssea por intermédio da estimulação da proliferação dos precursores osteoblásticos (IGF, EGF, FGF, PDGF) e/ou da modulação da formação da matriz óssea (PTH, l,25(0H)2D, insulina, hormônio do crescimento, esteroides sexuais, calcitonina, hormônio tireoidiano, glicocorticoides). Muitos desses fatores atuam indiretamente, talvez pela ativação de mecanismos locais acopladores da reabsorção e formação óssea. Por exemplo, tanto o PTH quanto a l,25(0H)2D atuam diretamente nos osteoblastos, diminuindo a síntese de colágeno e reduzindo a formação óssea; entretanto, ambos os agentes aumentam a formação óssea in vivo, por meio de mecanismos ainda não estabelecidos.
A calcitonina não age diretamente nos osteoblastos, mas aumenta a formação óssea indiretamente por intermédio de efeitos inibitórios sobre os osteoclastos. Os glicocorticoides reduzem a formação óssea, enquanto a insulina estimula a síntese de colágeno e a multiplicação dos osteoblastos. 
As prostaglandinas, especialmente as da série E, podem ser importantes reguladores da formação óssea; em altas concentrações, elas inibem a síntese de colágeno, mas, em concentrações mais baixas, estimulam a função osteoblástica.
REFERENCIAS
Fisiologia – Margarida de Melo Aires, 4ª ed.