FARMACOLOGIA DO RITMO CARDÍACO

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FARMACOLOGIA DO RITMO CARDÍACO
Livros como leitura para o conteúdo de antiarrítmicos:
- GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. Edição: 3ª Ano: 2014.
- Manual de Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman. Editora: AMGH; Edição: 2 (8 de dezembro de 2014)
- KATZUNG, B. G. et al. Farmacologia Básica e Clínica. 2014.
CLASSE DE FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 
	CLASSE
	MECANISMO BÁSICO DE AÇÃO
	Classe I
	Bloqueadores de canais de sódio
	Classe II
	Antagonistas β-adrenérgicos
	Classe III
	Bloqueadores de canais de potássio
	Classe IV
	Bloqueadores de canais de cálcio
O ritmo é controlado por canais iônicos presentes nas membranas. Portanto, os fármacos atuam nesses canais
COMO OS FÁRMACOS ATUAM NO RITMO CARDÍACO
PA marcapasso/células nodais
PA dos miócitos atriais e ventriculares
Fármacos podem atuar 
1. Potencial diastólico máximo das células marca-passo
PDM: semelhante ao potencial de repouso da célula marcapasso 
Se alterado, pode facilitar ou dificultar o início do PA
Quanto mais positivo for o PDM, o PA é facilitado
2. Velocidade de despolarização da fase 4
3. Potencial limiar
4. Duração do potencial de ação 
Inclui principalmente os canais de potássio do PA atrial/ventricular
→ Célula nodal/marcapasso
Canais de sódio regulados por voltagem expressos no nó SA 
Pensar no gráfico 1 
	FASE
	CARACTERÍSTICA
	CORRENTE
	Fase 4
	Despolarização lenta
	If para dentro (f: funny)
	Fase 0
	Fase ascendente do PA
	Ica para dentro
	Fase 3
	Repolarização
	Ik para fora
Fase 4: canal HCN, responsável pela If
-Essa corrente é ativada por hiperpolarização; principalmente permite a entrada de Na (apesar de não ser seletiva)
-Se a taxa de despolarização aumenta (aumenta a inclinação), o tempo para atingir o potencial limiar é menor (velocidade maior) → aumenta a frequência cardíaca
-Se a taxa de despolarização diminui → diminui a frequência cardíaca
Fase 0: canais de cálcio
-Quando os canais de cálcio se fecham, há o início da fase 3
Fase 3: depende da saída de potássio
→ Miócito ventricular
INa principal determinante da velocidade de condução ventricular 
Se bloqueia o canal de sódio na fase 0, diminui a velocidade de condução ventricular 
Pensar no gráfico 2
	FASE 
	CARACTERÍSTICA 
	CORRENTE
	Fase 4
	Potencial de repouso 
	Equilíbrio de correntes 
	Fase 0 
	Despolarização rápida 
	INa para dentro
	Fase 1 
	Repolarização precoce 
	Ito para fora
	Fase 2
 
	Platô 
	Equilíbrio ICa (dentro) e IK (fora)
	Fase 3
	Repolarização tardia 
	IK para fora
Canais rápidos de sódio
O potássio é importante na fase de repolarização
-Se os canais de potássio são bloqueados, dificulta a repolarização → pode ter um prolongamento do potencial de ação
O QUE DETERMINA A FREQUÊNCIA DE DISPARO
1. Taxa de despolarização espontânea da fase 4 (inclinação)
2. Potencial limiar mais negativo
Quanto mais negativo, maior a frequência de disparo
3. Potencial de repouso mais positivo
Quanto mais positivo, mais rápida a repolarização acontece, mais rapidamente inicia outro potencial de ação
Pensar no gráfico 1
→ Efeitos da estimulação simpática x parassimpática
· Reduz taxa de despolarização espontânea da fase 4 (reduz a inclinação)
· Potencial limiar mais positivo
· Potencial de repouso mais negativo
FISIOPATOLOGIA DA DISFUNÇÃO ELÉTRICA
*Defeitos na formação do impulso → atividade deflagrada → pós-despolarizações
Pós-despolarizações: acontecem após uma despolarização normal 
-Precoce, como no caso de Torsades de Pointes
Pode ocorrer tanto na fase de platô quanto de repolarização 
-Tardia
Ocorre logo após a repolarização
*Defeitos na condução do impulso
· Reentrada
· Bloqueio
· Vias acessórias
Em uma situação normal, o potencial pode sincronicamente ir para ambas vias
Em um distúrbio de reentrada, forma-se um ciclo na região:
-Bloqueio unidirecional (anterógrada)
Ao chegar no ponto b, através da via 1, o impulso retorna (direção retrógrada) para a via 2 – condução muito lenta
-Assim, enquanto a outra parte já está pronta para um novo disparo, o lado retrógrado ainda está repolarizando e cria um ciclo repetitivo, podendo gerar arritmias 
-É necessária uma redução suficiente da velocidade de condução. Se não, pode precipitar reentradas
-Aumento no período refratário (vai chegar um momento em que o impulso não irá prosseguir, pois o tecido estará refratário)
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS 
Classe I – bloqueadores de canais rápido de sódio
*Marcapasso
O bloqueio dos canais rápidos de sódio reduz a automaticidade (depende das células marcapasso)
· Potencial limiar mais positivo
· Reduz inclinação da fase 4
Reduzem a frequência cardíaca
*Miócitos atriais/ventriculares
Redução da velocidade ascendente da fase 0 
Redução da reentrada
Redução da velocidade de condução 
-Se a redução não for reduzida suficientemente: precipitar arritmia
→ Classe IA
-Torna lenta a despolarização de fase 0 nas fibras musculares dos ventrículos
Bloqueio de canais de sódio → menor ascensão da fase 0 do PA → menor velocidade de condução → podem reduzir reentradas 
Bloqueio de canais de potássio → reduzem a corrente de potássio para fora da célula → prolongamento da repolarização → aumento do período refratário → redução da reentrada
Se eu bloqueio os canais de K, menos íons K+ saem e consequentemente a repolarização é mais lenta
* Quinidina: protótipo da classe
-Efeito anticolinérgico (vagolítico) → maior velocidade da condução AV
Atua como antagonista da ACh principalmente em receptores muscarínicos 
ACh atua reduzindo a velocidade de condução pelo nodo AV 
-Pode causar cefaleia, tontura, diarreia e náuseas
-Contraindicado no prolongamento do intervalo QT (prolongam o PA/aumentam a repolarização – pode causar pós-despolarizações precoces)
* Procainamida: pouco efeito anticolinérgico
-Pode causar síndrome semelhante ao lúpus
-Possui metabólito ativo (NAPA) → efeitos de classe III
* Disopiramida: maior efeito anticolinérgico do que a Quinidina
-Pode causar retenção urinária e boca seca
-Possui efeito inotrópico negativo (diminui a força de contração cardíaca)
-Contraindica na IC descompensada
→ Classe IB
-Encurta a repolarização de fase 3 nas fibras musculares dos ventrículos
Redução da velocidade de condução → bloqueio de canais de sódio aberto e inativados
Encurtamento da repolarização → bloqueio de canais de sódio de inativação tardia
Bloqueio dependente do uso: 
Ligam-se preferencialmente aos canais abertos e em estado inativado, ou seja, células que se despolarizam mais facilmente (tecidos com lesão, isquemia) favorecem esses estados 
Miocárdio com lesão celular → disparo mais frequente → mais canais no estado aberto ou inativado → maior afinidade para o miocárdio isquêmico 
* Lidocaína: protótipo da classe
-Metabolizada no fígado (ajuste da dose)
-Pode causar tontura e confusão
-Não prolonga o intervalo QT
* Mexiletina: análogo da lidocaína
-Não prolonga o intervalo QT
-Pode causar náuseas e tremor
-Eficácia semelhante a Quinidina
* Fenitoína: efeito antiarrítmico limitado
-Indutor das enzimas CYP450 3A4
→ Classe IC
-Torna muito lenta a despolarização de fase 0 nas fibras musculares dos ventrículos 
Redução acentuada da velocidade de ascensão da fase 0 → supressão das contrações ventriculares prematuras
Efeito depressor cardíaco acentuado 
* Flecainida: protótipo
Classe II – antagonistas beta-adrenérgicos
Inibição do efeito do SNA simpático sobre o coração
Pensar no gráfico 3
Receptores β-adrenérgicos são receptores da noradrenalina (principal neurotransmissor do SN autônomo simpático)
No coração, há predominância do receptor β1 adrenérgico
Ações do SNA na função cardiovascular:
-↑ débito cardíaco 
-↑ frequência cardíaca → automaticidade (aumenta a frequência de disparo do nó SA)
Noradrenalina age diretamente no PA do marcapasso 
Efeitos da NA sobre os tecidos nodais:
1. Aumento da corrente If (nó SA) – aumenta a inclinação da fase 4
2. Aumento da velocidade de condução AV (nó AV) 
Ao utilizar um fármaco antagonista adrenérgico, é impedido que a NA se ligue ao receptor e assim o receptor não é ativado (apesarda ligação do fármaco) 
Antagonistas β1 adrenérgicos:
1. Reduzem a taxa de despolarização da fase 4 → redução da automaticidade
2. Prolongam a repolarização AV
Fármacos úteis em arritmias causadas por estimulação simpática 
	GERAÇÃO
	FÁRMACO
	EFEITO
	1ª 
	Propranolol
	Antagonista não seletivo
	2ª
	Atenolol, Metoprolol
	Relativamente seletivos para β1
	3ª
	Labetalol, Carvedilol
	Antagonismo β + vasodilatação
No caso do propranolol, por não ser seletivo, não é indicado para quem tem asma, por exemplo. Pois, caso bloqueie β2, causa broncoconstrição 
Classe III – bloqueadores de canais de potássio
Maior corrente de K: retorno mais rápido ao potencial de repouso
Menor corrente de K: retorno mais lento ao potencial de repouso → fármacos de classe III
O canal de potássio está presente no platô (equilíbrio de correntes despolarizante de cálcio, que entra e correntes hiperpolarizantes de potássio, que sai)
Ao bloquear um canal de potássio, é gerada uma menor corrente hiperpolarizante, o que produz uma fase de platô mais longa e uma repolarização prolongada
A repolarização prolongada:
· Leva ao aumento do período refratário, o que reduz a reentrada → efeito benéfico
· Leva à maior probabilidade de pós-despolarizações precoces → efeito adverso 
Usar o aumento do período refratário em arritmias que causam redução de reentrada 
→ Fármaco Sotalol
Classicamente, está na classe II de antiarrítmicos 
· Antagonista não seletivo do receptor beta-adrenérgico
· Redução da frequência cardíaca → bradicardia
Porém, também é um bloqueador de canais de potássio, ou seja, de classe III
· Prolongamento do potencial de ação → Torsades de Pointes
→ Fármaco Amiodarona
1. Classe III: aumento do período refratário efetivo
Possível incidência de Torsades de Pointes
2. Classe II: antagonismo em receptores alfa e beta-adrenérgicos
Bradicardia, hipotensão e inotropismo negativo
3. Classe IV: bloqueio de canais de cálcio
Redução da função dos nodos SA e AV 
4. Classe I: redução da frequência de disparo das células marca-passo 
Prevenção de arritmias ventriculares graves em pacientes com IC ou IAM recente
Efeitos adversos: pneumonite, hipotireoidismo, hipertireoidismo e elevação das transaminases hepáticas 
-Dependem do tempo de uso e da dosagem
Contraindicada em pacientes com choque cardiogênico e bloqueio cardíaco
Classe IV – bloqueadores de canais de cálcio
Redução da função dos nodos SA e AV → lenta ascensão do PA no nó AV
O bloqueio dos canais de cálcio dificulta o potencial de ação → ocorre uma redução da função dos tecidos nodais
A lenta ascensão do PA no nó AV: há o bloqueio da fase inicial da despolarização, assim, há menos corrente de cálcio
Útil em arritmias que envolvem reentrada através do nó AV
Risco de bloqueio cardíaco (lentificam os tecidos nodais)
Esses fármacos atuam principalmente em tecidos nodais 
Exemplos: Verapamil e Diltiazem
Canais de cálcio ativados por voltagem 
	TIPO
	LOCALIZAÇÃO
	BLOQUEADO POR...
	L
	Neurônios e músculos cardíaco, liso e esquelético
	Verapamil, DHPS
	T
	Coração e neurônios
	Mibefradil
	N
	Neurônios e espermatozoide
	Ziconotida
	P/Q
	Neurônios
	Algumas toxinas
	R
	Neurônios e espermatozoide
	Algumas toxinas
DHPs: dihidropiridinas → nifedipina (mais afinidade pelo presente no músculo liso)
Verapamil possui mais afinidade pelo presente no músculo cardíaco
Tipo L (lentos) são os principais; são responsáveis pelo platô e são os canais bloqueados por fármacos da classe IV
Fármaco: vasodilatação X contratilidade cardíaca X automaticidade (nó AS) X condução nó AV
	Verapamil 
	4
	4
	5
	5
	Diltiazem
	3
	2
	5
	4
	Nifedipino
	5
	1
	1
	0
Canal de cálcio do tipo L permite a entrada de cálcio na célula, formando corrente de cálcio → fármacos bloqueiam 
Redução da corrente de cálcio: relaxamento de longa duração do músculo liso, redução da contratilidade cardíaca, redução da frequência de despolarização do nó SA e redução da velocidade de condução do nó AV
Risco de interações medicamentosas entre beta-bloqueadores e bloqueadores de canais de cálcio
OUTROS ANTIARRÍTMICOS
Adenosina
Promove a abertura de canais de potássio IkAch → hiperpolarização (potencial de membrana fica mais negativo e dificulta potencial de ação)
Envolve uma sinalização dependente de proteína G
Inibição da condução nodal e atrial
Conversão da taquicardia supraventricular paroxística de complexo estreito em ritmo sinusal normal
 
Cássia Mendes Ataide - UFMS