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MIRIÃ ORTEGA . 1 BBPM III BIOQUÍMICA Metabolismo energético cardíaco -A beta oxidação de ácidos graxos ocorre quando há prevalência de insulina (estado alimentado) → significa que é uma via imprescindível para o aporte energético -PRINCIPAL GORDURA INGERIDA NA DIETA: são os triacil-glicerois → glicerol + 3 ácidos graxos ESTADO ALIMENTADO – BETA OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS EXPLICAÇÃO DA IMAGEM • LUMEM INTESTINAL: as gorduras da dieta sofre ação de sais biliares que são liberados nesse lumem pela vesícula biliar -Esses sair emulsificam as gorduras → formação de micelas → facilitando a ação de lipases que atuam no intestino (lipases pancreáticas) -Os ácidos graxos liberados por essa digestão inicial são internalizados pelas células intestinais (enterócitos) → posteriormente são resterificados (voltem a fazer parte do triacilgliceróis) → chamado de ressíntese -Esses triacilgliceróis fazem parte de uma lipoproteína cuja origem é o enterócito • ApoC-II: faz parte da estrutura do quilomícron -Os quilomícrons são um tipo de lipoproteína que alcançam o sistema circulatório → quando passam pela circulação a ApoC-ii ativam a lipase lipoproteica (estão nas células endoteliais e contribuem para a digestão de gordura) • Ácidos graxos livres: são associados a albumina (para transportar esses ácidos graxos livres) -Alcançam as células → internalizados por meio de transportadores de ácidos graxos → favorecimento do armazenamento dos ácidos graxos • ADIPÓCITO: ocorre a ressíntese com destino para armazenamento • MIÓCITO: o destino é a liberação de ATP e gás carbônico → destinado como combustível energético MIRIÃ ORTEGA . 2 BBPM III BIOQUÍMICA EXPLICAÇÃO DA IMAGEM – LIPÓLISE • A beta oxidação também ocorre em situação de jejum devido a sinalização de glucagon e adrenalina • O tipo celular é o adipócito: possui receptores sensíveis a ação do glucagon e adrenalina • Há uma resposta intracelular devido a proteína Gs: desencadeia a transdução de sinais por meio da adenilato ciclase (primeiro mensageiro) • O AMP cíclico como segundo mensageiro ativa a cascata de proteína quinase A→ fosforila as moléculas alvo pela PKA (perilipina e a HSL) -A perilipina forma uma barreira em forma da molécula de gordura • Quando a perilipina é fosforilada ela desloca outra proteína (CGI) → como se fosse ativada → A CGI ativa a TAG lipase (ATGL) → ATGL vai ter como substrado a molécula de triacilgliceral → libera na etapa 6 diacilglicerol e ácido graxo • HSL (lipase sensível ao hormônio): concomitante a esses eventos, também se associa a perilipina → faz com que HSL tenha acesso ao interior da gotícula de gordura → ela se associa ao diacilglicerol e libera Mag e acido graxo livre → o MAG ainda sera alvo da MGL (maglipase que atua sobre o monoacilglicerol) Todos esses eventos visam otimizar a liberação de ácidos graxos livres • NO MIÓCITO: internalização da molécula de ácido graxo por meio de um transportador de membrana → pode ser uma célula muscular esquelética ou cardíaca -A etapa 11 sinaliza o favorecimento da beta-oxidação que alimenta o ciclo do ácido cítrico e cadeia respiratória → liberando CO2, água e ATP para a funcionalidade cardíaca POR QUE O CORAÇÃO PREFERE ÁCIDOS GRAXO SE A VIA GLICOLÍTICA É UNIVERSAL E TAMBÉM OCORRE NO CORAÇÃO? 1. O coração apesar de realizar a via glicolítica ou glicólise, a primeira enzima da via – a HEXOQUINASE – apresenta menor afinidade pelo açúcar MIRIÃ ORTEGA . 3 BBPM III BIOQUÍMICA 2. A quebra de ácidos graxos – é mais rentável energeticamente, pois a cauda hidrocarbonada fornece mais moléculas de acetil-CoA e a coenzimas direto para o ciclo de Krebs e cadeira respiratória 3. A beta oxidação ocorre na matriz mitocondrial ETAPAS DA BETA-OXIDAÇÃO: PROCESSAMENTO DOS AGL (ácidos graxos livres) -Uma vez que chegam até os miócitos, os AGL passam por umas etapas antes de serem lançados na mitocôndria 1. LANÇADEIRA DE CARNITINA -O sistema de lançadeira são proteínas que possuem a missão de favorecer a comunicação entre diferentes espaços celulares -Assim que os AGLs entram no citosol, eles já sofrem uma modificação: adição de S-CoA → é um grupamento de coenzimas A → logo, deixa de ser AGL após passar por essa modificação -PQ PASSA POR ESSA MUDANÇA: favorece/estimula a oxidação de ácidos graxos de cadeia longa e/ou muito longa • Como ocorre a lançadeira: -Esse acilCoA-graxo é uma molécula que sera reconhecida como substrato para a primeira enzima chamada de carnitina-aciltransferase I (CAT1) -CAT1 reconhece o acil-CoA graxo e faz o papel de transferir o grupamento CoA-SH: deixa o chupamento CoA-SH no citosol e marcar a molécula de AG com a carnitina → formação de complexo para alcançar o espaço intermembrana -O transportador transmembrana na membrana mitocondrial interna: permite que esse complexo alcance a matriz e sofra a ação da CAT 2 - A CAT 2 pega o complexo e regenera a carnitina → após liberar a carnitina, a CAT 2 marco o AG com CoA-SH novamente → molécula então é reconhecida para passar pelos processos da via metabólica de beta-oxidação - A canitina livre volta para o citosol → passa pelo transportador da membrana mitocondrial interna → passa livremente pela membrana mitocondrial externa → fica disponível novamente no citosol NA MITOCÔNDRIA: A OXIDAÇÃO -A oxidação dos ácidos graxos ocorre em três etapas 1. Betaoxidação: nesta etapa os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetilCoA, começando pela extremidade carboxílica da cadeia acil-graxo MIRIÃ ORTEGA . 4 BBPM III BIOQUÍMICA -Na beta oxidação, são removidos 2 carbonos de cada vez na forma de acetil-CoA. Para que ocorra essa remoção, são necessárias 4 enzimas, sendo que a primeira enzima (acil-CoA-desidrogenase) só irá exercer sua função se houver na molécula o grupo CoA e a última enzima (tiolase) é a responsável por marcar a molécula remanescente para continuar no ciclo e perder, novamente, 2 carbonos PALMITOIL- CoA -Possui 16 carbonos → acido graxos de cadeia longa -o ácido palmítico é um AG que serve como fonte energético para diferentes tecidos -Possui uma síntese endógena: é não essencial -Serve como exemplo para demonstração da betaoxidação -O palmitoil-CoA é o equivalente ao acil-CoA graxo gerado na matriz mitocondrial finalizado pela ação da CAT2 O CICLO DO PALPITOIL-CoA -Passa por 4 etapas enzimáticas que participam do ciclo da beta-oxidação FINALIDADE: remover a acetil-CoA e a molécula encurtada do ácido graxo que a originou (ex: acil-CoA) CICLO DE LYNEN – beta oxidação I. Acil-CoA desidrogenase II. Enoil-CoA hidratase III. Beta-hidroxialcil-CoA desidrogenase IV. Tiolase Concomitantemente a esses eventos, há ainda: • Nas etapas 1 e 3: as enzimas liberam os produtos da reação o FADH2 e NADH -Logo, para cada molécula de acetil-CoA gerada, temos 1 FADH2 e 1 NADH sendo gerados MIRIÃ ORTEGA . 5 BBPM III BIOQUÍMICA • Na etapa 2: ocorre a liberação, por meio de todas as etapas do ciclo, o encurtamento da molécula de ácido graxo, liberando para etapa 2, 8 moléculas de acetil-CoA: em 1 há 16 carbonos; em 2 há 8 carbonos (encurtamento pela metade) -Esses acetil-CoA entra no ciclo do ácido cítrico • O NADH e o FADH impulsionam a cadeia respiratória → otimizam a obtenção de um saldo energético mais favorável para as funções cardíacas do que qualquer outro combustível energético SALDO ENERGÉTICO DA BETA-OXIDAÇÃO -108 ATP → desconta-se 2 ATPs que são usados na ativação no citosol antes do circuito da carnitina: 106 ATPs CONTRIBUIÇÃO DAS ENZIMAS A. BETA-OXIDAÇÃO • Para cada molécula de FADH2 gerada, há 1,5 ATP • Para cada NADG, há 2,5 ATP • Ao final: 4 ATPs → como ocorre 7 beta-oxidação de ácido graxo: multiplica-se 7 x 4: 28 ATP B. EM CADA VOLTA DO CICLODE KREBS • 3 NADH → gera 2,5 ATPs • 1 FADH2 → 1,5 ATPs • 1 ATP formado diretamente • Para cada molécula de acetil-CoA (cada volta) → 10 ATPs gerados São 8 moléculas de acetil-Coa geradas a partir do palmitoil → 8 x 10: total de 80 CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES 1. Os ácidos graxos são os principais substratos usados pelas mitocôndrias para fornecer energia ao miocárdio em condições normais NO ENTANTO: 2. Durante a remodelação do coração, a preferência do combustível muda para a glicose 3. Nos estágios iniciais da remodelação cardíaca, as mudanças no metabolismo energético são consideradas cruciais para proteger o coração de danos irreversíveis pelo acúmulo de espécies reativas de oxigênio A TROCA DE COMBUSTÍVEL ENERGÉTICA É TRANSITÓRIA, POIS: 4. A baixa oxidação de ácidos graxos e estímulo da via glicolítica levam a lipotoxicidade, acidose e baixa produção de ATP. Embora a função miocárdica esteja diretamente associada ao metabolismo energético, as vias metabólicas podem ser alvos potenciais para terapia na insuficiência cardíaca 5. Estudos revelam que a L-carnitina é efeicas para a queima de gorduras quando a sua ingestão for aliada a atividade física aeróbica e hábitos saudáveis de ingesta de gosdura
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