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FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS IGOR MACIEL DA SILVA JOÃO ANTONIO DOS SANTOS SILVA A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO O AVANÇO DAS DIFERENTES FORMAS DE TRATAMENTO SÃO PAULO 2020 IGOR MACIEL DA SILVA JOÃO ANTONIO DO SANTOS SILVA A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO O AVANÇO DAS DIFERENTES FORMAS DE TRATAMENTO Monografia apresentada à Banca Examinadora do Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas, como exigência parcial para a obtenção de título de Bacharel em Farmácia generalista sob a orientação da Profª. Ms. Eliana Rodrigues de Araújo. SÃO PAULO 2020 IGOR MACIEL DA SILVA JOÃO ANTÔNIO DOS SANTOS SILVA A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO ONCOLÓGICO O AVANÇO DAS DIFERENTES FORMAS DE TRATAMENTO Monografia apresentada à Banca Examinadora do Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas, como exigência parcial para a obtenção de título de Bacharel em Farmácia generalista sob a orientação da Profª. Ms. Eliana Rodrigues de Araújo. Data da aprovação: __ / __ / __ Banca Examinadora: ___________________________________________ Prof. FMU ___________________________________________ Prof. FMU SÃO PAULO 2020 Dedicamos este trabalho de conclusão de curso ao nossos pais e familiares que sempre nos apoiaram nos momentos de dificuldade, nos incentivando a atingir os nossos objetivos. Em especial, à Izabella e Nailza (pessoas especiais em nossas vidas) pelo incentivo, carinho e compreensão em todos os momentos. A inspiração para realizar este trabalho veio de duas pessoas, Euvaldo Marques que atualmente luta contra uma doença oncológica e Nelson Barbosa que lutou bravamente. AGRADECIMENTOS A Deus por ter sempre nos guiado iluminando nossos caminhos para que nós pudéssemos concluir mais uma das etapas de nossas vidas. Aos nossos pais que sempre nos incentivaram a entregar o nosso melhor e superar todos os desafios que esta etapa nos promoveu, por meio de palavras e exemplos de vida, onde tiramos forças para superar cada obstáculo e chegar até este momento tão esperado e tão especial. Aos nossos irmãos que sempre se fizeram presente, demonstrando todo carinho e confiança em nosso potencial. A Izabella e Nailza, pessoas excepcionais que sempre nos apoiaram em todas as nossas escolhas, nos incentivando para juntos alcançarmos esta vitória. A nossa orientadora Ms. Eliana Araújo, por toda dedicação, carinho, atenção, todos os conselhos para que conseguíssemos concretizar esta etapa com êxito. A todos os docentes da Faculdades Metropolitanos Unidas, pelos ensinamentos, conselhos, networking e formação pessoal e profissional durante esses 4 anos. A todos que de forma direta ou indireta contribuíram para nossa formação. “Quando não houver saída Quando não houver mais solução Ainda há de haver saída Nenhuma ideia vale uma vida Quando não houver esperança Quando não restar nem ilusão Ainda há de haver esperança Em cada um de nós Algo de uma criança Enquanto houver sol Enquanto houver sol Ainda haverá Enquanto houver sol Enquanto houver sol Quando não houver caminho Mesmo sem amor, sem direção A sós ninguém está sozinho É caminhando Que se faz o caminho Quando não houver desejo Quando não restar nem mesmo dor Ainda há de haver desejo Em cada um de nós Aonde Deus colocou Enquanto houver sol Enquanto houver sol Ainda haverá Enquanto houver sol Enquanto houver sol”. - Titãs RESUMO Esta revisão bibliográfica tem como objetivo analisar a evolução do tratamento oncológico desde suas primeiras formas de tratamento, até os dias atuais. As formas de tratamento abordadas foram: Radioterapia, Quimioterapia, antineoplásicos orais, Anticorpos monoclonais e terapia gênica. Observamos que um dos primeiros relatos onde foram apontados experimentos que se viu a possibilidade de tratamento com regressão ou controle do Câncer, foi a Radioterapia em 1904, onde a utilização de uma cápsula de elemento radioativo para uma ferida, abriu a possibilidade de utilizá- la no tratamento contra o Câncer, cinco décadas depois, foi criada a primeira unidade de tratamento “Bombas de 60Co”, evoluindo até os dias atuais com formas diversas para a aplicação de radiação ionizante. Estudos realizados em soldados que foram expostos a bombardeios de gás mostarda durante a segunda guerra mundial identificam a mielosupressão, e com essa mielossupressão foi observada a redução de proliferação de células malignas e saudáveis. Ao longo do tempo, com diversos estudos, foram descobertas diversas classes de quimioterápicos, capazes de realizar o tratamento. Devido muitos efeitos adversos e dificuldade na adesão ao tratamento, percebe-se a necessidade de desenvolver um tratamento menos tóxico que possibilite um maior sucesso na terapia. Sendo assim, foram desenvolvidos os antineoplásicos orais, que vieram para trazer uma maior segurança ao tratamento por não ser invasivo como a quimioterapia, onde o paciente possui maior independência sobre o seu tratamento, oferecendo maior segurança ao paciente imunossuprimido que não será exposto às infecções hospitalares. O Grande diferencial desta terapia, é a retomada da qualidade de vida do paciente, que pode realizar o tratamento sem paralisar a rotina. A imunoterapia, por meio dos anticorpos monoclonais, é um tratamento inovador, que diferente dos tratamentos citados anteriormente, é baseado na seletividade, onde apenas a célula tumoral, será afetada, garantindo ao paciente, uma maior qualidade de vida pelos baixos efeitos colaterais, e com uma maior possibilidade de cura, para uma doença que é tão temida quanto o câncer. Estes anticorpos monoclonais, são desenvolvidos por meio de engenharia genética, produzindo uma célula híbrida que irá secretar o anticorpo desejado para um antígeno específico. Seguindo o caminho da terapia biológica, existem muitos estudos apontando a eficácia da terapia gênica, tratamento este que é baseado na inserção de genes específicos em células para que seja realizada a sua atividade terapêutica. Nos dias de hoje, a terapia gênica é considerada uma das formas de tratamento mais promissoras, porém necessita ainda de muita pesquisa e desenvolvimento para o sucesso e liberação deste tratamento. Palavras-Chave: Tratamento, Oncologia, Evolução, Medicação e Neoplasia. LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Área delimitada em tinta vermelha para sinalizar a região ser tratada...... 18 Figura 2 - Sementes radioativas que são inseridas por agulhas ou cateteres nos pacientes oncológicos. .............................................................................................. 19 Figura 3 - Os quimioterápicos nas células. ............................................................... 21 Figura 4 - Aplicação da quimioterapia ....................................................................... 22 Figura 5 - Ação dos quimioterápicos no ciclo celular ................................................ 23 Figura 6 - Antineoplásicos orais ................................................................................ 27 Figura 7 - Partição de medicamentos ........................................................................ 29 Figura 8 - Produção de anticorpos monoclonais pela técnica de hibridoma, união de Linfócito B com célula de mieloma resultando em um Hibrdoma capaz de secretar o AC. ............................................................................................................................33 Figura 9 - Tipos de anticorpos: 1- Murinos, 2- Quimérico, 3- Humanizado e 4- totalmente humano. ................................................................................................... 34 Figura 10 - A diferença na nomenclatura e a redução da toxicidade conforme o tipo de anticorpo monoclonal. .......................................................................................... 36 Figura 11 - Ilustração do desenvolvimento do gene terapêutico até o paciente. ....... 37 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ...................................................................................................... 11 2. OBJETIVO ............................................................................................................ 13 3. METODOLOGIA ................................................................................................... 14 4. DESENVOLVIMENTO .......................................................................................... 15 4.1. SOBRE O CÂNCER ........................................................................................... 15 5. RADIOTERAPIA .................................................................................................. 16 5.1. A RADIAÇÃO IONIZANTE/ MECANISMO DE AÇÃO ........................................ 16 5.2. FORMAS DE APLICAÇÃO ................................................................................. 17 5.2.1. Teleterapia ..................................................................................................... 17 5.2.2. Braquiterapia ................................................................................................. 18 5.3. DOSES DE APLICAÇÃO ................................................................................... 19 5.4. EFEITOS COLATERAIS .................................................................................... 19 6. QUÍMIOTERAPIA ................................................................................................. 20 6.1. TRATAMENTO COM QUIMIOTERAPIA ............................................................ 21 6.2. O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA QUÍMIOTERAPIA ..................................... 21 6.3. APLICAÇÃO DA QUÍMIOTERAPIA ................................................................... 22 6.4. CLASSIFICAÇÕES DA QUÍMIOTERAPIA ......................................................... 23 6.5. CLASSES E MECANISMOS DE AÇÕES: .......................................................... 24 6.5.1. Alquilantes ..................................................................................................... 24 6.5.2. Antimetabólitos ............................................................................................. 24 6.5.3. Antibióticos .................................................................................................... 24 6.5.4. Inibidores mitóticos ...................................................................................... 24 6.5.5. Resistência aos quimioterápicos ................................................................. 25 6.5.6. Reações adversas e toxicidade ................................................................... 25 7. ANTINEOPLÁSICO ORAL ................................................................................... 26 7.1. FARMACÊUTICOS NO USO DO ANTINEOPLÁSICO ORAL ............................ 27 7.2. DROGAS ANTINEOPLÁSICAS ORAIS ............................................................. 27 7.2.1. Capesitabina .................................................................................................. 28 7.2.2. Hidroxiuréia ................................................................................................... 28 7.3. TRATAMENTO COM ANTINEOPLÁSICO ORAL .............................................. 28 7.4. MANEJO COM ANTINEOPLÁSICOS ORAIS .................................................... 28 7.5. VANTAGENS NO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO ORAL .......................... 29 7.6. DESVANTAGENS NO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO ORAL ................... 30 7.7. ADESÃO AO TRATAMENTO ............................................................................. 30 7.8. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ................................................................. 31 7.9. EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE ............................................................. 31 8. ANTICORPOS MONOCLONAIS .......................................................................... 31 8.1. TIPOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS ...................................................... 33 8.2. MECANISMO DE AÇÃO .................................................................................... 34 8.3. EFEITOS COLATERAIS .................................................................................... 35 9. O QUE VEM POR AÍ? UMA BREVE INTRODUÇÃO SOBRE A TERAPIA GÊNICA .................................................................................................................... 36 9.1. MECANISMO DE AÇÃO DA TERAPIA GÊNICA NO TRATAMENTO ONCOLÓGICO .......................................................................................................... 37 9.2. EFEITOS COLATERAIS .................................................................................... 38 10. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................ 39 11. REFERÊNCIAS ................................................................................................... 40 11 1. INTRODUÇÃO O Câncer é conhecido como uma enfermidade crônica de múltiplas-causas, caracterizada por um crescimento descontrolado e disseminação das células anormais, que são responsáveis pela produção de uma massa de tecido conhecida como tumor. Segundo a OMS em 2009, o câncer era a segunda maior causa de morte por enfermidades, ficando atrás apenas das doenças Cardiovasculares (TARTARI; BUSNELLO; NUNES, 2009). Por ser considerado um problema de saúde pública mundial, essa patologia vem merecendo pesquisas focadas em desenvolver tratamentos de qualidade com seletividade aos pacientes que possuam essa enfermidade. (MANSANO- SCHLOSSER; CEOLIM, 2012). Os primeiros relatos de tratamentos quimioterápicos surgiram na década de 40, durante a segunda guerra mundial, onde um ataque aéreo alemão destruiu um depósito americano de mostarda, um gás que causou mielodepreessão nos indivíduos expostos. Pesquisas importantes durante a segunda guerra mundial constataram que células com altas taxas de proliferação eram mais susceptíveis e que o câncer também apresentava alta taxa de proliferação sendo assim, susceptíveis também a estes agentes. (FERDINANDI; FERREIRA, 2010) A Quimioterapia é baseada em medicamentos aplicados de forma intravenosa que controlam ou curam essa doença, atuando na destruição das células tumorais, impedindo a formação do seu DNA, interrompendo assim a sua replicação e multiplicação das células cancerígenas e causando por consequência efeitos colaterais ao corpo (TARTARI; BUSNELLO; NUNES, 2009). A utilização da Radioterapia se inicia com a primeira unidade de terapia na década de 50 no Canadá por H.E. Johns que utilizou Cobalto 60 onde foram produzidos feixes de radiação ionizante (GUIMARÃES, 2011). Essa forma de tratamento utiliza radiação ionizante produzida por aparelhos, geralmente raios X em ambiente hospitalar. Sua aplicação tem como função inibir o crescimento de células cancerígenas e normais, pelo fato de as células cancerígenas crescerem rapidamente, elas estão se dividindo e se tornando até mais susceptíveis à radiação que as células normais que também sofrem os efeitos desta exposição (LORENCETTI; SIMONETTI; PESSUTO, 2005). 12 Visando uma maior seletividade no tratamento oncológico, em meados de 1954 surgiram relatos da existência de uma quimioterapiaaplicada de forma oral, aumentando assim a adesão ao tratamento que não seria realizado de forma invasiva (BATLLE et al, 2004). Os antineoplásicos administrados de forma oral representam atualmente cerca de 5% dos medicamentos que circulam no mercado internacional, possuindo grandes vantagens aos pacientes como a exclusão da necessidade de ser aplicado em ambiente médico e ainda uma menor associação de efeitos colaterais, elevando assim a qualidade de vida dos pacientes. (MARQUES, PIERIN, 2008) Embora exista relatos de produção de Anticorpos monoclonais em 1975, o primeiro anticorpo monoclonal aprovado pelo FDA para o tratamento do câncer, ocorreu em 1997 sendo conhecido como Rituximabe (CARVALHO, 2013). A indústria farmacêutica por meio da biotecnologia e sua maior compreensão do câncer possibilitaram o desenvolvimento de opções de biofármacos, efetivos no quesito seletividade, pois ao atacar apenas as células tumorais, muitos efeitos colaterais são evitados, possibilitando uma maior qualidade de vida ao paciente e assim uma maior chance de sucesso durante o tratamento (CORDEIRO et al, 2014). Embora existam diversas formas de tratamento oncológico estabelecidas, existe uma forma de tratamento que poderá ser utilizada na oncologia e está em desenvolvimento, a terapia gênica. Esta terapêutica é baseada na correção dos genes de pacientes que são multados com a aplicação de pontuais modificações nos genomas humanos, a maioria dos ensaios são realizados nos Estados Unidos e Austrália, e possui como alvo, doenças derivadas de desordens genéticas, sendo umas delas o Câncer (GONÇALVES; PAIVA, 2017). Contudo este trabalho de conclusão de curso tem por objetivo avaliar a evolução do tratamento oncológico com as diferentes formas de terapias atuais como: quimioterapia, radioterapia, Antineoplásicos orais e Imunoterapia, observando os benefícios oferecidos aos pacientes que podem optar por formas de tratamento que lhe ofereçam maior adesão e também introduzir a terapia gênica que é uma forma de tratamento que está em desenvolvimento e poderá ser mais uma das terapêuticas disponível aos pacientes. 13 2. OBJETIVO Avaliar a evolução dos métodos de tratamentos oncológicos, que já são utilizados como: Quimioterapia, Radioterapia, Antineoplásicos orais e Anticorpos monoclonais por meio de uma análise cronológica com a finalidade de destacar terapias ou associações mais assertivas com demais métodos ao passar dos anos, e também fornece uma breve introdução sobre um método de tratamento que está em desenvolvimento, a Terapia Gênica. 14 3. METODOLOGIA Este trabalho de conclusão de curso tem como metodologia a revisão bibliográfica descritiva qualitativa da literatura com critérios baseados em dados que possam servir de base para analisar e evidenciar dentre as formas de tratamento oncológico, a “Evolução do tratamento oncológico” com as seguintes bases de dados online: Scielo, Pubmed e Inca, Google acadêmico, utilizando a língua portuguesa com os dados presentes em um intervalo de tempo de até 20 anos. Palavras-Chave: Tratamento, Oncologia, Evolução, Medicação e Neoplasia. 15 4. DESENVOLVIMENTO 4.1 . SOBRE O CÂNCER O organismo humano é constituído de diversas células, quando sua homeostase é comprometida podem ocasionar problemas oncológicos que na maioria das vezes está ligado a divisão celular ou apoptose, devido a esse desequilíbrio o corpo produz células de forma descontroladas, temos vários fatores para essa variação no organismo desde o uso de drogas, como cigarro, excesso de álcool, exposição à luz solar, má alimentação, estilo de vida ou até mesmo genética (FERNANDEZ; MELLO, 2008). Problemas oncológicos representam uma das maiores causas de morte no mundo e com isso o diagnóstico de uma de suas mais de 100 variações é motivo de muito medo e preocupação para os pacientes e seus familiares, essa é uma notícia que deixa qualquer família triste e as vezes sem perspectivas de vida, pois o primeiro pensamento que vem à mente é um futuro incerto e com grandes etapas a serem vencidas (SALCI; MARCON, 2011). Ao passar dos anos foram ocorrendo diversas evoluções na forma de tratamento das doenças oncológicas que serão abordadas nesse trabalho, mas uma mudança significativa foi a RDC nº 220 decretada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), onde estabelece que, onde ocorrer qualquer tipo de tratamento oncológico seja no âmbito particular ou público deve haver o profissional farmacêutico presente na equipe multiprofissional, para manusear todos os medicamentos destinados aquele tratamento (BRAZIL, 2011). Atualmente existem diversas formas de tratamento oncológico, desde o farmacológico até os não farmacológicos, fato esse pelo qual muitas famílias estão comemorando a cura ou o aumento da expectativa de vida de suas famílias. Quando diagnosticado de maneira precoce e a depender da área do organismo que acomete, temos até 99% de cura. As doenças oncológicas são degenerativas e crônicas causando muito sofrimento aos seus pacientes e por consequência desestabilidade em toda família, nessa revisão bibliografia vamos abordar a evolução de quatro tratamentos fundamentais para doenças oncológicas: quimioterapia, antineoplásicos oral, radioterapia, Imunoterapia e terapia gênica. 16 5. RADIOTERAPIA A radioterapia é uma das formas de tratamento para o câncer, tratamento esse que possui uma forma de aplicação diferenciada, a emissão de radiação ionizante por equipamentos. Essa modalidade terapêutica é utilizada com o intuito de destruir ou controlar o crescimento de células tumorais, a fim de aliviar os sintomas do paciente (FERNANDES; PINHAL, 2015). Um dos primeiros relatos de utilização da radioterapia aconteceu em 1904, quando Madame Curie em sua tese de doutorado descreveu um experimento biológico baseado na aplicação de uma cápsula com elemento radioativo na pele de seu marido em uma ferida que precisaria de um mês para sarar, e apresentou resultado positivo antes do previsto. Logo em seguida, foi aberta a possibilidade da utilização da rádio para destruir o câncer (FERNANDES; PINHAL, 2015). Nas décadas seguintes os estudos para a aplicação da radiação ionizante na medicina tomaram forma e não demorou muito para o desenvolvimento de equipamentos capazes de realizar tal aplicação. Em 1951 H.E. Johns desenvolveu a primeira unidade de terapia baseada na utilização do elemento 60Co, tal unidade ficou conhecida como “Bombas de 60Co” onde a mesma era capaz de produzir feixes de radiação ionizante com uma média de 1,25 MeV. Ao realizar a utilização do acelerador linear de elétrons, em 1953, identificou-se a necessidade de estudos sobre a funcionalidade do equipamento para realizar um controle das radiações emitidas. Por se tratar de um tratamento baseado em radiação, que pode causar diversos efeitos ao corpo humano, nos últimos 40 anos, os aceleradores lineares passaram por muitas mudanças tornando-se máquinas extremamente sofisticadas e contemporâneas, muito diferentes daquelas inicialmente desenvolvidas (GUIMARÃES, 2011) 5.1. A RADIAÇÃO IONIZANTE/ MECANISMO DE AÇÃO A radioterapia é baseada na radiação ionizante, no corpo humano o meio iônico fica ionizado, o que o torna eletricamente instável. As células cancerígenas são células que possuem um alto poder de multiplicação, tornando assim o DNA das células neoplásicas mais vulneráveis, pois durante a mitose as células com alta 17 atividade mitótica ficam mais radiossensíveis que as demais tornando-as susceptíveis à radiação (FREITAS et al, 2011) Essa radiação terá sua ação sobre o DNA nuclear, o que irá levar a perda da capacidadede sua reprodução, ou até mesmo a sua morte, e isso é muito importante para o sucesso do tratamento dos pacientes (FREITAS et al, 2011). 5.2. FORMAS DE APLICAÇÃO Dentre as formas de aplicação da Radioterapia, destacam-se dois tipos, a Radioterapia externa (teleterapia) e a Radioterapia interna (Braquiterapia), onde sua fonte de radiação é colocada no interior do paciente ou é aplicada diretamente na superfície a ser tratada do corpo do paciente. As formas de aplicação podem variar conforme as regiões do corpo, outro fator muito importante para a sua escolha, é o volume da massa tumoral. Cerca de 80% dos pacientes que foram direcionados a radioterapia são tratados com a teleterapia, e de 10 a 20% dos pacientes utilizam como forma de tratamento a braquiterapia (FERNANDES; PINHAL, 2015). 5.2.1. Teleterapia A Teleterapia ou Radioterapia externa é uma forma de tratamento que utiliza equipamentos responsáveis pela emissão à distância de raios X, feixes de elétron e raios Gama (Co). A região que será tratada do paciente, fica marcada por uma tinta que irá delimitar a área a ser tratada, uma observação importante é que essa tinta não pode ser removida durante o tratamento, pois para o seu sucesso, é necessário a certeza de que em todas as sessões a área tratada é a mesma. Com isso, será possível definir o local do corpo em que os raios serão direcionados, além do tamanho de sua área (FERNANDES; PINHAL, 2015). 18 Figura 1: Área delimitada em tinta vermelha para sinalizar a região ser tratada. Fonte: Inca.1 5.2.2. Braquiterapia A Radioterapia interna ou também Braquiterapia é baseada na aplicação em uma área muito próxima ou diretamente ao tumor. Essas fontes de radiação podem ser aplicadas de forma temporária ou permanente, esse fator depende do tipo do câncer de cada paciente. Na aplicação intracavitária, o tratamento é baseado na utilização de aplicadores que são inseridos em canais como os retais, vaginais e intraurinários. Na aplicação superficial, os moldes dos aplicadores se adaptam à superfície a ser irradiada, muito próxima ao tumor, enquanto na intersticial as fontes de radiação penetram o corpo em cateteres, agulhas e também em sementes, que são espécies de sementes radioativas que ficam permanentemente no corpo humano, perdendo seu efeito com o passar do tempo (FERNANDES; PINHAL, 2015). 1 <https://www.inca.gov.br/tratamento/radioterapia>. Acesso em: 14 de agosto de 2020. 19 Figura 2: Sementes radioativas que são inseridas por agulhas ou cateteres nos pacientes oncológicos. Fonte: Fapesp.2 5.3. DOSES DE APLICAÇÃO A dose necessária de radiação utilizada no tratamento pode variar conforme a malignitude do câncer, sendo que o tratamento ainda pode ser realizado concomitante à outra modalidade, sendo elas cirurgia, quimioterapia entre outras. A maioria dos pacientes que tratam tumores na cabeça, por exemplo, utilizam doses que variam entre 50 a 70 Gy (gray), a aplicação é fracionada, ou seja, os pacientes realizam sessões de 5 a 7 semanas, onde cerca de 2 gy são aplicados diariamente até que a dose seja completada (SILVA et al, 2011). Dentre os estudos realizados, foi possível observar que pacientes expostos a 35 gy possuíram perda de paladar, demonstrando que doses abaixo da média utilizada também podem ser nocivas ao tecido humano, embora a perda de paladar possa se tornar permanente, é possível que o paciente possa recupera-la em volta de 20 a 60 dias após a conclusão da sessão (SILVA et al, 2011). 5.4. EFEITOS COLATERAIS Por não ser uma forma de tratamento específica onde apenas as células tumorais são afetadas, os tecidos saudáveis também apresentam os efeitos da radiação, essa forma de tratamento pode causar efeitos colaterais nocivos dependendo do indivíduo e da quantidade de radiação aplicada. Os efeitos mais 2 <https://revistapesquisa.fapesp.br/versao-nacional/>. Acesso em 14 de agosto 2020. 20 comuns são: fadiga, dor, confusão mental, xerostomia (boca seca), perda de autoestima entre outros (LORENCETTI; SIMONETTI; PESSUTO, 2005). Além dos efeitos colaterais temporários, dependendo da quantidade de radiação aplicada também é possível que exista efeitos colaterais tardios e permanentes sendo a xerostomia pós radiação um dos exemplos de efeitos colaterais permanentes que podem acometer o paciente. A cabeça e pescoço, são regiões que podem sofrer uma série de efeitos colaterais pelo fato de possuírem regiões complexas que são compostas por muitas estruturas não similares, podendo assim, cada uma destas regiões reagirem de uma forma diferente à radiação aplicada, sendo essas regiões as mucosas, pele, tecidos subcutâneos, dentes, cartilagem, ossos e até o decido glandular salivar. Estes tecidos podem sofrer diversas injúrias como mucosite, descamação da pele, perda de paladar, perda de dente e injúrias tardias como fibrose. A ulceração da mucosa pode acontecer de forma tardia (SAWADA; DIAS; ZAGO, 2005). Todos esses tipos de efeitos colaterais como os tardios, permanentes ou temporários afetam na qualidade de vida dos pacientes, causando desconfortos que impossibilitam a realização de atividades do cotidiano, podendo desencadear a perda de autoestima que pode afetar diretamente no sucesso do tratamento (SAWADA; DIAS; ZAGO, 2005). 6. QUÍMIOTERAPIA Durante a segunda guerra mundial os soldados ficaram expostos ao gás mostarda utilizado nas batalhas daquela guerra. Estudos revelaram que esse gás causava hipoplásia medular e linfoide. Devido a esses efeitos produzidos pelo gás foram realizados vários testes em camundongos, e posteriormente testado em pacientes em tratamento oncológico, dando origem a mecloretamina, primeiro fármaco quimioterápico (FERNANDES; MELLO, 2008). 21 Figura 3 - Os quimioterápicos nas células. Fonte: Revista abril.3 6.1. TRATAMENTO COM QUIMIOTERAPIA O tratamento quimioterápico compreende a utilização de agentes químico de forma individual ou com associações a outros tratamentos, para combater células malignas, denominadas agentes biológicos. Por vezes a quimioterapia é usada para diminuir o agente tumoral, ou auxiliar no tratamento por intervenção cirúrgica com associações a outras formas de combate à doença, consistindo em um dos principais tratamentos oncológicos existentes (LARCEDA, 2001). 6.2. O PAPEL DO FARMACÊUTICO NA QUÍMIOTERAPIA Dentre os profissionais envolvidos com a quimioterapia, destaca-se o profissional farmacêutico, que auxilia a equipe multiprofissional tanto na prescrição e suas possíveis intercorrências como também em ações de educação voltadas para os profissionais, pacientes e cuidadores. Sendo todos os medicamentos preparados 3 <https://super.abril.com.br/mundo-estranho/como-funciona-a-quimioterapia-2/>. Acesso em 19 de setembro de 2020. 22 pelo farmacêutico, desta forma torna-se indispensável a presença desse profissional para assegurar um tratamento sem nenhum tipo de interações, (OLIBONI; CAMARGO, 2009). Os quimioterápicos representam uma das primeiras opções no tratamento oncológicos, possui uma linha de mais de trinta fármacos disponíveis para realização da quimioterapia, alguns usados na monoterapia e outros com associações. Essa opção de tratamento fica a critério da equipe multidisciplinar, levando muito em consideração o estágio em que a doença se encontra. Os quimioterápicos são agentes não seletivos ao fazer o combate das células neoplásicas, comprometendo também às células boas causando diversos efeitos ao corpo humano, dificultando a adesão ao tratamento pelo paciente (SCANDIUZZI; SILVA 2008). Figura 4 - Aplicação da quimioterapia. Fonte: Site coisas que tenho aprendido.4 6.3. APLICAÇÃO DA QUÍMIOTERAPIA A equipe multidisciplinar deve escolher a melhor forma de realizar as aplicações, as opções para administraçãodos quimioterápicos são endovenosas, geralmente usa- se uma veia periférica ou um cateter. Para as aplicações temos disponíveis as vias 4 <https://dascoisasquetenhoaprendido.com.br/2017/12/01/cateter-para-a-quimioterapia/>. Acesso em 15 de setembro de 2020. 23 intramusculares, podendo ser nos braços ou nas pernas; subcutânea, podendo ser aplicadas na região abdominal ou nas colchas ou via oral. Algo importante nesse processo é sempre respeitar o intervalo de uma aplicação para outra, pois a quimioterapia afetar todas as células do organismo, então deve obedecer a uma pausa para que as células boas se recuperarem nesse processo e que as células malignas afetadas e destruídas, isso ocorre pelo processo metabólico das duas células (SCANDIUZZI; SILVA, 2008). A maioria das drogas usadas na quimioterapia age no DNA, interferindo no processo de sintetização celular, impedindo as enzimas de realizarem suas atividades, por consequência a célula terá suas funções inativada, uma vez que a enzima é responsável pelas atividades celulares e interromperá sua proliferação desenvolvimento celular (FERNANDES; MELLO, 2008). Figura 5 - Ação dos quimioterápicos no ciclo celular Fonte: Quimica Nova - Câncer e agentes antineoplásicos, ciclo celular específicos e ciclp-celular não específicos que interagem com o DNA: uma introdução, de Almeida et al, 2005. 6.4. CLASSIFICAÇÕES DA QUÍMIOTERAPIA Segundo Azevedo, de Barros e Müeller (2004), a quimioterapia antineoplásica pode ser classificada em quatro tipos: curativa, adjuvante, neoadjuvante e paliativa. A curativa é escolhida com proposito de controlar o agente tumoral; adjuvante que é 24 sempre usada no pós-cirúrgico, para aniquilar resíduos tumorais; a neoadjuvante usada com associações a outros tratamentos na redução tumoral; e a paliativa usada quando a doença está no estágio elevado, apenas para aumento da sobrevida do paciente (OLIVEIRA, 2015). 6.5. CLASSES E MECANISMOS DE AÇÕES: Os quimioterápicos possuem quatro classes mais utilizadas no tratamento oncológico: Alquilantes, antimetabólitos, Antibióticos, Inibidores mitóticos (FERNANDES; MELLO, 2008). 6.5.1. Alquilantes Fazem uma ligação ao DNA onde impede a separação dos filamentos, impossibilitando a replicação e ocasionando a morte celular, são capazes de substituir um átomo de hidrogênio em outra molécula. São os quimioterápicos mais usados, vale ressaltar que é bastante utilizada em associação a outra droga para uma maior eficácia (SILVA, 2006). 6.5.2. Antimetabólitos Eles são responsáveis pela inibição da biossíntese celular, com ação no DNA e por consequência afetando o RNA, realizando interrupções no desenvolvimento celular, dificultando os processos de mitose, bloqueando também os processos de síntese celular (FERNANDES; MELLO, 2008). 6.5.3. Antibióticos São compostos constituídos de anéis insaturados, tem uma estrutura química bastante variada, não atuam de forma exclusiva em uma etapa do ciclo celular, podem apresentar outros grupos funcionais, mas atuam no DNA causando dificuldade no desenvolvimento da célula até a morte celular (FERNANDES; MELLO, 2008). 6.5.4. Inibidores mitóticos 25 Agem na paralisação da mitose celular na etapa da metáfase, tendo sua ação focada na proteína tubulina, devido aos seus mecanismos de ação bem específicos. Para termos uma adesão satisfatória e maior sucesso no tratamento é recomendado o uso desse agente com associações (CALABRESI; CHABNER, 2005). 6.5.5. Resistência aos quimioterápicos Existem diversos motivos que podem ocasionar a resistência dos quimioterápicos, um deles pode ser a mutação das células cancerígenas gerando resistência a droga, adesão ao tratamento, irregularidades no período de aplicação. A dose da medicação deve ser exata e precisa para garanti o efeito terapêutico. A eficácia do tratamento está muito ligada ao estágio da doença, o quanto antes for descoberto maior as chances de cura (SOUZA et al, 2013). 6.5.6. Reações adversas e toxicidade As drogas usadas durante a quimioterapia não só atingem as células ruins, mas afeta as células boa, causando reações e toxicidade. As partes do corpo humano bastante afetas nesse processo são os pelos, medula óssea, mucosas do tubo digestivos. Devido a essas reações as sessões do processo de quimioterapia devem respeitar uma pausa para que o organismo recupere as partes atingidas (FERNANDES; MELLO 2008). Um dos grandes desafio e adesão ao tratamento oncológico envolve as reações adversas e toxicidade causadas pelo uso dos quimioterápicos. São diversos sintomas que levam o paciente a abandonar o tratamento. Algumas das reações são: a mielossupressão, náuseas, vômitos, anemia, trombocitopenia, leucopenia. Quando ocorre a leucopenia temos a mielossupressão, e isso é um risco grave ao paciente deixando-o suscetível a infecções, o paciente fica imunossuprimido (FERDINANDI; FERREIRA, 2008). Devido o tratamento ser bastante delicado é necessária uma atenção maior com e em especial ao público idoso, administrando doses iniciais menores e a medida que o tratamento evolui é conhecida a dose toxica (FERNANDES; MELLO, 2008). 26 Uma alteração logo notada é a neutropenia, pois os neutrófilos possui uma meia vida curta, outra é a trombocitopenia as plaquetas tem uma meia vida curta também e se aproxima com a neutrófilo, uma que é bastante evidente a médio prazo é a anemia, essa última contribui muito para que paciente venha a óbito (FERDINANDI; FERREIRA, 2008). Uma das áreas que mais sofre reações pela quimioterapia é a boca e suas mucosas, antes de iniciar um tratamento quimioterápico o paciente deve procura um dentista para realizar tratamento de prevenção aos dentes e mucosas da boca, lesões nessa região podem ocasionar danos irreparáveis, e com a prevenção esses danos são evitados (PAIVA et al, 2010). Na atualidade temos drogas que não causam tantos efeitos adversos e a notícia boa é que a taxa de adesão ao tratamento aumenta e por consequência garante a sobrevida do paciente ou a cura, porém esses novos medicamentos não é de fácil acesso, pois os custos são altos, dificultando o acesso à população (FERDINANDI; FERREIRA, 2008). 7. ANTINEOPLÁSICO ORAL Com o avanço das tecnologias e de diversos estudos realizados ao longo dos anos a indústria farmacêutica começa a desenvolver os antineoplásicos orais. Esses medicamentos causaram uma revolução no tratamento contra as doenças oncológicas, pois o paciente poderá tomar os medicamentos em casa sem necessidade de uma intervenção endovenosa que causa muita dor e desconforto ao paciente (MARQUES, 2006). O antineoplásico oral é uma droga de fácil manejo onde pode ser administrada em casa possibilitando ao paciente uma melhor qualidade de vida e sem a preocupação de ter que ausentar em seus compromissos para fazer a aplicação dos medicamentos em um ambiente hospitalar (PIERIN et al, 2008). As drogas antineoplásicos orais representa 25% dos medicamentos para tratamento das doenças oncológicas, o grande marco no surgimentos desses medicamentos está exatamente na eliminação das punções, esse tratamento é simples se torna mais econômico, visto que não tem a necessidade de gastos com materiais e equipamentos hospitalares (MARQUES, 2006). 27 Figura 6 - Antineoplásicos orais. Fonte: Site vencer o Câncer.5 7.1. FARMACÊUTICOS NO USO DO ANTINEOPLÁSICO ORAL O grande desafio da equipe multidisciplinar no tratamento com antineoplásico oral é garantir a segurança e adesão. Dessa forma, vale ressaltar a importância do papel do farmacêutico, uma vez que o esse paciente irá administrar o medicamento fora do ambiente hospitalar e precisa de orientações sobre os cuidados, a atenção e assistência, e essas informações são adquiridas nas consultas farmacêuticas, pois são profissionaisque tem conhecimento do fármaco para garantir que o paciente também conheça o medicamento, compreenda seu uso, e esclarecendo questões sobre os efeitos toxico e adversos que podem surgir. O mais importante papel desse profissional nesse tratamento está em fazer com que o paciente tome as medicações nos horários com o máximo de segurança possível (MESQUITA et al, 2018). 7.2. DROGAS ANTINEOPLÁSICAS ORAIS 5< https://vencerocancer.org.br/cancer/noticias/os-desafios-dos-antineoplasicos-orais/>. Acesso em 18 de setembro de 2020. 28 De acordo com pesquisa realizada dos pacientes que utilizam as drogas antineoplásicas orais 68% são mulheres e 32% são homens. As mulheres são maiorias, pois um dos antineoplásicos oral mais usada é para tratar o câncer de mama e nos homens o câncer de próstata. Atualmente existem diversas drogas antineoplásicas orais, vale destacar as duas que são as mais usadas: Capecitabina, Hidroxiuréia (ARRUDA, 2018). 7.2.1. Capesitabina É uma droga usada no tratamento de doenças oncológicas como mama, cólon e reto, antes da utilização desse medicamento é feito uma avaliação clínica para habilitar o paciente ao tratamento. É um antineoplásico antimetabólitos, onde agem no bloqueio dos processos celulares, possuem diversos efeitos colaterais como baixas de células vermelhas, diarreia, náuseas vômitos (ARRUDA, 2018). 7.2.2. Hidroxiuréia Esse fármaco é usado no tratamento de leucemia, tem como alvo em sua ação principal a fase S do ciclo celular bloqueando a síntese de DNA, impedindo a divisão celular, e por consequência a proliferação das células malignas. Das reações mais significativas estão a mielossupressão, desconfortos gastrointestinais e enxaqueca (SILVA, 2017). 7.3. TRATAMENTO COM ANTINEOPLÁSICO ORAL Esses medicamentos são bastante seguros, durante o tratamento podem ser associados a outras terapias. Os antineoplásicos orais demoram mais tempo, para desenvolver a cura. Alguns fatores podem prejudicar a eficácia dos medicamentos orais, dois deles são a idade e o grau de conhecimento do paciente, esses fatores podem contribuir para uma possível desistência ou não eficácia da droga, pois é o paciente quem faz toda administração do medicamento (SILVA, 2017). 7.4. MANEJO COM ANTINEOPLÁSICOS ORAIS 29 Os medicamentos na maioria das vezes são substâncias citotóxicas e por serem partidos em casa sem nenhuma segurança esses fármacos podem ser expostos a poeira e prejudicar a biodisponibilidade, estabilidade e a precisão da dosagem da medicação. A divisão de medicamentos é muito comum em pacientes pediátricos para ajuste de doses (TESSMAN, 2020). O armazenamento desses medicamentos é algo que preocupa muito, uma vez que o paciente leva essa medicação para sua residência ele fica responsável pelo seu acondicionamento e manejo. Algo que deve ser bem feito por parte dos profissionais da farmácia em especial do farmacêutico é ter atenção e garantir uma boa orientação ao paciente, pois um medicamento mal armazenado poderá comprometer todo o tratamento (TESSMAN, 2020). Existe algumas orientações que são fundamentais que o paciente saiba e tenha conhecimento para armazenar e fazer administração desse medicamentos em casa, como verificar o rótulo, realizar anotações diárias sobre qualquer eventualidade sinais e sintomas que venha apresentar durante o tratamento, evitar que outros indivíduos tenha contato com a medicação e descartar a medicação em local correto, quando for necessário esse descarte (MENDES, 2006). Figura 7 - Partição de medicamentos. Fonte: Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). 7.5. VANTAGENS NO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO ORAL A facilidade em administrar o medicamento é o ponto principal. Os pacientes gostam mais deste tratamento, visto que os mesmos não precisam se deslocar até a 30 unidade hospitalar e nem precisam ser internados para tomarem a medicação. Outro ponto bem relevante é que não precisa usar cateter, uma vez que a colocação desse meio é por intervenção cirúrgica podendo causar complicações como infecções. Os antineoplásicos não atrapalham a vida social do paciente e com isso aumenta a adesão ao tratamento (BATISTA, 2012). 7.6. DESVANTAGENS NO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO ORAL Por ser um tratamento onde o paciente que conduz a administração da droga podem surgir problemas na utilização dessa medicação, outro ponto e mais importante seria a biodisponibilidade e aqui está a maior desvantagem nesse tratamento, pois fármacos administrados por via oral não tem total absorção o que deixa uma janela terapêutica pequena e por consequência as vezes são usados dosagem maiores nessa forma de tratamento para compensar a perda na sua absorção, um outro ponto é a falta da supervisão da equipe deixando por muitas vezes o doente sem assistência ideal (BATISTA, 2012). 7.7. ADESÃO AO TRATAMENTO De todos os tratamentos para doenças oncológicas a que mais causa preocupação a adesão é exatamente a que utiliza antineoplásico orais, pois são vários fatores um deles está ligando o quanto o doente irá seguir as recomendações da equipe multidisciplinar. Outros fatores relevantes são questões como demografia, idade, condições sociais. Ocorre muitas doses perdidas ou pelo esquecimento do horário ou pela perda por falta de cuidado ou mal armazenamento. Com as novas tecnologias tem melhorando essa adesão, visto que o profissional da saúde consegue falar com paciente a distância, mas aqui temos um outro impasse, o paciente dever dispor das tecnologias existente para essa comunicação e nem sempre isso é possível (BATISTA, 2012). Na adesão ao tratamento a orientação da equipe multidisciplinar tem um papel de protagonista, pois garantir que esse paciente não venha abandonar o tratamento envolve orientar e acompanhar esse paciente e fazer com que sua família participe desse processo, pois com a participação da família as chances de êxito no tratamento são maiores (MENDES, 2016). 31 7.8. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS No tratamento com antineoplásicos orais o risco é grande visto que paciente é o responsável pela administração da medicação e do tratamento. E por um período de tempo longo, o uso desses medicamentos com alguma interação pode causar a diminuição ou aumento da ação farmacológica da droga administrada. As interações mais comuns são como: outros medicamentos devido a polimedicação, uso de álcool, tabagismo, alimentação, plantas. Essa última está associada aos fitoterápicos que muitos pacientes fazem uso. Essas interações irão afetar diretamente na resposta do tratamento (MENDES, 2016). 7.9. EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE A farmacêutico desenvolve o papel de educador, pois irá conversar com o paciente e familiares sobre os efeitos adversos, pois, uma superdosagem pode ser fatal. Os sintomas são bastante parecidos com a quimioterapia convencional são vômitos, estomatite, costuma ter retenção de líquidos, desenvolve a síndrome da mão–pé, fadiga, diarreia, alopecia (MENDES, 2016). 8. ANTICORPOS MONOCLONAIS Os anticorpos são proteínas que possuem duas regiões distintas, a região FAB que é responsável pelo reconhecimento do antígeno e a região FC que possui funções citotóxicas mediada por células, os anticorpos são responsáveis por se fixarem aos antígenos (corpos estranhos). Os anticorpos em si não conseguem eliminar os antígenos, mas ao se conectarem a eles podem sinalizar para as células de defesa a presença de corpos estranhos, ativando mecanismos que são capazes de impedir o seu crescimento ou até a sua morte (CARNEIRO et al, 2013). O sistema imunológico é composto pela imunidade inata e adaptativa. A imunidade inata tem como sua característica, a resposta rápida e sem especificidade com um grande número de agentes como por exemplo, neutrófilos, basófilos e eosinófilos,enquanto a imunidade adaptativa, é composta pelos anticorpos para 32 serem ativados, dependem do contato com o imunógeno para se ativar as células especificas, gerado reconhecimento e respostas especializadas (COSTA, 2019). Os anticorpos monoclonais ou mAbs (monoclonal Antibodies) são proteínas de uma única especificidade, que são derivadas de um clone de linfócitos B e que é correspondente à um único epítopo de antígeno, por isso, possui sua especificidade única (CARVALHO, 2013). O conceito de utilização de anticorpos contra tumores foi proposto pela primeira vez em 1897 por Paul Ehrlich, que apontava a utilização de vacinas como terapia para infecções. Esse conceito foi ganhando forma até que em 1960, Burnet que trabalhou na observação imunológica do câncer, percebeu a formação de neoplasias quando os linfócitos falhavam no reconhecimento das células com transformações neoplásicas (CARVALHO, 2013). Os Anticorpos monoclonais, são em grande parte, das subclasses IgM que é produzido na presença da patologia e IgG que é responsável pela imunização do paciente em diversas doenças, podendo ser utilizados isolados ou conjugados à outros agentes terapêuticos (DEL DEBBIO; TONON; SECOLI, 2007). No ano de 1975, Georges Köhler e Cesar Milstein foram responsáveis pelo desenvolvimento de uma técnica chamada “Hibridização”, onde eles utilizaram Linfócitos B responsáveis pela produção de anticorpos que já haviam sido imunizadas fundidas à células de mieloma (Câncer), unindo assim, as características genéticas de ambas as células, formando então os hibridomas. Esses hibridomas, são células que possuem a capacidade de se reproduzir de forma contínua e de secretar o anticorpo contra o antígeno em que foi gerado uma imunização. Esses anticorpos são denominados como anticorpos monoclonais por serem gerados a partir de um único clone (COSTA, 2019). 33 Figura 8 - Produção de anticorpos monoclonais pela técnica de hibridoma, união de Linfócito B com célula de mieloma resultando em um hibridoma capaz de secretar o AC. Fonte: Slideshare.6 8.1. TIPOS DE ANTICORPOS MONOCLONAIS Existem 4 tipos de anticorpos monoclonais, sendo eles: murinos, quiméricos, humanizados e humanos, esse desenvolvimento se deu pela necessidade de se evitar a imunogenicidade que o primeiro tipo de anticorpo monoclonal poderia causar, sendo ele o murinho (VIDAL; FIGUEIREDO; PEPE, 2018). Os anticorpos monoclonais derivados do camundongo são denominados “murinos” por serem 100% de origem murínica. Ao entrar em contato com o organismo humano eles podem ser vistos como corpos estranhos pelo sistema imune, e como resposta imunogênica o organismo produz HAMA (anticorpos humanos anticorpos de camundongos), causando uma rápida eliminação e lesão nos rins. Surgindo assim a necessidade de se produzir anticorpos monoclonais mais humanizados a fim de se diminuir as reações do organismo do paciente (CORDEIRO et al, 2014). 6 <www.slideshare.net/seixalcity/biologia-12-biotecnologia-diagnostico-de-doencas-fallingstar>. Acesso em 14 de agosto de 2020. 34 Com o avanço da engenharia genética, foi possível desenvolver técnicas para a manipulação dos anticorpos de forma que diminuísse a imunogenicidade do corpo humano, assim, surgindo os anticorpos quiméricos, humanizados, com fragmentos ou totalmente humanos, porém sem a perda da reatividade específica. Esses anticorpos com porções humanas, refinaram cada vez mais o tratamento do paciente, trazendo uma maior diminuição da imunogenicidade ao tratamento. A origem do anticorpo quimérico é 70% do Camundongo e 30% Humana, o anticorpo humanizado tem 85% de fragmentos humanos e 15% dos camundongos enquanto o humano, como já diz o nome, é totalmente humano (COSTA, 2019). Figura 9 - Tipos de anticorpos: 1- Murinos, 2- Quimérico, 3- Humanizado e 4- totalmente humano. Fonte: Comum rcaap.7 8.2. MECANISMO DE AÇÃO Os anticorpos monoclonais são responsáveis por exercerem efeitos terapêuticos específico e controlado sobre o seu alvo. Uma vez selecionado o seu alvo, é possível atingir apenas as células responsáveis pelo tumor, e por isso esse tipo de tratamento se mostra promissor ao acarretar menos efeitos adversos ao paciente oncológico, aumentando sua qualidade de vida (BRUNETO et al, 2019). Eles são proteínas que possuem duas regiões diferentes, sendo a região FAB que é conhecida por variável, responsável pela complementariedade ao antígeno e a região FC que é conhecida como constante, sendo responsável pela ligação com as proteínas séricas, como o complemento ou outras células. Os anticorpos 7 <https://comum.rcaap.pt/bitstream/10400.26/13065/1/Carnall%2c%20Madalena%20Sousa.pdf>. Acesso em 14 de agosto de 2020. 35 individualmente, não possuem capacidade de destruir uma célula, mas com a ligação à outras células, elas conseguem ativar mecanismos imunológicos que são capazes de promoverem a morte ou a inibição do crescimento das células tumorais cancerígenas (CARNEIRO et al, 2013). Os anticorpos monoclonais, possuem ao menos dois mecanismos de ação capazes de realizar a citotoxicidade das células cancerígenas, sendo o primeiro, baseado na ligação específica da região FAB com o antígeno que se encontra na superfície da célula tumoral, produzindo então, uma modificação na região FC, se fixando e ativando o complemento, gerando assim o CAM (Complexo de Ataque a Membrana) que é responsável pela produção de poros na superfície celular, causando a sua morte, mecanismo esse que é conhecido como CDC (Citotoxicidade Dependente do Complemento). Já o segundo mecanismo, que é conhecido como ADCC (Citotoxicidade Dependente de Anticorpo), ocorre na ligação do anticorpo ao antígeno do tumor realizando assim, uma ligação entre a célula tumoral e as células imunocompetentes que são recrutadas, sendo elas os linfócitos T citotóxicos (LT/CD8+) produzindo então a morte das células tumorais (CARNEIRO et al, 2013). 8.3. EFEITOS COLATERAIS Como dito anteriormente, os anticorpos monoclonais são específicos e bem tolerados, porém mesmo assim, podem apresentar efeitos que estão associados à sua utilização. Esses efeitos podem ser os resultados de sua promoção ou de sua inibição de atividade terapêutica em seus alvos. Pode também ocorres efeitos relacionados à interação dos anticorpos com moléculas de outros tecidos. Alguns desses efeitos podem ser: dor de cabeça, calafrios, tremores, prurido e febre, também podendo ter ansiedade, e rash cutâneo que acontece devido a administração contínua que podem ter uma variação conforme o medicamento (BRUNETO et al, 2019). Por conta da produção de HAMA (Anticorpos Humanos Anticorpos de Camundongos) na utilização dos Anticorpos Murinos, responsável pela redução da efetividade do medicamento, se deu a necessidade de produzir outros tipos de anticorpos que diminuíssem a resposta do corpo humano contra eles. O primeiro anticorpo desenvolvido com esse intuito foi o anticorpo quimérico, que em sua estrutura possui uma fusão na região FAB do anticorpo com a região FC humana, diminuindo os efeitos colaterais. Em sequência, foram desenvolvidos os anticorpos 36 monoclonais humanizados e humanos, onde se foi perdendo fragmentos do camundongo e acrescentando porções humanas à fim de diminuir ainda mais os efeitos colaterais (CARVALHO, 2013). Figura 10 - A diferença na nomenclatura e a redução da toxicidade conforme o tipo de anticorpo monoclonal. Fonte: Repositório uniceub.8 9. O QUE VEM POR AÍ? UMA BREVE INTRODUÇÃO SOBRE A TERAPIA GÊNICA A terapia gênica, utiliza o material genético para inserir nas células de um paciente com finalidade terapêutica (PAIVA, 2017). Esse tratamento ou sua tentativa é direcionado a doenças hereditárias, genéticas e adquiridas. A cópia do gene que é inserido no paciente, é introduzida emcélulas específicas para sua atividade terapêutica. As causas das doenças genéticas estão relacionadas com a mutação nos genes, que é uma sequência ordenada de nucleotídeos que estão localizados em posições específicas de cromossomos que codificam funções específicas. Sendo assim, os genes são segmentos de DNA que possuem instruções capazes de realizar a codificação de proteínas (FÉCCHIO; MACEDO; RICCI, 2014). 8 <https://repositorio.uniceub.br/jspui/bitstream/prefix/13642/1/21302810.pdf>. Acesso em 14 de agosto de 2020. 37 No ano de 1990, ocorreu a primeira aplicação da terapia gênica, onde foi realizado o tratamento de um paciente que possuía imunodeficiência grave, que era ocasionada pela mutação do gene da enzima adenosina deaminase (ADA), ocorrendo uma deficiência ou uma baixa das células de defesa, sendo elas os linfócitos B,T ou NK. Durante o tratamento foram retiradas células do organismo do paciente, para que fossem transferidos os genes da ADA. Após a transferência do gene ADA, as células foram inseridas novamente no corpo do paciente e a atividade imunológica foi melhorando, assim, o paciente pode ter células de defasas funcionais com a produção da enzima ADA (PAIVA, 2017). Figura 11 - Ilustração do desenvolvimento do gene terapêutico até o paciente. Fonte: Nanocell.9 9.1. MECANISMO DE AÇÃO DA TERAPIA GÊNICA NO TRATAMENTO ONCOLÓGICO 9 <https://www.nanocell.org.br/terapia-genica-metodologias-aplicacoes-clinicas-e-perspectivas- futuras/>. Acesso em 14 de agosto de 2020. 38 O efeito esperado neste tratamento, é a morte seletiva das células tumorais, que se multiplicam rapidamente, explicando assim, o crescimento dos tumores. Para o tratamento do câncer, o ideal é apenas atingir as células tumorais, pois o tratamento sem especificidade causa muitos efeitos colaterais, com a terapia gênica, os tumores sólidos conseguem ser tratados de forma localizada, e muitas estratégias estão em desenvolvimento para esta finalidade (LINDEN, 2010). Uma das estratégias para o tratamento oncológico, é chamada de “Técnica de genes suicidas”, onde ocorre a introdução de genes que não existem no genoma humano que codificam a enzima timidina cinase. Com a presença desta enzima, em uma célula humana, ocorre a morte da célula tumoral na presença de um medicamento chamado Genciclovir, pelo fato da timidina cinase transformar o Genciclovir em uma toxina que só ataca as células que se multiplicam, eliminando as células do câncer (LINDEN, 2010). 9.2. EFEITOS COLATERAIS Em 1990, foi realizado um protocolo clínico nos EUA sob autorização do FDA, que foi destinado para o tratamento da imunodeficiência, onde este protocolo foi considerado bem-sucedido sem a apresentação de efeitos colaterais, e com o paciente considerado curado da anomalia. Porém, em 1999, houve a morte de um paciente, com 4 dias de tratamento onde o objetivo era tratar uma deficiência chamada de ornitina transcarboxilase, a morte ocorreu devido uma falência múltipla dos órgãos que provavelmente foi originada pela resposta do sistema imunológico ao vetor utilizado na terapia (PAIXAO, 2019). O uso de vetores como veículos dos genes que possuem efeitos terapêuticos até o seu local de ação específico, possui como umas das suas principais características, a eficiência, porém, também podem demonstrar limitações como a ativação de respostas imunológicas, que as vezes podem ser causados pelo fato do vetor ser de origem viral (LUSTOSA, 2019). 39 10. CONSIDERAÇÕES FINAIS Tendo em vista os dados expostos nesta revisão, concluímos que a evolução do tratamento oncológico possui suma importância no combate de uma das doenças com maior índice de letalidade. Essa evolução proporciona, como visto uma maior qualidade de vida e uma melhor aceitação do tratamento, tendo em consideração que o diagnóstico das doenças oncológicas, traz muito medo aos pacientes e seus familiares devido seus efeitos tóxicos, dificultando a adesão dos enfermos. Porém, com a evolução evidenciada desta terapêutica, os pacientes conseguem ter uma maior adesão possibilitando maiores chances de sucesso no tratamento. Observando, as possibilidades de tratamentos para doenças oncológicas a um século atrás, onde não existiam muitas opções estabelecidas, nota-se que atualmente a equipe multidisciplinar junto com o paciente, podem definir estratégias que possibilitem maior efetividade no combate as doenças oncológicas, devido as opções terapêuticas descritas neste trabalho que estão disponíveis para sua utilização, o que demonstra a importância das descobertas passadas, atuais e futuras garantindo ao paciente a possibilidade de êxito no enfrentamento desta doença. Vale destacar que um profissional indispensável para a condução do tratamento, com maior eficácia e segurança é o farmacêutico, assim, garantindo a assistência farmacêutica junto ao paciente e sua família no monitoramento e acompanhamento desde o ambiente hospitalar ao cotidiano do paciente, além disso, os profissionais farmacêuticos, também podem atuar no desenvolvimento de novas drogas oncológicas até na produção das mesmas. Portanto, conclui-se que, uma doença multifatorial como as oncológicas, necessitam de constantes estudos para garantir a evolução de seus tratamentos visto que esta é uma das maiores causas de morte do mundo. O tratamento nem sempre é efetivo, em casos de descobertas tardias, o tratamento paliativo pode aumentar a expectativa de vida relativa à sobrevida do paciente, com possíveis diminuições dos efeitos tóxicos à sua saúde. 40 11. REFERÊNCIAS ALVARENGA, Érika C. et al. POTENCIAIS ALVOS TERAPÊUTICOS CONTRA O CÂNCER. Cienc. Cult., São Paulo, v. 66, n. 1, p. 43-48, 2014. Disponível em: <http://cienciaecultura.bvs.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0009- 67252014000100016&lng=en&nrm=iso>. Acesso em 29: ago. 2020. http://dx.doi.org/10.21800/S0009-67252014000100016. BARRETO, Eliana Maria. ACONTECIMENTOS QUE FIZERAM A HISTÓRIA DA ONCOLOGIA NO BRASIL. INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER (INCA), [s. l.], 31 maio 2005. Disponível em: <http://www1.inca.gov.br/rbc/n_51/v03/pdf/historia_inca.pdf1>. 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