Tolerância imunológica

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Tolerânci� imunológic�
A tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos que é induzida pela exposição
dos linfócitos a esses antígenos.Ou seja,os linfócitos não conseguem,por algum
motivo,combater ao antígeno do patógeno.
Nesse aspecto,existem algumas respostas dos linfócitos,vejamos:
Quando os linfócitos encontram antígenos,eles podem fazer ocorrer a sua função
normal,como o reconhecimento e tentativa de matar o patógeno e criar memória ao
antígeno invasor.Essa resposta é denominada imunogênica.
Mas ao contrário disso,que ocorre em um organismo normal,os linfócitos podem ser inativos
ou mortos,resultando em um processo de tolerância.Esse que é definido pela não reação
por tolerar o antígeno e não atacar - resposta telorogênicos.
Ignorância imunológica
A ignorância imunológica é definida pela ausência de reconhecimento do auto antígeno do
corpo,tendo como exemplo, a uveíte.
Nesse aspecto,por não ser uma região vascularização em um local imunoprivilegiado,o
próprio antígeno não consegue ser reconhecido pelos linfócitos.Em uma situação na qual há
aumento da permeabilidade,pode haver a chegada de linfócitos ao local,por um processo
inflamatório,causando o combate do sistema imune ao antígeno próprio.
O processo pelo qual nós sabemos sobre a ativação ou não do linfócito,provém da origem
do antígeno e como ele é apresentado ao sistema imune.
Importância da tolerância imunológica
Em primeiro plano,existe uma grande importância na tolerância de auto antígenos,imagine
só se todos os próprios antígenos do meu corpo reagissem ao sistema imune? Quando nós
temos a presença de doenças autoimunes,já sabemos que houve um fracasso do sistema
de tolerância imunológica,permitindo que haja o ataque dos antígenos próprios.Em segundo
plano,se soubermos a induzir a tolerância a determinada célula,podemos evitar um ataque
das células do sistema imune,como por exemplo,um ataque da TCD8 nas minhas próprias
células.Nesse sentido,com esses estudos,podemos futuramente evitar respostas contra
enxertos/transplantes por rejeição.
A tolerância imunológica pode ocorrer quando os diferentes antígenos próprios pode ser
induzida durante quando os linfócitos estão se produzindo na medula óssea e no timo. A
tolerância pode ser chamada de central ou periférica. A central é um mecanismo que ocorre
a tolerância imunológica em órgãos linfóides geradores,ou seja, a medula e o timo.Quando
a tolerância ocorre em outros lugares que não esses dois,é denominado secundário ou
periférico.
No processo de tolerância central: os
linfócitos são apresentados aos antígenos
pelos APC´s e estão imaturos nos órgãos
primários,eles podem reconhecer
autoantígenos. Desse modo,para não
haver uma agressão ao auto sistema
imune é necessário haver a eliminação
por apoptose,mudança de receptores dos
linfócitos e,principalmente o
desenvolvimento de linfócitos T
reguladores,a fim de intermediar a
regulação por LTCD4.
No processo de tolerância periférico,há
reconhecimento de autoantígenos por
linfócitos maduros.Podendo ocorrer três
fatores: anergia,apoptose ou supressão.
O erro que ocorre nesse processo é que
os linfócitos são inativados ou eliminados
pelo encontro com auto antígenos nos
tecidos periféricos ou suprimidos por
células Treg ou TCD4. A falha no processo de tolerância pode gerar autoimunidade. A
tolerância das células T ,nos linfócitos TCD4,faz com que haja a regência de respostas
contra antígenos protéicos,podendo intermediar tanto respostas celulares quanto humorais
contra as próprias proteínas. Se a tolerância não for realizada com as células do nosso
corpo,pode haver respostas de anticorpos próprios contra os autoantígenos,além da
regulação da TCD4 contra as minhas próprias células.
Tolerância imunológica central
Os principais mecanismos de tolerância imunológica central são a morte celular de células T
imaturas e a geração de células TCD4 reguladoras,a fim de não haver resposta contra o
próprio corpo.
Quando um linfócito está se maturando no timo,ele pode ter uma alta interação com algum
antígeno,sendo que este pode ser um antígeno próprio.Nesse aspecto,pode ocorrer uma
seleção ou deleção negativas que tem a função de eliminar a célula que sofreu esse
reconhecimento pelo seu MHC.As células sofrem selecão negativa podendo afetar tanto
células TCD4 quanto TCD8 que reconhecem antígenos autorreativos que reconhecem
pelos MHC de classe I e II.
Não se sabe o motivo dos linfócitos imaturos morrerem quando recebem um sinal forte do
receptor de células T (TCR) no timo, enquanto os linfócitos maduros que receberam forte
sinal TCR da periferia são ativados.Ou seja,os órgãos secundários podem sofrer uma
reação pelos linfócitos periféricos ativados.
Algumas células TCD4 imaturas que reconhecem autoantígenos não morrem mas são
capazes de se desenvolverem em Treg e entram em tecidos periféricos.Não há nenhum
estudo que fale sobre a determinação do linfócito em relação a se tornar treg ou morrer.
Vale lembrar que a ligação do antígeno ao linfócito só ocorre se o MHC reconhecer com alta
afinidade do antígeno ao linfócito.
Existe uma proteína chamada AIRE que tem a função de fazer uma regulação
autoimune.Essa responsável pela expressão tímica em tecidos periféricos. A mutação
desse gene AIRE causa um distúrbio raro denominado síndrome poliendócrina autoimune.
Dentro da glândula do timo, especificamente nas células epiteliais medulares tímicas
(mTECs), o gene AIRE controla a expressão de milhares de autoantígenos. Isso servirá
para apresentar aos timócitos (células T imaturas ainda dentro do timo) quais são as
proteínas que constituem o “próprio” do corpo. Aqueles clones de timócitos que “atacam” as
proteínas próprias são eliminados ainda dentro timo, antes que migrem à periferia. Esse
processo é chamado na imunologia de “seleção negativa” e didaticamente de “educação
tímica” dos linfócitos T.
Podemos tomar o surgimento do diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1), que é uma doença
autoimune, como exemplo. O timo mostra aos timócitos a insulina, proteína expressa pelo
pâncreas e que regula o equilíbrio da glicose no sangue. Se houver algum clone de timócito
que ataca a insulina, esse clone é então eliminado durante a seleção negativa e não sai
para a periferia. Caso contrário, se esse tipo de clone, que é também chamado de “auto
reativo” escapar para a periferia, poderá atacar as células beta do pâncreas que produzem
a insulina, diminuindo sua produção até que a pessoa adquira um quadro clínico de DM-1.
Lembrando que os linfócitos devem reconhecer os antígenos de patógenos e invasores
para combater,com a AIRE ele controla a expressão de antígenos próprios para que não se
liguem aos linfócitos imaturos.Posteriormente,caso seja ligado,sofrem o processo de
seleção negativa.
Tolerância imunológica periférica
A tolerância imunológica periférica é induzida quando as células T maduras reconhecem
auto antígenos nos tecidos periféricos.Esse fato pode levar a morte,anergia ou supressão
dos linfócitos autorreativos pelas Treg.
No mecanismo de tolerância central,pode haver um reconhecimento quer não é expresso
no corpo,como ataque.Podemos pensar em um paciente que está sofrendo um ataque mas
não tem reações expressas em relação a isso.Nesse aspecto,pode haver morte ou
mudança de receptor dos linfócitos para que não haja corroboração para ataque
autoimune.Esse processo de irresponsividade funcional é a anergia.
Para que haja uma reação dos linfócitos e eles criarem memória e se proliferarem é
necessário duas etapas: o encontro com o antígeno e o coestimulo com a apresentação dos
antígenos pelas APC`s. O coestimulo geralmente é dado pela resposta imune inata a
microorganismos,porque eles realizam o ataque às células infectadas.Nesse aspecto,se
não há a coestimulação,não ocorre nada,logo é tolerante.
Anergia
A anergia nas células T refere-se à ausência de resposta de longa vida funcional que é
induzida quando estas células reconhecem autoantígenos.Nesse processo de anergia,não
há sinalização de reconhecimento do auto antígeno com o linfócito.Dessemodo,pode haver
uma ataque autoimune sem manifestação.
A anergia ocorre por não haver a
coestimulação em co receptores e em
citocinas.Existem co receptores de
inibição,tais como: CTL-A4.
Esse inibidor faz com que haja
mutação no gene,causando doenças
autoimunes,por exemplo.
Tanto é que os anticorpos que são
anti CTL-A4 são usados no
tratamento de tumores,como o
melanoma. Isso ocorre porque há
eles não inibem e não há mutação no
gene,sendo assim, as mutações se
cessam.
A inibição atua diretamente no não
reconhecimento e ficar irresponssivo.
Quando há a ação dos inibidores a função é finalizar a resposta celular.Ou seja,ela não
consegue propagar a sinalização do linfócito.Quando não for função celular intrínseca, que
é a finalização da resposta. Tem a função celular extrínseca: supressão de resposta
mediada por Treg. Os linfócitos Treg suprimem a resposta/ataque.
.
A coestimulação leva a ativação de célula T e ela vai se manifestar atacando. Já o CLTA-4
faz o bloqueio e remove B7,sendo assim,há ausência de coestimulação e não há
responsividade da célula T. Ou seja,vale lembrar que a responsividade depende da
coestimulação.
Existe um gene que fica nas células Treg, o FOXP3,quando este sofre mutação ele causa
um ataque autoimune.Nesse aspecto, a sua função é prejudicada:inibicacão das respostas
de células T e inibição de outras células.Desse modo,ocorre um ataque autoimune.
Para a sobrevivência dos Treg é
importante a presença de
IL-2.Neste aspecto os Treg
podem ser alvo de ataques
(medicações) para evitar a
rejeição de transplantes.Por isso
a importância das IL-2.
As Treg são importantes para
inibir os linfócitos que sofreram o
reconhecimento de
autoantigeno.
Ainda, os Treg produzem
TGF-beta e com isso:
● Inibe funções de células T efetoras e ativa macrófagos;
● Induz reparo tecidual(angiogênese e produção de colágeno);
Produzem IL-10
● Inibe macrófagos ativados e células dendríticas;
● Mutações na IL-10 - Enteropatias inflamatórias
A tolerância periférica pode sofrer tipos de ações:
● Anergia;
● Supressão por linfócitos Treg
● Deleção negativa;
Dependendo de onde provêm as células dendríticas pode haver ou não a ativação do
linfócito T
A maioria das células dendríticas vem imaturas (em estado de repouso)
Depois desse estado,as células dendríticas apresentam o antígeno ao linfócito T sem
coestimulação e induz uma resposta anérgica ou diferenciação em LTreg.
As células dendríticas são ativadas:
● Pela natureza do microrganismo;
● Pela presença de células inflamatórias locais;
● Quando apresentam antígenos sem coestimulação,formando células T efetores;
● Manipulação de células dendríticas - alvo de terapias experimentais;
TOLERÂNCIA DE CÉLULAS B
Os linfócitos B também conferem
tolerância imunológica. Eles são
importantes para antígenos que são
ativados independentes de células
T. Como por exemplo, os
polissacarídeos,lipídeos que não
são reconhecidos pelo MHC.
Para antígenos proteicos a
ausência de estímulo de LTCD4
(regulação de célulasT) induz a
tolerância do linfócito B.
Nesse tipo de tolerância,há o
reconhecimento de auto antígeno
com alta avidez.
A autoimunidade é prejudicada por haver
genes susceptíveis,falhas na
autotolerância e promoção de gatilhos
ambientais.
Desse modo,há um processo de doença
autoimune que é desencadeado por essa
cadeia de fatores.