Resumo - Mecanismos de Ação no Tratamento da Artrite Reumatoide

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Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
PROBLEMA 3 – INTERMEDIÁRIA: 
MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS USADOS 
NO MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE: 
A descoberta de fármacos capazes de 
impedir ou frear o avanço da doença é de 
grade relevância para quadros como a 
artrite reumatoide, pois eles favorecem o 
aumento do tempo de sobrevida e a 
elevação da qualidade de vida por esses 
pacientes. 
O efeito dos chamados 
medicamentos modificadores do 
curso da doença (MMCD) se 
manifesta de forma variada, tão breve 
quanto em 2 semanas, ou de forma 
retardada, após 6 meses de 
tratamento. 
A terapia com MMCD abrange compostos 
sintéticos, como metotrexato, azatioprina, 
cloroquina ou hidroxicloroquina, 
ciclofosfamida, ciclosporina, leflunomida, 
micofenolato de mofetila, sulfassalazina e 
o tofacitinibe (que é comercializado como 
um MMCDbio), todos pequenos compostos 
moleculares, e fármacos biológicos, 
representados por grandes proteínas 
formadas por tecnologias de manipulação 
do DNA recombinante. Nessa última 
categoria, ainda é possível descrever 
medicamentos de ação anti-TNF e aqueles 
não anti-TNF. 
Dessa forma, quanto ao mecanismo de 
ação, é possível segmentar os MMCD em: 
 MMCD sintéticos: 
o Metotrexato (MTX): é utilizado em até 
70% dos pacientes com AR, 
considerado como o fármaco de 1ª 
linha para essa doença, apresentando 
no entanto, potencial para ser 
aplicado em outras doenças, como o 
LES, vasculites e polimiosites. 
Sua ação ocorre principalmente pela 
inibição da 
aminoimidazolcarboxamida 
ribonucleotídeo (AICAR) 
transformilase, que se deposita no 
interior das células, causando 
acúmulo de AMP que, ao ser liberado 
pela célula, pode ser convertido em 
adenosina, com ampla capacidade 
de supressão inflamatória de 
leucócitos. 
 
Mecanismos de ação do metotrexato e seu impacto 
para os processos da AR 
Outro possível mecanismo de ação do 
MTX é o antagonismo ao ácido 
fólico, que leva a inibição da síntese 
de citocinas e de purina, gerando 
finalmente o efeito imunossupressor 
e anti-inflamatório esperado. 
Os principais efeitos colaterais desse 
medicamento são ulcerações em 
mucosas e náuseas, porém também 
podem ser observadas 
manifestações decorrentes da 
inibição da proliferação celular, 
como alopecia, alterações no 
hemograma e lesões gástricas. 
o Leflunomida (LEF): esse fármaco é 
rapidamente convertido em A77-
1726, seu metabólito ativo, 
responsável por inibir o di-
hidrorotato-desidrogenase, 
responsável pela síntese de 
ribonucleotídeos, interrompendo a 
proliferação celular ainda na fase 
G1. Todo esse processo gera 
depleção no número de linfócitos T 
e uma redução na produção de 
autoanticorpos. Nota-se também 
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diminuição na ativação de fatores 
dependentes do TNF- α. 
 
Mecanismo de ação da leflunomida 
O uso da LEF é tão efetivo quanto o 
MTX para a prevenção da 
degradação óssea, porém alguns 
possíveis efeitos colaterais 
decorrentes dessa terapia incluem 
diarreia, elevação em enzimas de 
função hepática, ambos dose-
dependentes, alopecia leve, 
aumento da PA e ganho de peso, 
sendo raras as alterações 
hematológicas. 
o Sulfassalazina: esse medicamento é 
decomposto em ácido5-
aminossalicílico e sulfapiridina, 
princípio ativo que atua na supressão 
de células T e na inibição da 
secreção de citocinas pró-
inflamatórias produzidas por 
macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF-α). 
 
Mecanismo de ação da sulfassalazina e seus dois 
metabólitos 
Os efeitos colaterais mais comuns são 
cefaleia, exantemas e náusea, 
podendo também ocorrer infertilidade 
masculina reversível e anemia 
hemolítica, de forma menos 
frequente. Pode estar associada ao 
desenvolvimento de lúpus induzido 
por fármaco. 
o Azatioprina: sua ação se dá a partir da 
6-tioguanina, metabólito principal 
desse fármaco que, ao se ligar como 
nucleotídeo falso ao DNA, é capaz 
de suprimir a função linfocitária B e 
T, além de cessar a secreção de IL-2 e 
a produção de ácido inosínico (um 
componente de nucleotídeos). 
 
Mecanismo de ação da azatioprina, que se 
transforma num falso nucleotídeo para inativar a 
ação enzimática de Rac 1, inibindo a ativação 
linfocitária 
Além do emprego na artrite 
reumatoide, a azatioptina pode ser 
utilizada na prevenção de rejeição a 
transplantes renais, juntamente a 
outros imunossupressores, e também 
no manejo do lúpus eritematoso 
sistêmico (LES). 
A supressão da medula óssea é um 
dos mais importantes efeitos 
adversos da terapia com esse 
medicamento, que também pode 
contar com alterações no 
funcionamento gastrintestinal e em 
ligeiro aumento no risco de 
infecções e linfomas. 
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Local de ação de alguns dos principais 
imunossupressores associados à artrite reumatoide 
(destacados por um retângulo) 
o Hidroxicloroquina: é usada no 
tratamento da malária, além de 
atuarem no controle da AR leve e do 
LES. 
O mecanismo de ação desse 
composto ainda é desconhecido, 
porém são propostas a inibição de 
linfócitos T a mitógenos (impede a 
replicação celular), a supressão da 
quimiossíntese leucocitária, e a 
captação de EROS pela célula. 
A hidroxicloroquina não é um 
MMCD efetivo, sendo prescrita 
em associações, com 
respostas terapêuticas 
surgindo apenas após 3 a 6 
meses do tratamento. 
Há uma predileção significativa para 
ligações entre a hidroxicloroquina e 
o tecido pigmentado da retina, o que 
pode causar manifestações oculares 
irreversíveis, justificando 
acompanhamentos anuais. 
 
Maculopatia em olho de boi, desfecho 
possível em pacientes em uso crônico de 
hidroxicloroquina 
o Ciclofosfamida: esse MMCD age por 
meio da mostarda de fosforamida, 
que se liga de forma cruzada ao 
DNA, de forma a impedir a replicação 
celular. Há também relativa 
supressão na atividade de linfócitos 
T e B. Seu uso pode ser indicado em 
diversas condições reumáticas 
graves e em sintomas secundários. 
o Ciclosporina: ainda que esse 
composto seja um antibiótico 
peptídico, para o manejo da AR, ele 
se insere como um MMCD sintético, 
capaz de regular a produção de 
receptores para IL-1 e IL-2 (inibição 
da transcrição gênica), o que, por sua 
vez, leva à supressão da interação e 
responsividade de células T e de 
todas as estruturas imunes dela 
dependentes. 
 
Mecanismo de ação da ciclosporina para a 
inativação de linfócitos T 
O uso de ciclosporina no manejo da 
AR está associado ao retardo no 
desenvolvimento de erosões 
ósseas, com resultados que indicam a 
aplicabilidade em outros quadros 
reumáticos. São esperados, como 
efeitos colaterais, trombocitopenia, 
leucopenia e, menos frequentemente, 
anemia, porém a administração 
crônica desse medicamento pode 
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estar também associada à 
esterilidade feminina. 
o Micofenolato de mofetila (MMF): a 
atividade desse composto é 
determinada por sua conversão a 
ácido micofenólico, capaz de 
suprimir a inosina monofosfato 
desidrogenase, o que inibe 
linfócitos T e B, de forma semelhante 
à azatioprina. Outra ação desse 
fármaco é a alteração dos processos 
de adesão leucocitária no endotélio, 
com a inativação de selectinas. 
 
Mecanismo de ação do micofenolato de mofetila, 
evidenciando sua semelhança com a azatiroprina, 
ambos antimetabólitos 
A maior incidência de efeitos colaterais 
associados ao MMF tem cunho 
gastrintestinal, como náusea, diarreia 
e dor abdominal, porém também é 
observado risco aumentado para 
infecções. 
o Tofacitinibe: esse composto age por 
meio da inibição seletiva de 
moléculas associadas à via JAK-
cinase, principalmente da JAK3 e 
JAK1, o que resulta em supressão da 
atividade da via JAK-STAT, ativada 
por receptores de cadeia γ (comum a 
diversas citocinas pró-inflamatórias) 
crucial para a produçãode genes de 
diferenciação de linfócitos T e B, e 
de células NK. Sua administração 
está relacionada à uma rápida 
redução dos níveis de PCR. 
 
Representação da via JAK-STAT. O tofacitinibe 
age impedindo a conexão entre o TNF-α e seu 
receptor, inibindo a transdução gênica 
Tal fármaco é empregado como parte 
do tratamento de 3ª etapa para a AR, 
ainda que tenha sido inicialmente 
desenvolvido para minimizar reações 
de rejeição a órgãos 
transplantados. 
Seus efeitos colaterais abrangem o 
aumento da vulnerabilidade a 
infecções (normalmente de vias 
aéreas superiores e do trato urinário), 
além da possibilidade de 
desenvolvimento de linfomas e 
câncer de pulmão e mama. Pode 
haver elevação laboratorial da 
concentração sérica de lipídeos. 
 MMCDbio não-TNF: 
o Abatacepte: a ação desse mecanismo 
baseia-se na inibição das células T, 
de forma a regular a coestimulação 
de fatores imunes. Esse 
medicamento contém o ligante CTLA-
4, que se liga a receptores CD80 ou 
CD28 em células apresentadores de 
antígenos, afetando a ativação 
linfocitária. 
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Comparação entre a ativação regular de linfócitos 
T e a inibição mediada pelo abatacepte 
Esse composto pode ser 
utilizado tanto isoladamente 
quanto em associação com 
outros tipos de MMCD, 
principalmente em quadros 
moderados a graves de AR 
(2ª etapa terapêutica). 
Como efeitos colaterais, destaca-se 
o aumento de risco para infecções, 
principalmente em vias aéreas 
superiores (justificado a não 
recomendação de uso junto a outro 
modificador biológico), podendo 
também haver raras reações de 
hipersensibilidade e possibilidade de 
incidência maior de linfomas. 
Não devem ser 
administradas vacinas com 
vírus atenuados em pacientes 
em tratamento com abatacepte 
ou em até 3 meses após o 
término deste. 
o Rituximabe: esse medicamento atua 
na degradação de linfócitos B CD20 
por estimulação da apoptose e de 
ações citotóxicas mediadas pelo 
sistema complemento. Ao diminuir o 
número dessas estruturas, há 
diminuição da inflamação, uma vez 
que é interrompida a cadeia de 
ativação de linfócitos T e da 
secreção de citocinas. 
 
Mecanismo de ação do rituximabe sobre linfócitos 
B CD20 
As indicações clínicas para o uso 
desse fármaco são casos ativos 
moderados a graves, como 
medicamento de terceira etapa em 
combinação com o MTX. Ao ser 
associado a glicocorticoides, é parte 
integrante do tratamento de 
vasculites e doenças 
granulomatosas. 
Dentre os efeitos colaterais destacam-
se o exantema (comum no primeiro 
tratamento, é menos frequente nas 
próximas administrações), maior 
susceptibilidade a infecções e 
possível reativação do HBV. 
o Tocilizumabe: é um medicamento de 
2ª linha para o tratamento de AR. 
Corresponde a um anticorpo humano 
que se liga a receptores de IL-6 na 
membrana, inibindo a síntese pró-
inflamatória mediada por esse 
composto, o que atinge diretamente 
linfócitos T e as proteínas hepáticas 
que agem como marcadores de 
inflamação aguda. 
 
Ação inibitória de IL-6 mediada pelo 
tocilizumabe 
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A indicação desse composto será 
destinada a pacientes moderados ou 
graves, após falha terapêutica de 3 
meses com medicamentos de 1ª linha, 
podendo ser utilizado individualmente 
ou em associação a MMCD sintéticos. 
A ocorrência de infecções graves, 
como a tuberculose, corresponde a um 
dos possíveis efeitos colaterais desse 
medicamento, que ainda conta com 
neutropenia, plaquetopenia e 
perfurações gastrintestinais em 
pacientes predispostos ao quadro. 
 MMCDbio bloqueadores do TNF: o 
bloqueio direto do TNF-α tem papel 
central para a resposta imune, pois esse 
comporto modula a função celular pela 
ativação de receptores de membrana 
específicos, propagando o estado 
inflamatório. 
o Adalimumabe: é um anticorpo 
monoclonal tipo IgG de origem 
totalmente humana, formando 
complexos com o TNF-α, o que 
impede a interação deste com os 
receptores celulares p55 e p75, 
reduzindo assim a ativação de 
linfócitos e demais leucócitos. 
o Certolizumabe pegol: esse composto é 
um fragmento de anticorpo 
recombinante humano associado a 
um polietilenoglicol específico para 
o TNF-α. A inibição dessa citocina se 
dá diretamente sobre a membrana, 
uma vez que não consegue formar 
imunocomplexos. 
o Etanercepte: esse fármaco é formado 
por uma proteína de fusão 
recombinante formada por dois 
receptores de TNF associados à 
uma porção de um anticorpo IgG, 
tendo mecanismo de ação semelhante 
ao dos demais inibidores, ligando-se 
ao TNF-α membranar de forma 
competitiva. Sua associação ao 
MTX apresenta elevado poder 
retardante para a erosão óssea. 
o Golimumabe: esse anticorpo é capaz 
de eutralizar tanto TNF-α circulante 
quanto ligado à membrana celular, 
impedindo assim sua interação com 
receptores da célula, também 
reduzindo o efeito inflamatório 
desse composto. 
o Infiximabe: é um anticorpo 
monoclonal quimérico, ou seja, 
resultado da interação entre proteínas 
humanas e de outros animais. A 
interação com o TNF-α circulante é 
de alta afinidade, tendo mecanismo 
de ação similar ao dos demais 
compostos citados anteriormente. 
Esse medicamento pode ser 
empregado juntamente ao MTX em 
terapias de 2ª etapa, porém sua 
administração isolada não é 
recomendada, dada a probabilidade 
de desenvolvimento de anticorpos 
anti-infliximabe, o que diminui sua 
eficácia. 
 
Interferência dos inibidores no processo de 
sinalização do TNF-α (exemplificado pelo 
adalizumabe) 
De modo geral, todos inibidores de TNF-α 
possuem risco para o desenvolvimento 
de efeitos colaterais graves, dado seu 
importante papel imunomodulador. Há maior 
propensão para o desenvolvimento de 
tuberculose (primoinfecção ou reativação), 
além de poderem favorecer a ocorrência de 
câncer de pele, alopecia e hipertricose. 
Úlceras gastrintestinais também podem 
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surgir em pacientes com propensão prévia, 
inclusive com perfuração do apêndice ou de 
divertículos. 
Os corticosteroides, de ação inicialmente 
associada apenas a alterações adrenais, 
também têm papel fundamental na terapia da 
AR, ligando-se a receptores 
glicocorticoides em todo o organismo. 
Após essa interação, o complexo hormônio-
receptor atua como um fator modulador 
de transcrição gênica, apresentando certa 
latência para a expressão de seus efeitos. 
 
Representação da ação celular geral dos 
corticosteroides 
Todos os fármacos glicocorticoides 
atualmente usados na prática médica são 
derivados sintéticos do cortisol, emulando 
seus efeitos endógenos, sendo relevante, do 
ponto de vista reumatológico, a ação anti-
inflamatória e imunossupressora. Tais 
efeitos são fruto dos seguintes processos: 
 Diminuição da concentração de 
leucócitos e linfócitos (realocados para 
tecidos linfoides); 
 Redução da capacidade de resposta 
celular a antígenos; 
 Inibição da fosfolipase A2, percussora 
do ácido araquidônico e de 
prostaglandinas; 
 Supressão da liberação de histaminas 
por basófilos e mastócitos; 
 Diminuição da produção e secreção de 
citocinas pró-inflamatórias. 
No tratamento da artrite reumatoide, a 
indicação de glicocorticoides como a 
prednisona (ativa por meio do metabólito 
prednisolona), é realizada a qualquer 
momento da doença, com efeitos de rápido 
desenvolvimento, podendo atuar como um 
“estepe” até o início da resposta por MMCD. 
O uso de prednisona de liberação 
tardia pode auxiliar a controlar as 
crises de rigidez matinal típicas da 
AR, utilizando a liberação em 
pequenos pulsos como estratégia 
para diminuir o infiltrado inflamatório. 
 
Contraposição entre o tempo de duração dos efeitos 
terapêuticos e o potencial de retenção hídrica de 
glicocorticoides, com destaque para a prednisonae 
prednisolona (retângulo) 
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O uso de corticosteroides de forma crônica 
pode causar diversos efeitos colaterais, em 
sua maioria dose-dependentes (comuns até 
em aplicações recomendadas de 7,5mg/dia). 
A osteoporose é a manifestação mais 
comum, dada a inibição da absorção 
intestinal de Ca2+, o que justifica a 
necessidade de suplementação dos 
pacientes com vitamina D e cálcio. 
Alguns outros desfechos comuns são a 
catarata, em exposições de longa duração, 
a hiperglicemia (necessidade de 
monitoração em pacientes diabéticos) e a 
atrofia e equimose da pele, quando 
empregadas preparações tópicas. 
 
Principais efeitos colaterais associados ao uso de 
corticosteroides