A ORIGEM DOS FÁRMACOS

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A ORIGEM DOS FÁRMACOS: Diversidade molecular, Características Químicas Farmacológicas e toxicológicas
Química Farmacêutica
Prof. Júnior Magalhães
A QUIMIODIVERSIDADE DOS PRODUTOS NATURAIS
PRODUTOS NATURAIS VEGETAIS
Historicamente, são várias as fases da descoberta de fármacos a partir dos produtos naturais. O conhecimento de plantas alucinógenas pelos ameríndios, que as empregavam em seus ritos pagãos, bem como as propriedades afrodisíacas de diversas poções preparadas a partir de distintas espécies vegetais, acompanha o homem desde milênios.
 Posteriormente, devido ao contínuo avanço do conhecimento científico como um todo, em especial da biologia e da quí- mica, começam a surgir atividades de pesquisa que podem ser consideradas precursoras da química medicinal, a partir do Instituto Pasteur, em Paris, nos laboratórios de Ernest Fourneau. 
O DECANO DOS FÁRMACOS
	Apesar de apresentarem reduzido índice terapêutico, os glicosídeos de Digitalis, são empregados até hoje como cardiotônicos em virtude de não ter sido identificado um substituto adequado, ou seja, com maior índice terapêutico. Os digitálicos podem ser considerados como “o decano” dos produtos naturais de origem vegetal com aplicações terapêuticas e, a despeito de terem suas propriedades terapêuticas conhecidas desde muito tempo, muito recentemente foram descritos novos alvos em que a digoxina atua.
ALCALOIDES
Diferentes classes químicas de produtos naturais originaram diversos fármacos, de distintas categorias terapêuticas, como os alcaloides, produtos naturais com caráter básico, exemplificados pela morfina (3.3), quinina (3.4), atropina (3.5) e muitos outros.
ALCALOIDES
	A morfina (3.3) pode ser considerada como a substância pioneira dentre os alcaloides a capitanear uma classe terapêutica. A partir desse produto natural, surgiram os hipnoanalgésicos exemplificados pelo tramadol (3.6), quando os químicos medicinais procuraram obter novos compostos analgésicos centrais, inspirados na morfina, des- providos dos efeitos indutores de tolerância e dependência aplicando a estratégia de simplificação molecular. Cabe menção que, a despeito da aparente diferença estrutural, o tramadol (3.6) tem apenas um átomo de carbono a menos do que a morfina, que o originou.
ALCALOIDES
ALCALOIDES
	A quinina (3.4), alcaloide quinolínico oriundo da Cinchona officinalis, originou os antimalariais quinolínicos da classe dos derivados 4 e 8 aminoquinolínicos, exemplifica- dos pela cloroquina (3.7) e primaquina (3.8).
ALCALOIDES
	Os alcaloides febrifugina (3.9) e isofebrifugina (3.10) (Figura 3.4) foram isolados como os componentes ativos contra a malária a partir da erva chinesa Chang Shan (Dichroa febrifuga Lour) e têm sido empre- gados, na forma de chá, popularmente, contra febres causadas por parasitas da malária há longo tempo. A febrifugina atua sobre a hemazoína, prejudicando a maturação do parasita no estágio trofozoíta. O seu uso como antimalárico foi atraente, inicialmente, não só por causa de seu efeito rápido, mas também por causa de sua boa biodisponibilidade. Posteriormente, pesquisas pré-clínicas descobriram que febrifugina possui efeitos secundários adversos, provocando severa toxicidade hepática.
ALCALOIDES
ALCALOIDES
A pilocarpina (3.11) encontrada em Pilocarpus jaborandi, Rutácea, com ampla ocorrência no Brasil, é um alcaloide imidazólico com potentes propriedades colinérgicas. Ela atua sobre os receptores muscarínicos da acetilcolina com emprego em oftalmologia para o tratamento do glaucoma.
Outra contribuição relevante da flora brasileira para a terapêutica está representada pela emetina (3.12). Alcaloide tetraidroisoquinolínico isolado de Cephaelis ipecacuanha e C. acuminata (Rubiácea) com potentes propriedades amebicidas, empregado no tratamento de disenterias. Esse alcaloide possui ainda importantes propriedades eméticas e também encontrou emprego em preparações expectorantes.
ALCALOIDES
A papaverina (3.13), um alcaloide benzilisoquinolínico encontrado no ópio (Papaver somniferum, Papaveracéa) com propriedades espasmolíticas e atividade vasodilatadora, teve seu emprego terapêutico original como expectorante. Os estudos de suas propriedades farmacológicas, realizados, em parte, por pesquisadores franceses liderados por Virag, contribuíram para o conhecimento da fisiopatologia da disfunção erétil, sendo indicada para seu tratamento por injeção intrapeniana.
ALCALOIDES
ALCALOIDES
A ioimbina (3.14), alcaloide indólicoterpenoide de ocorrência em Rubiáceas (Corynanthe yohimbe) e Apocináceas (Aspidosperma spp.), tem sido empregada na medicina popular como afrodisíaco devido às suas propriedades vasodilatadoras, decorrentes de sua atividade antagonista α2-adrenérgica, identificada em 1877. Estruturalmente semelhante, contendo o mesmo esqueleto carbocíclico, com inversão em dois centros estereogênicos e a inclusão de um grupamento metoxila em C-11, a reserpina (3.15), isolada de Rauwolfia serpentina (Apocinácea), pode ser considerada um alcaloide da classe dos ésteres trimetoxibenzoila relacionados à ioimbina.
ALCALOIDES
PRODUTOS NATURAIS E FÁRMACOS ANTICÂNCER
	Os alcaloides indólicos diméricos vincristina (3.32) e vimblastina (3.33) (Figura 3.7) são fármacos eficazes, isolados de Vinca rosea, amplamente empregados no tratamento de leucemias, inclusive infantis. Esses fármacos representam poderoso instrumento terapêutico para o combate dessa doença e são obtidos de fontes naturais pela Eli Lilly que processa cerca de 8.000 kg de flores da Vinca anualmente para obtê-los em quantidades necessárias ao consumo anual.
PRODUTOS NATURAIS E FÁRMACOS ANTICÂNCER
A contínua busca por agentes capazes de permitir o controle do câncer motivou o National Cancer Institute (NCI) dos Estados Unidos a promover um extenso programa de pesquisas para investigar propriedades antitumorais em produtos naturais vegetais que se iniciou em meados dos anos 50.
O paclitaxel (Taxol®, 3.34), isolado das cascas da árvore Taxus brevifolia Nutt., com estrutura característica, atua promovendo a polimerização de tubulinas e a estabilização de microtúbulos formados, representando um novo mecanismo farmacológico de intervenção na proliferação celular. 
A Figura 3.8 ilustra a sequência cronológica da descoberta do paclitaxel e o sur- gimento de análogos com a função carbamato presente na cadeia lateral (p. ex. 3.36- 3.38; Fig 3.9).27
PRODUTOS NATURAIS E FÁRMACOS ANTICÂNCER
A descoberta desses novos fármacos de origem natural ampliou significativamente a capacidade de controle do câncer. Cabe menção que o docetaxel comercializado pela Sanofi-Aventis atingiu o total de US$ 3,1 bilhões em vendas no ano de 2010, em que sua patente expirou. 
PRODUTOS NATURAIS E FÁRMACOS ANTICÂNCER
A Figura 3.15 ilustra esquematicamente a origem dos fármacos anticâncer, ou seja, de fontes naturais (vegetais e microrganismos), derivados sintéticos ou hemissintéticos de protótipos naturais “domesticados”, assim como exemplifica alguns dos principais alvos terapêuticos desses fármacos. Ressalta-se que a identificação de alguns dos alvos terapêuticos ilustrados na Figura 3.15 somente foi possível graças aos estudos do me- canismo de ação dos protótipos naturais descobertos como antineoplásicos, que, em sua maioria, compreendem arquiteturas moleculares excepcionalmente características, representando autênticos quimiotipos inovadores.
PRODUTOS NATURAIS ORIUNDOS DA VIA DO ISOPRENO
	O zoapatanol (3.65), diterpeno com padrão estrutural particular, representante da classe dos oxepanos, possuindo um anel de sete membros oxigenado, foi isolado de folhas da planta mexicana Montanoa tomentosa, empregada na medicina popular como contraceptiva. Estudos recentes com esse terpeno (3.65) evidenciaram suas propriedades espasmogênicas, confirmadas pela contraçãoinduzida em tiras de útero de cobaia in vitro. Esses resultados comprovam, em parte, as propriedades abortivas do extrato aquoso de “zoapatle”.
PRODUTOS NATURAIS ORIUNDOS DA VIA DO ISOPRENO
A medicina tradicional chinesa, desde muito tempo atrás, tem contribuído para a descoberta de novos produtos naturais bioativos. Um exemplo clássico dessa importante contribuição pode ser ilustrado pelo isolamento de terpenos polioxigenados do extrato da árvore conhecida como ginkgo, isto é, Ginkgo biloba. Posteriormente, os trabalhos de Nakanishi permitiram a elucidação das estruturas de quatro substâncias complexas denominadas ginkgolidos A (3.68), B (3.69), C (3.70) e M (3.71). Esses compostos naturais apresentam importantes propriedades antitrombóticas, sendo caracterizados como potentes antagonistas dos receptores do fator de ativação plaquetária (PAF, 1-O- -hexadecil/O-octadecil-2-[R]-acetil-sn-glicero-fosforilcolina). 3.72).70-71
PRODUTOS NATURAIS ORIUNDOS DA VIA DO ISOPRENO
OUTRAS CLASSES QUÍMICAS DE PRODUTOS NATURAIS: BIFENILA
Outras classes químicas de produtos naturais, além dos terpenos, apresentam importantes propriedades biológicas como ilustra o gossipol (3.76), derivado fenólico presente no óleo da semente do algodão (Gossypium sp., Malvacéa), que foi amplamente empregado na China como contraceptivo masculino. Essas propriedades foram confirmadas em 1980, ten-do sido sugerido que o gossipol (3.76) atue como inibidor reversível da espermatogênesse.
Essa substância natural tem importantes características estruturais, constituindo exemplo de atropoisomerismo natural,com um padrão simétrico bis-a-naftol funcionalizado que assegura a atividade ótica, embora não possua nenhum centro estereogênico e apresente um eixo de simetria C.
OUTRAS CLASSES QUÍMICAS DE PRODUTOS NATURAIS: BIFENILA
OUTRAS CLASSES QUÍMICAS DE PRODUTOS NATURAIS: BIFENILA
	A hipericina (3.78), derivado fenólico da classe das naftodiantronas, é um dos com- ponentes químicos do extrato alcoólico de Hypericum perforatum (Hypericaceae), utili- zado como psicofitofármaco com propriedades antidepressivas.
	Esse produto natural aromático (3.78), planar, ocorre com outros dez componentes no extrato da Erva de São João, de uso medicinal, tendo sido, recentemente, atribuído ao derivado de floroglucinol prenilado, hiperforina (3.79), também presente entre os componentes de H. perforatum, as propriedades antidepressivas do extrato.
PRODUTOS NATURAIS ANTIOXIDANTES
Inúmeros produtos naturais vegetais possuem importantes propriedades antioxidantes, antecipando possível aplicação terapêutica. Dentre as inúmeras substâncias conhecidas com essas propriedades, destaca-se o resveratrol (3.80), que ocorre nos vinhos, sobretudo tinto, que apresentou importantes propriedades moduladoras do fator de necrose tumoral-a (TNF-a),79 importante citocina pleiotrópica sinalizadora de processos inflamatórios. A investigação in silico de seu potencial inibidor da enzima prostaglandina endo- peróxido sintase-1 e 2 (PGHS-1 e PGHS-2) foi investigado por Kummerle e colaboradoresque evidenciaram, por técnicas de ancoramento molecular, energia de interação favorável ao reconhecimento do flavonoide (3.80) pela PGHS-1 em seu sítio peroxidase.
PRODUTOS NATURAIS ANTIOXIDANTES
A DIVERSIDADE MOLECULAR DOS PRODUTOS NATURAIS NÃO VEGETAIS
Diversos produtos naturais com importantes propriedades farmacológicas foram identificados em diversas espécies de fungos, especialmente agentes quimioterápicos como os antibióticos b-lactâmicos, exemplificado pela penicilina G (3.81), que serão tratadas com mais detalhes adiante.
 avermectina B1 (3.82),81 um macrolido isolado de Streptomyces sp., é um potente agente anti-helmíntico com amplo espectro de ação, sendo recomendado, inclusive, para o combate ao Schistosoma mansoni.
A DIVERSIDADE MOLECULAR DOS PRODUTOS NATURAIS NÃO VEGETAIS
A DIVERSIDADE MOLECULAR DOS PRODUTOS NATURAIS NÃO VEGETAIS
Diversos agentes anticâncer, com diferentes mecanismos de ação, são de origem na- tural,como os derivados antraciclínicos isolados de Streptomyces sp., destacando-se a daunorrubicina e o análogo hidroxilado doxorrubicina, potentes fármacos antineoplásicos, como a bleomicina A2 ( Blenoxano®), isolada de Streptomyces werticullus por Umezawa em 1965, que ingressou no arsenal terapêutico mais recentemente.
O mecanismo de ação antineoplásica da daunorrubicina foi elucidado, evidenciando que a unidade naftoquinônica desse produto natural é o principal grupamento farmacofórico, sofrendo ação de uma quinona-oxidase que leva à formação de especies radicalares reativas responsáveis pela formação de ligações covalentes, irreversíveis, que promovem a inibição do crescimento celular.
A rapamicina é mais um exemplo importante de produto natural de fungo com propriedades antitumorais. É um derivado macrólido, produzido por Streptomyces hygroscopius que, inicialmente, apresentou propriedades antifúngicas ativas contra Candida albicanis, Aspergillus fumigatus e Cryptocossus neoformans.
DO BOLOR AO MAIOR SUCESSO DE MERCADO DA HISTÓRIA: AS ESTATINAS
	Uma das mais importantes contribuições à medicina no século XX foi a descoberta das estatinas. Essa classe terapêutica de medicamentos antilipêmicos foi a de maior impacto mercadológico na história da indústria farmacêutica e atua como inibidores da enzima chave na biossíntese do colesterol, a a-hidroximetilglutaril Co-A redutase (HMGCoAR). Pertence a essa classe terapêutica o medicamento com maior volume de vendas de todos os tempos, o primeiro a romper a barreira de dois dígitos em bilhões de dólares em vendas mundiais anuais, a atorvastatina Em 1976, um pesquisador japonês, Akira Endo, trabalhando nos laboratórios Sankyo Co., isolou do fungo Penicillium citrinum o derivado policetídeo ML236B, deno- minando-o compactina ou mevastatina (3.101).100
OUTRA IMPORTANTE INOVAÇÃO TERAPÊUTICA: ORLISTATE
	Outro importante fármaco considerado uma inovação terapêutica à época de seu lançamento, originado a partir de modificações em produtos naturais, é a tetraidrolipstatina ( Xenical®). Este fármaco foi lançado em 1999, pela Hoffmann-LaRoche com indicação terapêutica para o controle da obesidade mórbida. Essa substância originou-se em um produto natural de fungos (Streptomyces toxytricini NR0619), a lipstatina, que teve sua estrutura modificada por simples saturação das ligações duplas de configuração cis presentes no protótipo natural, originando o derivado tetraidrogenado .
PRODUTOS NATURAIS DE BACTÉRIAS
	As epotilonas, identificadas em caldos fermentativos de micobactéria Sorangium cellulosum, apresentaram em testes de inibição do crescimento celular importantes propriedades antitumorais, que foram, posteriormente, identificadas como resultantes do mesmo mecanismo exibido pelo paclitaxel, ou seja, atuando ao nível dos microtúbulos. Estas substâncias foram ativas em modelos de inibição do crescimento celular resistentes ao paclitaxel, representando, portanto, importante alternativa para o tratamento do câncer. 
PRODUTOS NATURAIS PSICOATIVOS
	O cogumelo Amanita muscaria, conhecido pelos “hippies” dos anos 60 por suas propriedades alucinógenas, produz o muscimol , amina isoxazólica que apresenta propriedades gabaérgicas centrais responsáveis pelos efeitos farmacológicos. 
PRODUTOS NATURAIS DE ORIGEM MARINHA
	Embora os produtos naturais estejam, tradicionalmente, envolvidos na origem de inúme- ros fármacos de distintas classes terapêuticas,112-114 dentre os fármacos que compõem o arsenal terapêutico moderno para o tratamento do câncer, observa-se uma predomi- nância dos fármacos de origem natural.
	Dentre as distintas fontes de produtos naturais, de possível interesse terapêutico, o mar representa importante depósito natural de extensa quimiodiversidade. Diversos pro- dutos naturais de origem marinhaapresentam importantes propriedades farmacológicas.
PRODUTOS NATURAIS DE ORIGEM MARINHA
	A zidovudina (AZT, azidotimidina, 3.127), importante recurso quimioterápico dis- ponível para o combate ao vírus da síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV), foi descoberta a partir das propriedades identificadas em nucleosídeos isolados de algas marinhas. 
O ACASO NA DESCOBERTA DE FÁRMACOS
	Dentre os diferentes processos que levaram à descoberta de fármacos, o “acaso”, re- presentando fatores circunstanciais, fortuitos, permitiu que algumas classes terapêuticas importantes fossem descobertas.
ANTIBIÓTICOS b-LACTÂMICOS
	Os antibióticos, autênticos fármacos “salva-vidas”, observaram um desenvolvimento ímpar desde a descoberta da penicilina G. A penicilina G representa um dos mais importantes exemplos da contribuição do “acaso” para a descoberta de novos fármacos.
	A estrutura original da penicilina G foi significativamente modificada, de forma planejada, levando a novas gerações de potentes antibióticos b-lactâmicos sintéticos com amplo espectro de ação e ativos por via oral, como ilustrado pelas monobactamas , descobertos em 1981, simultaneamente, no Japão e nos Estados Unidos, no âmbito de um screening planejado para se identificarem, de fontes naturais, protótipos b-lactâmicos. 
ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS
	O “acaso” foi também responsável pela descoberta de importante classe terapêutica de agentes ansiolíticos, os benzodiazepínicos. No início dos anos 50, o tratamento da ansiedade e de certas neuroses se fazia pelo emprego de agentes psicotrópicos com efeitos sedativos que reduziam sua eficácia.
	A descoberta dos benzodiazepínicos, exemplificada pelo pioneiro clordiazepóxido (Librium®), ilustra, também, de forma exemplar, uma das principais características da química orgânica medicinal, sintética, onde a identificação de um intermediário comum, de fácil acesso e adequadamente funcionalizado, se presta à construção de uma ampla série congênere de novos compostos com um único esforço sintético, explorando sua reatividade
NEUROLÉPTICOS
	Outro importante agente neuroativo, a clorpromazina,representante pioneiro da classe dos neurolépticos, também foi descoberto por “acaso”, a partir das observações de Laborit que, estudando novas estratégias terapêuticas capazes de prevenir o choque cirúrgico, investigava o emprego de derivados fenotiazínicos, conhecidos desde 1940.
SULFAS DIURÉTICAS
	A descoberta da classe dos fármacos sulfonamidícos com propriedades diuréticas tam- bém foi fruto do “acaso”. Com o “boom” da sulfoterapia, inúmeros derivados sintéticos foram obtidos e ensaiados quanto às suas propriedades bactericidas. Durante ensaios realizados in vivo com um derivado 1,3,4-tiadiazólico, o técnico de laboratório observou que as gaiolas dos animais tratados com esta substância tinham muito mais urina que as demais, registrando esta observação no livro de laboratório. Graças a esse registro, fruto do zelo do técnico no trabalho rotineiro, foram descobertas, por “acaso”, as proprieda- des diuréticas dos compostos sulfonamídicos.
SULFAS DIURÉTICAS
	Os laboratórios Cyanamid lançaram, por volta de 1952, a acetazolamida (Acetamox®), que representou, à época, significativa inovação terapêutica, pois, quando introduzido na clínica, representava o primeiro fármaco diurético não organometálico ativo por via oral. Esta nova classe de fármacos diuréticos teve o seu mecanismo de ação identificado, posteriormente, como devido à atividade inibitória da anidrase carbônica (CA), enzima zinco-dependente responsável pela metabolização renal do ácido carbônico e, consequentemente, regulação da taxa de eliminação/reabsorção de íonsNa1. Ademais, a presença da CA nos olhos regulando a pressão intraocular permitiu a posterior indicação deste fármaco para o tratamento do glaucoma.
A “PÍLULA” DO DIA SEGUINTE: MIFEPRISTONA
	A descoberta da mifepristona ,primeiro abortivo da classe dos esteroides, também foi, em parte, obra do “acaso”. A exemplo dos benzodiazepínicos, onde o “acaso” esteve presente na parte química da construção do sistema benzodiazepínico, nesse caso, graças a um comportamento químico inesperado, Teutsch e colaboradores obtiveram, nos laboratórios Roussel-UCLAF, em Romainville, França,166-167 o primeiro composto funcionalizado na posição C-11 do sistema ciclopentano-peridrofenantreno, precursor do RU-486.
SILDENAFILA (VIAGRA®): EXEMPLO DO “ACASO” FARMACOLÓGICO
	Em meados de 1980, os laboratórios Pfizer da Inglaterra, em Sandwich, onde já haviam sido descobertos vários fármacos vasodilatadores, como prazosina ( Minipress®), doxazosina ( Cardura®) e amlodipina (Norvasc®), investigavam a possibilidade de terem um agente cardioativo atuando sobre uma isoforma específica da família de enzimas fosfodiesterases (PDEs), responsáveis pela hidrólise de nucleotídeos cíclicos como AMPc e GMPc. 
FÁRMACOS DESCOBERTOS A PARTIR DO ESTUDO DO METABOLISMO
	Os estudos do metabolismo dos fármacos também permitiram a descoberta de novos medicamento.
 DESCOBERTA DA OXAMNIQUINA
	A oxamniquina , derivado tetra-hidroquinolínico com propriedade esquistossomicida, originou-se da hicantona, desenvolvida a partir dos estudos do metabolis modo precursor, lucantona , potente anti-helmintíco da classe das tioxantonas
FÁRMACOS SINTÉTICOS
	De maneira geral, os fármacos disponíveis na terapêutica moderna são, em sua ampla maioria, de origem sintética (ca. 85%). Se considerarmos, ainda, aqueles oriundos de processos de hemissíntese, como muitos antibióticos obtidos a partir de intermediários homoquirais, preparados em processos fermentativos, este percentual pode superar os 85% mencionados, em um mercado que totalizou 895 bilhões de dólares em 2012, correspondendo ao montante de US$ 760,7 bilhões em fármacos de origem sintética. Pode-se concluir que a síntese de fármacos é uma atividade bastante valiosa em termos de mercado.