Resumo farmacologia Antidepressivos e Antipsicoticos

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Resumo farmacologia
★ Transtornos de Humor
Sintomas nucleares da DEPRESSÃO
Humor deprimido, Apatia e anedonia → um desses é necessário e devem ocorrer por no mínimo 2 semanas
Outros sintomas são: alterações de peso e apetite, transtorno do sono, agitação ou retardo, fadiga, culpa,
Disfunção executiva (dificuldade de concentração) e ideação suicida.
✻ Dopamina
Neurônio dopaminérgico sintetiza dopamina → liberação de DA na fenda sináptica → ela se acumula e pode
ter 2 destinos
- recaptação → levada de volta pro terminal axônico pré sináptico → transportador de dopamina → e
então pode ser degradada ou reutilizada
- pode ser degradada na fenda por enzimas → COMT ou MAO (que tem MAOa e MAOb)
Alvos potenciais de fármaco:
A dopamina age sobre 5 receptores D1, D2,D3,D4 E D5
D2 pode estar no pré (autoreceptor que regula a liberação de dopamina) e no pós sináptico
2 famílias:
- O D1 (D1 e D5) aumenta o AMPc → excitatória
- D2 (que entra d2,d3 e d4) → diminui o AMPc → inibitório
A regulação da liberação de dopamina → D2 dos terminais pré sinápticos
1- quando aumenta a concentração de dopamina na fenda ela se liga em D2 e ele inibe a liberação de mais
dopamina
Esse D2 é um guardião → faz a segurança do neurotransmissores, nao deixa ele sair
o fluxo de PA nesse neurônio não é alterado, os PA continuam chegando
2- Os receptores somatodendriticos (ficam no somatoneuronio ou nos dendritos) → Aumento de concentração
de DA na fenda ela age nos receptores D2 somatodendriticos → impedimento do fluxo de PA
✻ Serotonina
Quando cai na fenda pode ser recaptada pelo pré sináptico pela bomba transportador de serotonina ou pode
ser inativada pela enzima MAO
Se ela for internalizada → Pode ser reaproveitada ou degradada pela MAOb que está dentro do neurônio
Existem 7 tipos de receptores serotoninérgicos:
5HT1 A, B e D → sao auto receptores → diminui AMPc → hiperpolarização
- A → é somatodendritico → ele está nos núcleos da Rafe → aumenta SR → bloqueio de impulsos nervosos →
nao tem PA → nao libera NT
- B e D → estão no terminal pré sináptico → aumenta SR na fenda se liga neles → inibição da liberação de SR
✻ Noradrenalina
Exocitose da NA → destinos:
- recaptação → transportador de NA → pode ser reutilizada ou degradada
- inativação pela COMT ou MAOa MAOb
receptores alfa 1, alfa 2, beta 1, beta 2 e beta 3
Alfa 2 → autoreceptor pré sináptico → diminui AMPc → interrompe sua própria liberação→ inibitória
Tem alfa 2 somatodendritico → aumenta NA → inibe o fluxo de impulsos nervosos → redução da liberação de
NA
Hipótese monoaminérgica clássica da depressão
Em uma pessoa saudável tem liberação adequada dos 3 NT, na depressão → ocorre redução dos níveis
desses NT.
Hipótese dos receptores monoaminérgicos para depressão
completa a teoria anterior, além dessa queda de NT, têm supra regulação dos seus receptores nas áreas alvo
→ se tem pouca serotonina senda liberada por muito tempo isso acaba causando modificações na membrana
pós sináptica → a membrana expõe mais receptores para tentar amplificar a transmissão (sensibilização) MAS
não compensa a falta de liberação de NT
★ Antidepressivos
Tratamento da depressão
↓[5-HT] e ↓[NA] → Deprimido
↑[5-HT] e ↑[NA] → Durante o tratamento → Os medicamentos visam aumentar os NT
Regulação pré sináptica da neurotransmissão de serotonina:
Triptofano é carreado por um transportador → sofre ação enzimática → hidroxilase e descarboxilase → vira
5HT e é armazenada em vesículas
PA → cálcio → liberação das vesículas de NT → 5HT → se liga em receptores pré sinápticos e pós sináptico
pré sináptico auto regulador → 5HT1D → recapta o excesso de serotonina
Regulação pré sináptica da neurotransmissão de dopamina e noradrenalina:
Tirosina → L-DOPA → dopamina → armazenada em vesículas
E a DA ainda sofre mais uma ação e vira noradrenalina
NA → se liga em receptores pós sinápticos e pré sinápticos (alfa2 que tem efeito inibitório)
Podem ter drogas que bloqueiam o transportador de NE → aumentando NE na fenda
✻ Inibidores da MAO
TIPOS:
- Inibidores Irreversíveis Não-Seletivos de Ação Longa (Ex: tranilcipromina, fenelzina e iproniazida. ) →
inibe a MAOa e a MAOb
- Inibidores Reversíveis da MAO-A de Ação Curta (Ex: moclobemida)
- Inibidores Seletivos da MAO-B (Ex: selegilina)
Mecanismo IMAO: Medicamento se liga na enzima e ela para de quebrar os NT → aumento de NT na fenda
Efeitos Adversos IMAO:
- Elevação leve e persistente da pressão diastólica (pq aumenta a NA)
- Estimulação central: distúrbio do sono, agitação e convulsões (em doses altas)
- Risco de “crise hipertensiva aguda grave” quando associado à medicamentos ou alimentos: → interação
✻ Antidepressivos Tricíclicos
- ADTs – inibem recaptação NE e 5 HT → age em 2 NT
- Predominância de inibir a recaptação da NE (noradrenalina)
Usos: Depressão endógena, Transtorno de pânico, Transtorno obsessivo-compulsivo, Fobias, Dor neuropática
e Enurese em crianças
Exemplos: amoxapina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amitriptilina.
Efeitos colaterais:
- antagoniza receptor H1 de histamina (mantém a vigília) → leva a muito sono e a ganho de peso
- antagoniza muscarínico (responsável pela digestão) → leva a boca, seca, constipação, visão borrada
- antagoniza alfa 1 → Adrenalina e noradrenalina → faz vasodilatação levando a diminuição da PA
Mecanismo de ação → Inibe a bomba de recaptação de noradrenalina e serotonina
✻ Inibidores seletivos recaptação serotonina (ISRS)
Exemplos: Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina, Fluvoxamina, Citalopram e Escitalopram.
Impede a recaptação de serotonina → aumenta a serotonina na fenda
Os alvos → 5HT1, 5HT2 e 5HT3
3 → centro do vômito → efeito colateral de náusea
Principais usos clínicos: Transtorno Obsessivo-Compulsivo, Bulimia e Transtorno de Pânico
Efeitos Adversos ISRS: Náuseas, vômitos, Dor epigástrica, Ansiedade (início do tratamento), Anorexia e
perda de peso, Perda da libido/impotência, anorgasmia, Riscos de malformações cardíacas (paroxetina),
Riscos de “síndrome serotoninérgica” associado com IMAO ou fármacos que aumentam a sinalização
serotonérgica, Hipertermia, rigidez muscular, agitação e irritabilidade.
Vantagens ISRS: Menor toxicidade nas superdosagens,não produz efeitos colaterais anticolinérgicos, Menor
ação cardiovascular e hipotensora, Menores riscos para pacientes epilépticos e Não causa sedação
✻ Tratamento da depressão
No início do tratamento: inibe a recaptação de serotonina e sobra muita na fenda mas o efeito diminui → pois
tem muitos auto receptores inibitórios 5HT1A
Com uso crônico começa a editar esses receptores → dessensibilizar os receptores → redução da inibição e
aumento da liberação de serotonina
Por isso os antidepressivos têm um início lento de ação.
✻ Inibidores seletivos da da recaptação de serotonina e noradrenalina
Antidepressivo IRSN: Venlafaxina, Milnaciprano, Duloxetina e Desvenlafaxina
Inibidores da recaptação de 5-HT e NA
Efeitos Adversos: Náuseas, constipação, insônia, cefaléia e disfunção sexual
Mecanismo: impede a proteína de recaptação
✻ Inibidores seletivos de recaptação de noradrenalina
Reboxetina/atomoxetina
Apresenta atividade seletiva sobre a recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2 → é um
auto receptor pré sináptico, bloqueia o alfa 2 → sobre mais NA na fenda.
Efeitos Adversos: taquicardia, impotência, retenção urinária, insônia, sudorese excessiva, constipação
intestinal, boca seca. Em geral estes efeitos têm intensidade moderada, mesmo em doses acima de 8 mg/dia
✻ ISRS/antagonistas
- Trazodona/ Nefazodona: combina o antagonismo de 5-HT2A e 5-HT2C com a inibição da recaptação da
serotonina → inibe a recaptação de serotonina e bloqueia os receptores que causam os efeitos colaterais
minimizando os efeitos colaterais
- Mianserina e mirtazapina: antagonismo dos receptores alfa-2 adrenérgicos e antagonistas de receptores da
serotonina, reduzindo principalmente os efeitos de relacionados a náuseas e disfunção sexual.
MIRTAZAPINA: Antagonista receptores alfa2-adrenérgicos e nenhum efeito na recaptação de monoaminas →
Bloqueiaos receptores 5-HT2 e 5-HT3, diminuindo os efeitos colaterais associados à ativação não-seletiva dos
receptores 5-HT.
✻ Bupropiona (Zyban)
Bloqueiam a recaptação de NE e DA. Tem efeito estimulante, é indicada para os quadros de depressão com
anedonia, desânimo e apatia e para Cessação do tabagismo
Efeitos Adversos: Doses elevadas (convulsões), Cefaleia, insônia, Distúrbios visuais, náuseas e perda
moderada do apetite, não causa disfunção sexual
✻ Agomelatina (Valdoxan)
Potente agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) e Antagonista dos receptores 5-HT2C
Usos: Transtorno de ansiedade generalizada e ansiedade somática, restauração do sono, Depressão grave,
habitualmente administrada uma vez por dia, antes de deitar.
Receptores 5-HT2C apresentam um aumento da sua sensibilidade em pacientes depressivos.
Agomelatina bloqueio de receptores 5-HT2C localizados no córtex pré-frontal, hipocampo, amígdalas e núcleos
da base, que são regiões associadas ao déficit cognitivo, efetivo e motor presentes na depressão. Resultado:
aumento de noradrenalina e dopamina porque facilita a sua liberação no córtex pré-frontal.
Tempo de meia-vida curta (1-2h).
Efeitos colaterais: cefaleias, vertigens, sonolência, fadiga, distúrbios do sono, ansiedade, náuseas,
★ Antipsicóticos
O que caracteriza uma psicose? Delírios (distorção do pensamento, pensamentos irreais) e Alucinações
(alterações das percepções, ex. visual, audição) → Esquizofrenia
Quais são as causas da esquizofrenia? Fatores genéticos e fatores ambientais
Quais são os sintomas da esquizofrenia?
Sintomas positivos → ajudam no diagnóstico
- Delírios, Alucinações, Fala desorganizada e Comportamento catatônico
Sintomas negativos → são manifestados primeiro dificultando o diagnóstico
- Isolamento social, Afeto embotado (não demonstra afeto), Alogia (nao conversa) e Avolição (não cria
perspectiva de vida)
Qual alteração neuroquímica ocorrerá no cérebro durante a esquizofrenia?
Hipótese dopaminérgica → Existe um erro nas enzimas que produzem dopamina.
Durante o surto psicótico a pessoa tem liberação exagerada de dopamina na região mesolímbica
Quando a pessoa tem isolamento, os sintomas negativos, ela tem liberação baixa de dopamina na região
mesocortical.
✻ Como agem os antipsicóticos típicos?
Bloqueia o receptor D2 → antagonista → a dopamina não consegue se ligar a ele e não consegue pedir pra
vesícula recolher → ela permanece na membrana aberta até ela esgotar. Ela não consegue voltar para dentro
do botão e se encher de dopamina novamente → menor liberação de dopamina
80% das vesículas são bloqueadas.
Efeitos adversos = sintomas extrapiramidais
Área postrema → está ligada a emese (reflexo do vômito) e a dopamina participa desse reflexo.
Substância nigra → Ela é responsável pela coordenação motora e trabalham em conjunto com os núcleos da
base levando a sintomas de Acatisia (impossibilidade de sentar), Parkinsonismo e Tremor perioral e Discinesia
tardia
A dopamina liberada do hipotálamo para a hipófise reduz a prolactina.
E pode levar a Síndrome maligna neuroléptica → hipertermia, sinais extrapiramidais, alterações da
consciência, pressão arterial flutuante, incontinência esfincteriana, dispnéia, disfunção autonômica, elevação
de fosfocreatinoquinase (CPK) e leucocitose.
Dopamina inibe a produção de prolactina inibindo a lactação. Os antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores
D2 da dopamina o que pode levar a Galactorréia e Ginecomastia em homens
✻ Como funciona os antipsicóticos atípicos?
LSD → aciona receptores de serotonina levando a delírio e alucinação levando a hipótese que esses
receptores que causam as alucinações.
Os antipsicóticos atípicos bloqueiam receptores serotoninérgicos, impedindo que sejam mandados sinais
intensos de serotonina. Bloqueia principalmente o 5HT2A. Menor ocorrência de efeitos extrapiramidais e efeitos
adversos pois se dissocia rapidamente do receptor D2. Assim previnem os surtos psicóticos e sintomas
negativos.
Efeito adverso da Clozapina - interfere nos glóbulos brancos levando a agranulocitose
Antagonistas dos receptores 5HT2 → clozapina, risperidona, olanzepina, quetiapina, ziprasidona.
★ Antiparkinsonianos
Características clínicas
- Essenciais: Bradicinesia, tremor de repouso, rigidez, distúrbios de marcha/ instabilidade postural
- Motoras: micrografia, hipomimia (face inexpressiva), diminuição do piscar de olhos, voz baixa, disfagia
- Não motoras: anosmia, distúrbios: sensoriais, do sono, autonômicos, e demência.
Síntese de Dopamina
Receptores
D1 → quando a dopamina liga → excitatório → despolariza → abre canal de cálcio → libera dopamina
D2 →inibitório → diminui AMPc → abre canais de K+ → hiperpolariza → nao entra cálcio
Fisiopatologia: O principal marcador da DP são os corpúsculos de Lewy que são inclusões citoplasmáticas
formadas pelo acúmulo de várias proteínas, sobretudo, a alfa-sinucleína. Ocorre a degeneração dos neurônios
dopaminérgicos da substância negra. A interrupção da transmissão dopaminérgica no circuito dos núcleos da
base (circuito nigroestriatal) é a responsável pela gênese dos sintomas motores. O sistema dopaminérgico,
entretanto, não é o único a ser afetado na DP, ocorrendo também a perda de neurônios colinérgicos,
noradrenérgicos e serotoninérgicos. Esse acometimento de outros sistemas de neurotransmissores explica, de
forma mais ampla, a gama de sinais e sintomas da doença.
O resultado fisiológico da perda de dopamina será uma redução na atividade dos neurônios estriatais
de projeção que formam a via direta e um aumento na atividade dos que formam a via indireta.
VIA DIRETA → aumento da excitação talâmica
INDIRETA → diminuição da excitação talâmica
Antiparkinsonianos → O tratamento constitui em aumentar a dopamina
✻ Levodopa
Mais eficaz → Melhora do tremor, rigidez e bradicinesia pode ser completa
Atravessa mais facilmente Barreira Hematoencefálica
V.O. – Metabolizada pela dopa descarboxilase no intestino; < 1% chega ao SNC → a maior parte da levodopa é
destruída no intestino
Efeitos Colaterais: Hipotensão, náuseas, vômitos e arritmias
Porém tem meia vida curta e tem que ser administrada várias vezes ao dia
É dado um precursor, Levodopa, que consegue passar pela BHE e se torna dopamina. A administração por via
oral faz com que ele seja destruído no intestino, sendo necessário tomar várias vezes ao dia. Também é
necessário usar drogas de inibem a dopa descarboxilase dos tecidos periféricos (inibindo a destruição do
fármaco no intestino) porém não inibe a dopa descarboxilase do SNC pois a droga não passa pela BHE. Assim
o L-DOPA consegue atravessar a BHE e se transformar em dopamina.
Quem inibe a dopa descarboxilase é o carbidopa. E é possível, assim, reduzir a dose em 10x. E também
diminui os efeitos adversos nos tecidos periféricos.
Levodopa – Efeitos Colaterais
Agudos: Síndrome esquizofrenia-símile (haloperidol, risperidona x clozapina). (pois aumenta a dopamina em
outros lugares levando a alucinações) Confusão, desorientação e pesadelos (20%); náuseas, vômitos,
constipação e hipotensão
Longo-prazo: Discinesia (Contorção involuntária); flutuações no estado clínico (fenômeno on-off) =
normal-discinético
Encurtamento da duração do efeito com uso prolongado
✻ Agonistas de receptores de DA
Droga que tem afinidade pelo receptor de dopamina e ao se ligar nos receptores age como se fosse a
dopamina
Iniciar em doses baixas e aumentar gradualmente: Bromocriptina (D2), Pergolifa (D1 e D2), Pramipexole
(D3>D2) e Ropinirol (D3>D2)
Vantagens: Sem competição na barreira hematoencefálica, Permanecem efetivos na fase avançada da
doença, Não dependem da dopa descarboxilase, 1ª opção em jovens: retarda fenômeno on-off e previne
complicações motoras, Duração de ação mais longa (8h a 24h) e Menor metabolização da dopamina
Bromocriptina (tem afinidade pelo D2)
Impede a liberação de prolactina = tratar galactorréia e ginecomastia
Efeitos adversos comuns = Gastrointestinais (Náuseas e vômitos), cardiovascular (Hipotensão ortostática) e
neuropsiquiátricos (psicose, confusão e alucinações)Pramipexole (D3>D2)
Ropinirol (D3>D2) → Ataques de sono – este efeito sempre deve ser informado ao paciente e Predisposição a
comportamentos compulsivos
✻ Inibidores de MAO-B
Para de destruir dopamina. Agem no SNC.
Selegilina – seletivo em doses baixas
Rasagilina – mais novo; não forma metabólitos de anfetamina; reduz fenômeno on-off (flutuações)
Fase inicial – Monoterapia eficaz no controle sintomático da doença
DP mais avançada ou com disfunção cognitiva – pode acentuar os efeitos motores e cognitivos adversos da
levodopa
Efeitos Adversos – Insônia, cefaleia, desequilíbrio, boca seca, confusão, taquicardia, aumento da pressão
arterial e ansiedade.
✻ Inibidores da COMT
Entacapone – Inibição periférica – ação curta
Tolcapone – Inibição central e periférica; ação longa; relatos de hepatotoxicidade
Reduzem flutuações motoras do uso de levodopa + carbidopa (mais tempo on)
Efeitos adversos – náuseas, hipotensão ortostática, sonhos vívidos, confusão e alucinações
✻ Antagonistas colinérgicos
Benzitropina, Triexifenidil e Biperideno
DP Inicial em jovens com tremor predominante
Adjuvante aos agonistas dopaminérgicos
Parkinsonismo causado pelos antipsicóticos
Muitos efeitos adversos – principalmente sedação e confusão mental
Não deve ser usado em idosos ou pacientes com prejuízos cognitivos
Ele bloqueia a acetilcolina → e ela esta relacionado com memória gerando efeitos adversos de confusão
✻ AMANTADINA
Originalmente um composto antiviral.
Aumenta a liberação de Dopamina (bloqueia a recaptação de Dopamina nos terminais pré-sinápticos).
Antagonistas de receptores NMDA
Adia o uso da Levodopa ou age como adjuvante.
Contra-indicada nas doenças renais (excr. urinária)
Periferia Cérebro
Barreira hematoencefálica