METABOLIZAÇÃO (BIOTRANSFORMAÇÃO) E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS

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METABOLIZAÇÃO (BIOTRANSFORMAÇÃO) E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
04/09/2020
· Contextualizando farmacocinética:
Nada não está ruim que não possa piorar… A história do T.W... Sr. T.W. de 66 anos apresenta fibrilação atrial crônica e por isto faz uso contínuo do anticoagulante Varfarina (Marevan®). Um dia, após um jantar, o Sr T.W. passou mal, apresentou diarreia e vômito e foi levado ao hospital, onde para tratar o quadro o médico receitou o antibacteriano Sulfametoxazol-Trimetoprima (Bactrim®) por 7 dias. Após 4 dias do tratamento com o Sr T.W. estava bem melhor, no entanto após sair de uma reunião o Sr T.W. tropeçou e caiu. Após algumas horas notou a presença de diversos hematomas e procurou o setor de emergência novamente. O médico de plantão suspendeu o uso do antibacteriano por constatar que este é um fármaco interferiu no metabolismo da Varfarina.
Como o Bactrim® interferiu no metabolismo da Varfarina??? Por quê isto é possível?
Hematoma por conta do aumento do Marevan. 
O Bactrim é inibidor das enzimas que metaboliza a Varfarina. 
Caso quisesse deixar, iria diminuir a dose da varfarina. 
· Farmacocinética:
Vias de administração -> absorção -> distribuição -> biotrasnformacao -> excreção.
OBS: absorção (quando o fármaco chega na corrente sanguíneo).
Endovenosa não tem absorção. 
Via que sofre metabolização: via oral. 
· EFEITO TERAPÊUTICO:
OBS: Fármacos livres são excretados principalmente nos rins. 
· 3º ESTÁGIO ADME: METABOLISMO DE FÁRMACOS (BIOTRANSFORMAÇÃO):
Mas afinal, o que é a biotransformação de fármacos e para que ela serve?
Conjunto de reações bioquímicas que as drogas sofrem no organismo para que possam ser eliminadas pelos rins.
OBS: muitos fármacos sofrem mais de uma biotransformação. 
-Facilita a excreção renal do fármaco
-Inativação do fármaco
-Aumenta ou reduz a ação terapêutica;
-Ativação de pró-fármacos
-Aumento da toxicidade do fármaco.
Principal órgão: FÍGADO – mas tem outros órgãos, como anestésicos (enzimas pulmonares que inativam os fármacos), nos rins, no sangue, bactérias do TGI (produzem enzimas que metabolizam fármacos) – bem menos, mas existe. O fígado é o principal que metaboliza fármacos. 
 
OBS: metanol – desintoxicar o paciente. 
Atravessar barreira de forma passiva? Precisa ser mais lipossolúvel.
Fármaco precisa ser mais hidrossolúvel, inativar o fármaco para ultrapassar a urina (rins). 
-Fármaco quando chega no fígado, pode ser inativado e ficar mais hidrossolúvel, pode ficar mais toxico, pode ser ativado e inativado. 
OBS: ativos chegam no fígado para ser inativados e vice-versa. 
OBS: Codeina: é inativa (tomar via oral) quando chega no fígado se forma morfina. 
Pro fármaco (ex. enalapril): ganha maior tempo de meia vida, quando chega no fígado ele vai ser ativado, aumentando o tempo dele no organismo, isso para fármacos que iriam ser eliminados rapidamente do organismo. 
Pró fármaco: são fármacos inativos que só são ativados quando administrados e passam por ação enzimática que formam metabolito para se tornarem ativos. 
· Reações de biotransformacao:
OBS: Única dose do fármaco, cai no sangue, quando cai no fígado sofre algumas reações (fase 1 ou fase 2 – não é sempre assim), mas na fase 1 são feitas por enzimas, ou seja, enzimas enzimáticas, gerando metabolitos ativos (são liposfilicos na grande maioria), vão para os rins, uma parte é excretada e outra volta para o sangue. 
Quando cai no sangue o metabolito ativo pode ir por fígado e sofrer a fase 2 que é não enzimática, mas de conjugados orgânicos presentes no fígado. Passa pelas duas fases, ele vai ser inativado. 
Mas alguns fármacos podem ser inativados na fase 1, mas nem sempre vai ser inativado de uma vez. 
OBS: Por que o 3 fármaco não sofreu nenhuma metabolização hepática e foi excretado? Porque ele já é hidrossolúvel suficiente para ser eliminado nos rins, ou ele é tão hidro que não passa por reação nenhuma e é eliminado nas fezes. 
OBS: Fármacos podem sofrer varias reações quando chegam no fígado. 
-Reações de fase 1: ocorre reações enzimáticas. Aumentam a hidrossolubilidade do fármaco e inativa parcialmente a ação do fármaco. 
-Reações de fase 2: tem o envolvimento de conjugados orgânicos, não ocorre reação enzimática. O fármaco fica completamente inativo, altamente polar (hidrossolúvel) favorecendo a excreção.
· Resumindo - IMPORTANTE:
-Alguns fármacos realizam fase I e fase II;
-Alguns fármacos realizam fase I apenas;
-Alguns fármacos realizam fase II apenas;
-Alguns fármacos não realizam nenhuma dela;
-Alguns fármacos realizam várias vias de metabolização alternativamente.
· REAÇÕES DE FASE I X FASE II: 
· Fase 1:  Oxidação, Redução, Hidrólise - Enzimática – Catabólica:
-Expõe um ponto na molécula ou introduz um grupo funcional para as reações de fase II (OH, SH, NH2, COOH) - funcionalização
-Aumento na hidrossolubilidade;
-Inativação parcial do fármaco
· Fase 2:  Conjugação - Ligação à conjugados - Anabólica
-Formação de ligação covalente entre o grupo funcional do fármaco com um composto endógeno (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos, acetato);
-Conjugados altamente polares são geralmente inativos e excretados.
· REAÇÕES DE FASE I – REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO:
OBS: OH ficou mais hidrofílico. 
· ENZIMAS RESPONSÁVEIS PELO METABOLISMO OXIDATIVO:
Pode passar pelas duas fases, mas não necessariamente, as vezes pode ficar só na fase 1 ou outros ir direto para o 2.
· Reações de fase 1:
 	-Oxidases de função mista (monooxigenase – CYP450) - Reações de oxidação e redução. (Enzimas microssomais - Retículo Endoplasmático) -> requer -> 
-Citocromo P450 (Enzima Cyp450); 
- Hemeproteína;
-NADPH e NADPH-P450 redutase (flavoproteína)
- Oxigênio molecular
· Outras enzimas:
-Álcool desidrogenase
-Aldeído desidrogenase
-Peroxidases
-Colinesterases plasmáticas;
-Monoaminoxidase (MAO)
(Enzimas não-microssomais - lisossomo, plasma sanguíneo, bactérias intestinais.
RESUMO:
Enzima do citocromo P450- superfamília de enzimas que metabolizam os fármacos. Estas enzimas microssomais são sintetizadas no retículo endoplasmático dos hepatócitos. As reações ocorrem na membrana plasmática dos hepatócitos (metabolização de fármacos) Enzimas não microssomais são sintetizadas em outros licais (lisossomo, plasma sanguíneo, bactérias intestinais). 
· Mas prô, então aquelas mesmas enzimas que metabolizam outros componentes vão metabolizar fármacos nas reações de fase 1?
· FAMÍLIA DO GENE CITOCROMO P450:
-Em humanos as CYPs 1, 2 e 3 são as principais envolvidas no metabolismo de fármacos.
· ENZIMAS RESPONSÁVEIS PELO METABOLISMO OXIDATIVO - METABOLIZAÇÃO MICROSSOMAL:
Fármaco + O2 + NADPH + H+ -> Fármaco-OH + H2O + NADP+ 
· Resultado final: Oxidação:
-Adição de um átomo de oxigênio ao fármaco para formar OH (FOH) Fármaco oxidado;
-Conversão do outro átomo de oxigênio em água.
· METABOLIZAÇÃO NÃO-MICROSSOMAL:
O etanol pode ser metabolizada em duas formações da fase 1. 
· REAÇÕES DE FASE II – CONJUGAÇÃO:
-Adição de conjugados aos pontos da molécula onde ocorreram as reações de fase I;
-Conjugados: Produtos de diversos metabolismos (ex.: glicose), aminoácidos;
-Reações mediadas por enzimas transferases, que transferem estes grupos para o fármaco: ex: UDP-glicuronil-transferase, acetil-CoA.
OBS: enzima importante CYP450.
· Microssomais:
Glicuronidação: Glicuronídeo + UDP glicuronil-transferase - conjugado orgânico transferase.
· Não-microssomais:
-Sulfatação (sulfato + sulfotransferase);
-Acetilação (acetil + N-acetiltransferase);
-Metilação (Metil +metil-transferase);
-Conjugação com glutationa (gutationa + glutationa S-transferase);
-Conjugação com aminoácidos, especialmente glicina e glutamina
Mas prô, então a maioria das reações de fase 2 não são enzimáticas? São mediadas por metabólitos orgânicos?
· Biotransformacao – paracetamol:
OBS: quando o paracetamol sofre direto reação de fase II ele é inativado e eliminado, e quando sofre reação de fase I forma intermediário toxico. 
· RESULTADOS DA BIOTRANSFORMAÇÃO:
Fármaco tomada por via oral, vai ser muito mais impactado, depois dosprimeiros minutos cai no fígado e sangue. 
Já é ativado, quando passar pelo fígado ou outros órgãos pode se transformar ativo (fase 1) e fase inativo ou redução da potencia (fase 2). 
Pro-farmaco: ganha mais tempo no organismo, mais tempo terapêutico, ao invés de ser inativo vai se transformar em um fármaco ativo, ou faz fase 1 ou 2 novamente e depois ser inativado. 
· FATORES QUE MODIFICAM O METABOLISMO:
1) IDADE (diminuição do metabolismo hepático);
2) DOENÇAS;
3) GENÉTICA;
4) FATORES AMBIENTAIS 
-INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
-DIETA
5) GÊNERO
· FATORES QUE INTERFEREM NA BIOTRANSFORMAÇÃO:
· Indução Enzimática (promove indução enzimática): ↑ síntese de enzimas microssomais, resultando em ↑ atividade sistemas de oxidação microssomal com administração repetitiva.
OBS: Se um fármaco aumenta a expressão de enzimas vai ter maior ou menor metabolização de fármacos que precisa daquela enzima? Maior.
Aumenta o metabolismo: diminuir o efeito do fármaco, diminui a concentração plasmática pq vai ter mais enzimas para metabolizar o fármaco. 
-Se inibe a enzima que degrada o farmco original diminui a concentração plasmática, que pode levar a toxicidade.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA: 
O que é?
-↑ da produção de enzimas hepáticas (ex.: Cyp450)
No que resulta?
-↑ da metabolização:
-↓ da concentração plasmática da droga;
↓ do efeito;
Qual a estratégia terapêutica?
-↑ gradativo de dose para obter o mesmo efeito terapêutico
OBS: Mais enzimas mais metabolização, logo diminui a concentração da droga, logo diminui o efeito do fármaco. 
RESUMO:
Fármacos indutores enzimáticos - aumentam a síntese de algumas enzimas do cyp 450. O aumento da enzima aumenta a metabolização do fármaco diminuindo a biodisponibilidade e o efeito do fármaco. Ajuste de dose: aumento da dose para o mesmo efeito terapêutico.
Fármaco 1: no fígado - enzima CYP3A4
Metabolizado com a mesma enzima (CYP3A4), com isso os dois fármacos vão competir. 2 vai ser metabolizado no tempo normal, e a concentração plasmática do anti-inflamatório vai aumentar. 
Fármacos competem pelo mesmo sitio ativo – enzimas que degradam vários fármacos, gerando uma competição. 
RESUMO:
Fármacos inibidores enzimáticos - diminui a síntese de algumas enzimas do cyp 450. A diminuição da enzima diminui a metabolização (biotransformacao) do fármaco aumentando a biodisponibilidade e o efeito do fármaco, podendo gerar resposta tóxica. Ajuste de dose: diminuir a dose para o mesmo efeito terapêutico.
Caso: Lembra do senhor T.W.? Ele tinha uma neta, a K.W.
K.W. tinha 19 anos e começou a apresentar quadros convulsivos. Foi então diagnosticada com Epilepsia. Como tratamento de primeira linha o médico receitou o uso do antiepilético Oxcarbamazepina 600 mg/dia. No entanto, passado algumas semanas, ela passou a apresentar novas crises convulsivas, o que levou o médico a aumentar a dose do medicamento para 1200 mg/dia para conter as crises convulsivas, alegando que o uso contínuo deste fármaco, afeta o próprio metabolismo.
-Como o uso contínuo de Oxcarbamazepina afeta o seu próprio metabolismo?
-Qual a consequência deste evento na concentração plasmática e efeito do fármaco?
-É um indutor do próprio metabolismo, aumenta a produção de enzimas que degradam ele mesmo. 
Continuação: Após alguns meses, KW começou a ter sangramentos esporádicos mesmo utilizando o contraceptivo oral Yasmin® (drospirenona / etinilestradiol). A médica ginecologista de KW verificou que a eficácia do contraceptivo oral que K.W. usava, tinha diminuído por conta do uso em conjunto com a Oxcarbamazepina (aumenta as enzimas que degradam ela e outros fármacos).
Explique o porquê da redução do efeito do contraceptivo com o uso concomitante da Oxcarbamazepina.
Redução do efeito do anticoncepcional, pois tinham indução da enzima CYP450.
RESUMO: Os anticoncepcionais quando passam pela circulação entero-hepatica são reativados pela microbiota, por isso que 1 comprimido por dia é suficiente. As bactérias do intestino retiram o ac. Glicuronico que está conjugado com o anticoncepcional e ativa novamente o anticoncepcional.
RESUMO – IMPORTANTE: 
-Inibidor enzimático: diminuição de metabolismo hepático (pois as enzimas estão inibidas), o fármaco vai ser menos metabolizado, aumenta a concentração plasmática da droga, aumenta o efeito do fármaco, podendo chegar a concentração toxicas. Dose para o mesmo efeito: diminui a dose do fármaco, o qual a enzima esta inibida. 
-Indutor enzimático: aumento de metabolismo hepático, diminui a concentração plasmática da droga (esta sendo mais metabolizada), diminui o efeito do fármaco. Dose: aumentar a dose para ter o mesmo efeito. 
Ionizado: hidrossolúvel 
Não ionizado: lipossolúvel 
· 4º ESTÁGIO ADME: ELIMINAÇÃO (EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS NO ORGANISMO):
Fármaco que chega no sangue -> biotransformacao enzimática -> metabolito (facilmente excretavel) -> excreção (renal (urina), biliar (fezes), pulmonar (ar expirado). 
· CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA:
Fármacos depositados na vesícula e excretados pela bile podem ser e reativados (ex.: beta-glicuronidase produzida por bactérias da microbiota, que remove conjugados como o glicuronídeo), e assim reabsorvidos com atividade na circulação.
Prolongamento da ação do fármaco; Vesícula biliar: Reservatório de substância recirculante E.: Morfina, Etinilestradiol, digoxina, agentes quimioterápicos.
· EXCREÇÃO RENAL – MECANISMOS:
1) Filtração glomerular
-Fluxo sanguíneo
-PM do fármaco (difusão moléculas com PM < 20 kDa- Albumina PM = 68 kDa)
-Passagem de fármaco livre (não-ligado à proteínas plasmáticas)
OBS: chega pela arteríola aferente e cai no glomérulo. 
2) Secreção tubular
-Mecanismo de transporte ativo/ passivo.
3) Difusão através do túbulo renal e reabsorção Tubular
-Difusão passiva pelo epitélio tubular
-Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco do organismo é de 5 x meia-vida
OBS: difusão lipídica, o fármaco se difunde através do túbulo renal. 
OBS: Fármacos ligados a proteína não passam pelo glomérulo, alta concentração de proteína na urina, pode indicar um dano glomerular. 
Apenas fármacos livres e partículas menores passam pelo glomérulo. 
2) SECREÇÃO TUBULAR:
Transferência de moléculas por sistemas carreadores não seletivos que realizam transporte de moléculas. Mecanismo mais efetivo para eliminação renal de substâncias (Fármacos ligados à proteínas plasmáticas). Máxima depuração sanguínea!
-TRANSPORTE DE ÁCIDOS / FÁRMACOS ÁCIDOS (OAT - Organic anion transporter) 
-TRANSPORTE DE BASES ORGÂNICAS (OCT - Organic cation transporter)
-Glicoproteína P (Tipo ABC - ATP binding cassete): Presente em células de diversos tecidos (ex.: Verapamil, digoxina, espironolactona (EFLUXO - gene MDR): ↑ saída de fármaco da célula. 
OBS: remove substancias estranhas de dentro da célula. 
OBS: Pequena partícula, não esta ligado a proteína = para ser filtrado. A outra parte chega por transportadores. Ate fármaco ligado a proteína consegue ser transportado. 
3) Difusão através do túbulo renal e reabsorção tubular:
O fármaco que se encontra na luz tubular, pode ser reabsorvido para a circulação sanguínea por difusão passiva. No entanto, isto só ocorrerá para fração lipossolúvel, não-ionizada no pH da urina. 
OBS: difusão passiva – transporte lipídico. Pode ir do túbulo para o sangue e vice-versa. 
Altas doses de aspirina, fenobarbital (droga acida e urina acida): Não ionizada – lipossolúvel – volta para o sangue. 
Droga acida e urina básica: Ionizada, hidrofílica, fica no túbulo renal e é eliminada na urina. 
Anfetamina (droga básica e urina acida)
Anfetamina (droga básica e urina básica): não ionizada, precisa deslocar a reação. 
· A REGRA É CLARA:
Para fármacos ácidos ou bases fracas, o grau de ionização depende do pH, assim: 
-Substâncias básicas são reabsorvidas em urina básica, mas rapidamente excretadas em urina ácida.
- Substâncias ácidas são reabsorvidas em urina ácida, mas rapidamente excretadas em urina alcalina. 
OBS: Altas doses de acido, o que fazer para diminuir a intoxicação? Administrar substancia alcalina para diminuir a absorção do fármacono estomago, aumentando o grau de ionização e tornando o mais hidrossolúvel, favorecendo a excreção. 
· ESTADO DE EQUILÍBRIO E ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS:
-Esquema de administração de doses: Quanto menores e mais frequentes as doses, mas se aproxima ao esquema de infusão contínua e menores as oscilações na concentração plasmática.
-Em geral, o estado de equilíbrio - steady state (taxa de biodisponibilidade = taxa de eliminação do fármaco) é alcançado após 3 a 5 meias-vidas.
OBS: mesma concentração dentro e fora (mesma que entra e sai). 
-Clearance renal: Medida da capacidade do organismo em eliminar um fármaco. Calculada pela capacidade de biotransformação de todos os órgãos metabolizados (depuração renal e depuração hepática) na unidade de tempo: [Clr = (Cu x Vu) / Cp]
Clr: Clearance renal;
Cu: Concentração urinária;
Cp: Concentração plasmática;
Vu: Velocidade do fluxo urinário
-Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco do organismo é de 5x sua meia-vida.
OBS: problema na eliminação ou na biotransformacao do fármaco. 
a. Administra base no fármaco acido para ficar mais ionizado e facilita a eliminação. 
b. 9 horas – 1 única dose demora 5 meia vida = 9x5 = 45 cada hora 
Ela tomou por 9 horas 
45x9 = 405 - equivale a quase 17 dias.