2 pt - The first, holistic immunological model of COVID-19 en pt

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Recebido: 22 de abril de 2020 | Aceito: 29 de abril de 2020 DOI: 10.1111 
/ pai.13271
REVEJA
O primeiro modelo imunológico holístico de COVID-19: implicações para 
prevenção, diagnóstico e medidas de saúde pública
Paolo Maria Matricardi 1 | RobertoWalter Dal Negro 2 | Roberto Nisini 3
1 Departamento de Pneumologia Pediátrica, 
Imunologia e Medicina Intensiva, Charité 
Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
2 Centro Nacional de Farmacoeconomia e 
Farmacoepidemiologia, Verona, Itália
3 Unidade de Imunologia, Dipartimento di Malattie 
Infettive, Istituto Superiore di Sanità, Roma, Itália
Abstrato
A história natural do COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 é extremamente variável, variando desde infecção 
sintomática ou leve, principalmente em crianças, a falência de múltiplos órgãos, eventualmente fatal, principalmente 
nos mais velhos. Propomos aqui o primeiro modelo que explica como o resultado do primeiro, crucial 10-15 dias 
após a infecção, depende do equilíbrio entre a dose cumulativa de exposição viral e a eficácia da resposta imune 
inata local (anticorpos naturais IgA e IgM, manose- lectina de ligação). Se o SARS-CoV-2 bloqueia essa imunidade 
inata e se espalha das vias aéreas superiores para os alvéolos nas fases iniciais das infecções, ele pode se replicar 
sem resistência local, causando pneumonia e liberando grandes quantidades de antígenos. A resposta imune 
adaptativa forte e retardada (anticorpos IgM e IgG de alta afinidade) que se segue, causa inflamação grave e 
desencadeia cascatas de mediadores (complemento, coagulação e tempestade de citocinas), levando a 
complicações que muitas vezes requerem terapia intensiva e sendo, em alguns pacientes, fatal. A atividade física 
de baixa moderação ainda pode ser recomendada. No entanto, a atividade física extrema e respiração oral com 
hiperventilação durante os dias de incubação e estágios iniciais de COVID-19 facilita a re-inalação e a penetração 
direta precoce de um grande número de partículas virais próprias nas vias aéreas inferiores e nos alvéolos, sem 
impactar as mucosas das vias aéreas. coberto por anticorpos neutralizantes (fenômeno de "auto-inalação viral"). 
Isso permite que o vírus contorne a barreira imune eficiente da mucosa das vias aéreas superiores em atletas já 
infectados, jovens e saudáveis. Em conclusão, se o vírus ou a resposta imune adaptativa atingem os pulmões 
primeiro é um fator crucial para decidir o destino do paciente. Este modelo “quantitativo e dependente do tempo / 
sequência” tem várias implicações para a prevenção, diagnóstico e terapia de COVID-19 em todas as idades.
Correspondência
Paolo Maria Matricardi, Departamento de Pneumologia 
Pediátrica, Imunologia e Medicina Intensiva, Charité 
University Medicine Berlin, Augustenburger Platz 1, 
Berlin 13353, Alemanha.
Email: paolo.matricardi@charite.de
Informação de financiamento
PMMatricardi é financiado pela Deutsche 
Forschungsgemeinschaft (DFG; concessão
número MA 4740/21).
Editor: Ömer Kalaycı
PALAVRAS-CHAVE
anticorpos, COVID-19, glicanos, imunoglobulina M, pneumonia, previsão, proteção, SARS-CoV-2
Abreviações: ACE2, enzima de conversão da angiotensina 2; ARDS, síndrome do desconforto respiratório agudo; CFR, razão de letalidade; COVID-19, doença por coronavírus; UTI, unidade de terapia intensiva; IgA, isotipo A de imunoglobulina; IgG, isotipo 
G da imunoglobulina; IgM, isotipo M de imunoglobulina; IQR, intervalo interquartil; mAb, anticorpo monoclonal; MBL, lectina de ligação a manose; MERS, síndrome respiratória do Oriente Médio; NK, assassino natural; PCR, reação em cadeia da polimerase; 
POCT, teste de ponto de atendimento; RBD, domínio de ligação ao receptor; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2; TMPRSS2, serina 2 da protease transmembranar; XLA, agamaglobulinemia ligada ao X.
O histórico de revisão por pares para este artigo está disponível em https://publons.com/publon/10.1111/pai.13271
Este é um artigo de acesso aberto nos termos da Licença Creative Commons Atribuição-NãoComercial-Sem Derivações, que permite o uso e distribuição em qualquer meio, desde que o trabalho original 
seja devidamente citado, o uso não seja comercial e nenhuma modificação ou adaptação seja feita . © 2020 os autores. Alergia e imunologia pediátrica publicado por John Wiley & Sons Ltd
454 wileyonlinelibrary.com/journal/pai Pediatr Allergy Immunol. 2020; 31: 454–470.
www.wileyonlinelibrary.com/journal/pai
mailto:
https://orcid.org/0000-0001-5485-0324
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
https://publons.com/publon/10.1111/pai.13271
mailto:paolo.matricardi@charite.de
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MATRICARDI eT Al. | 455
Prefácio — Este artigo é dedicado à memória do Dr. LiWenliang, que em dezembro de 2019 
reconheceu pela primeira vez uma nova doença e alertou o mundo sobre a epidemia de 
SARS-CoV-2 antes de morrer de COVID19 em 7 de fevereiro de 2020, aos 33 anos de idade 
Dr. Carlo Urbani, que em fevereiro de 2003 reconheceu pela primeira vez uma nova doença e 
alertou o mundo sobre a epidemia de SARS antes de sucumbir a ela em 29 de março
2003, e de todos os médicos e pessoal de saúde aliado que sacrificaram suas 
próprias vidas para salvar a de seus pacientes. Queremos honrar sua competência, 
bravura e generosidade.
Mensagem chave
• Este modelo desenvolvido neste artigo tem várias implicações para a 
intervenção, diagnóstico e terapia de Saúde Pública de COVID-19.
• O equilíbrio quantitativo entre a imunidade inata (anticorpos naturais IgM e 
IgA, MBL) versus a dose de exposição cumulativa ao SARS-CoV-2 é um 
fator crucial para decidir se o vírus penetrará nas vias aéreas inferiores e 
nos alvéolos precocemente, ou seja, antes de um sistema imunológico 
adaptativo resposta é estabelecida, replica maciçamente e causa uma 
pneumonia grave.
• Podem surgir complicações quando anticorpos de alta afinidade são 
produzidos, se o vírus já atingiu os alvéolos e ocorreu uma replicação viral 
massiva. De fato, os anticorpos podem limitar a infecciosidade viral, mas os 
anticorpos não neutralizantes também aumentam a infecção, ativando o 
sistema complemento, o sistema de coagulação e causando uma tempestade 
de citocinas conduzida por IL-6, levando a complicações.
• A respiração oral induzida por exercício durante a incubação de Covid-19 e os 
estágios pauci-sintomáticos iniciais causa não apenas heteróloga (ou seja, de 
outros atletas infectados), mas também próprias partículas virais contidas no 
próprio aerossol exalado para serem re-inaladas e penetrar nas vias aéreas 
inferiores e alvéolos (hipótese de auto-inalação viral). Esse fenômeno causa 
pneumonia precoce e, portanto, grave.
• Este primeiro modelo holístico de COVID-19 tem várias implicações para a 
intervenção de Saúde Pública, diagnóstico e terapia de COVID-19.
1 | HISTÓRIA NATURAL DE COVID-19 E RESPOSTA DE 
ANTICORPOS INDUZIDA POR SARS-COV-2
1,1 | Mesmo vírus, evolução de doença divergente
SARS-CoV-2 é um betacoronavírus zoonótico de RNA, 1,2 semelhante ao SARSCoV, 3,4 surgindo por 
volta de novembro de 2019, desumanos que viviam na província de Hubei, na China, 5 e se 
espalhando rapidamente com uma tendência de pandemia em todo o mundo. 6 As consequências 
da infecção com SARS-CoV-2 variam amplamente de benignas a fatais (Figura 1). 1 Enquanto 
muitos indivíduos infectados permanecem assintomáticos ou apresentam apenas sintomas leves 
nas vias aéreas superiores, outros desenvolvem pneumonia sintomática, que pode progredir para 
SDRA exigindo intubação em unidade de terapia intensiva (UTI) e pode sofrer complicações que 
podem ser fatais. 1 A eliminação viral começa 2-3 dias antes do início dos sintomas. 7 A 
infecciosidade parece diminuir significativamente após 10 dias do início dos sintomas, 8 mas o vírus 
pode ser detectado por uma média de 20 dias, até 37 dias entre os sobreviventes. 9
A quantidade cumulativade exposição ao vírus adquirida pelo paciente no início da infecção 
não pode ser medida. No entanto, pode variar amplamente de uma quantidade mínima, abaixo do 
número médio de partículas virais necessárias para estabelecer uma infecção (dose infecciosa), 10 a 
doses mais altas adquiridas repetidamente de vários pacientes em hospitais ou ambientes 
superlotados. 11
Esse padrão de exposição provavelmente foi comum entre profissionais de saúde, 
especialmente nas fases iniciais da pandemia. 12
1,3 | Segundo estágio: pneumonia
Enquanto a maioria dos pacientes apresenta apenas febre moderada e sintomas das vias 
aéreas superiores, outros desenvolvem pneumonia com ou sem sintomas, principalmente 
dispneia. 1,17 Entre 41 pacientes hospitalizados em Wuhan, China, o tempo médio desde o 
início dos sintomas até a falta de ar foi de 8,0 dias (intervalo interquartil, IQR, 5,0-13,0). 18
1,2 | Primeiro estágio: infecção respiratória superior
1,4 | Terceiro estágio: complicações
Entre humanos infectados, aqueles que desenvolvem doença por coronavírus (COVID-19) 
mostram seus primeiros sintomas em média 5-6 dias após a infecção 7 com intervalo de 
confiança de 95% variando de 2 a 14 dias. 13
Os sintomas iniciais são limitados às vias aéreas superiores (tosse, dor de garganta) 
acompanhados de febre, fadiga e dor muscular, enquanto náuseas ou vômitos e diarreia são 
sintomas infrequentes no início. 14 No início da doença, o RNA do vírus é geralmente detectado 
por meio de esfregaços das narinas ou faringe e amplificado e detectado por PCR com POCT 
qualitativo rápido ou métodos laboratoriais quantitativos clássicos. 15 No entanto, cargas virais 
mais baixas foram detectadas também em esfregaços de garganta de humanos infectados, mas 
assintomáticos. 15,16
Entre os mesmos 41 pacientes hospitalizados em Wuhan, China, o tempo médio desde o 
início dos sintomas até a síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA) foi de 9,0 dias 
(8,0-14,0) e a ventilação mecânica foi
10,5 dias (7,0-14,0), e a admissão na UTI foi de 10,5 dias (8,0-17,0). 18
Dispnéia associada à diminuição do índice de oxigenação foi o sinal mais frequente de 
insuficiência respiratória (FR) ou SDRA. Dados da China relataram que 53% das mortes 
foram relacionadas a FR, 7% ao choque (presumivelmente por miocardite fulminante), 
33% a ambos e 7% a mecanismos obscuros. 19 Entre 191 pacientes internados em dois 
hospitais em Wuhan, o tempo médio desde o início da doença e da dispneia
456 MATRICARDI eT Al.
FIGURA 1 Diferentes cursos clínicos COVID-19 e trajetórias de resposta imune adaptativa e eliminação viral. Reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR); coagulação 
intravascular disseminada (DIC); infecção das vias respiratórias superiores (URI); infecção das vias respiratórias inferiores (LRI); insuficiência respiratória (RF) [figura colorida pode ser 
vista em wileyonlinelibrary.com]
para a intubação foi de 14,5 dias (12,0-19,0) e 10 dias (IQR 5,0-12,5), 
respectivamente. 20 SDRA, lesão cardíaca e renal aguda, sepse e infecção secundária 
foram as complicações mais frequentes. 20
infecta pneumócitos tipo II, enterócitos e macrófagos. 23,24
Além disso, o SARS-CoV-2 pode infectar células que expressam o receptor da enzima 
conversora de angiotensina 2 (ACE2) e a serina protease TMPRSS2. 25 Investigações com 
uma plataforma de ciência de dados holística sugeriram que o vírus pode infectar muitos 
outros tipos de células, entre os quais queratinócitos da língua (o que pode explicar a 
disgeusia relatada por alguns pacientes), células do clube das vias aéreas (Clara) e células 
ciliadas. 26 Este resultado também sugere que a distribuição exata de SARS-CoV-2 em 
humanos pode ser mais ampla do que o esperado a partir da distribuição exclusiva de 
receptores de membrana diretamente acoplados ao vírus.
1,5 | Quarta etapa: saída ou cura
Entre os pacientes que morreram por COVID-19 no estudo chinês, a morte ocorreu 18,5 
(15,0-22,0) dias após o início da doença. 20 Entre os sobreviventes, a permanência na UTI 
durou 7,0 dias (2,0-9,0); e a alta hospitalar ocorreu logo em seguida. 20 A mortalidade está 
associada a idade avançada, comorbidades (incluindo hipertensão, diabetes, doença 
cardiovascular, doença pulmonar crônica e câncer), maior gravidade dos escores da 
doença, pior FR, maiores concentrações de dímero D e proteína C reativa, menor 
contagem de linfócitos e infecções secundárias (Figura 1). 21 2,2 | Mecanismos moleculares de entrada de SARS-CoV-2
Os mecanismos moleculares usados pelo SARS-CoV-2 para aderir e penetrar nas 
células hospedeiras foram descobertos. Como SARS-CoV, 27
O SARS-CoV-2 usa sua glicoproteína de pico para se ligar ao receptor ACE2. 28 A 
molécula do pico, organizada como um trímero, forma uma agulha cuja ponta 
redonda, composta pelos três domínios S1 agrupados, se projeta para encontrar a 
ACE2. 28 Após a ligação, TGRBSS2, uma serina protease, cliva a glicoproteína de pico 
entre S1 e S2, o que permite que a membrana do vírus se aproxime da membrana 
celular, se funda com ela e entre na célula. 29 A proteína spike SARS-CoV contém 22 
locais de N-glicosilação. 30 O padrão de glicosilação
2 | MECANISMOS MOLECULARES DE ENTRADA DE CÉLULAS 
SARS- COV-2
2,1 | Distribuição de SARS-CoV-2
O SARS-CoV infecta principalmente pneumócitos e enterócitos do intestino delgado. 22 SARS-CoV-2 
tem um tropismo semelhante e também
www.wileyonlinelibrary.com
MATRICARDI eT Al. | 457
de partículas virais produzidas em uma linha celular humana já foi caracterizado em 13/22 
locais. 30 Vários locais de N-glicosilação, incluindo resíduos de manose, circundam a área 
da molécula que se liga a ACE2. Esta glicosilação densa é usada pelo vírus para 
mascarar epítopos peptídicos de superfície, que podem induzir e eliciar respostas de 
anticorpos neutralizantes, evitando assim o docking em ACE2. 30 No entanto, uma área que 
permanece livre de glicosilação também é adequada para a ligação de ACE2 e, 
potencialmente, para outras proteínas, incluindo anticorpos neutralizantes. 30
TABELA 1 Taxas de mortalidade COVID-19 por 1 milhão na Itália (19 de abril,
2020)
Itália uma
Mortes
(n)
População
(n)
4 994 995
5 733 448
6 103 436
6 998 434
9 022 004
9 567 192
7 484 862
6 028 908
3 699 654
828 895
Mortes por covid-19
por 1 milhão
0,2
0,0
1,1
5,6
18,8
74,4
286,2
974,3
2036,4
2607,1
Anos de idade)
≤9
10-19
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
80-89
≥90
uma Ref27- https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Infog rafica_13aprile% 
20ENG.pdf.
1
0
7
39
170
712
2142
5874
7534
2161
3 | CINÉTICA DA RESPOSTA DO ANTICORPO 
ADAPTATIVO
3,1 | Novo vírus, sem anticorpos de memória
SARS-CoV-2 é um novo vírus. Os anticorpos IgG induzidos por outros coronavírus 
comuns, ou por SARS-CoV e MERS, não reconhecem e neutralizam este novo vírus. 31 
Consequentemente, nenhum anticorpo IgG específico foi detectado contra a 
glicoproteína S nos estágios iniciais da infecção, ou seja, antes do início de uma 
resposta adaptativa. 31,32
a eficácia já havia sido demonstrada para plasma de pacientes que se recuperaram 
de SARS-CoV e MERS-CoV. 39,40
Consequentemente, a infusão de plasma de indivíduos convalescentes para pacientes 
criticamente enfermos com COVID-19 é uma opção terapêutica que está sendo 
investigada. Embora os ensaios clínicos controlados ainda não estejam disponíveis, 
vários artigos relatam a eficácia desse tratamento e a ausência de eventos adversos 
graves. 41,42 O plasma convalescente foi administrado em pacientes com uma doença 
grave, e não está claro se a administração anterior pode ter sido associada a diferentes 
desfechos clínicos 43 e com a prevenção do desconforto respiratório.
3,2 | Cinética da resposta adaptativa do anticorpo
As respostas típicas de anticorpos primários e secundários à infecção viral aguda são induzidas 
de forma eficiente. 32 Um estudo chinês anterior em 173 pacientes observou um tempomédio de 
soroconversão para Ab, IgM e, em seguida, IgG no dia 12 e no dia 14, respectivamente. 32,32 ( Figura 
1) Os anticorpos IgM específicos para SARS-CoV2 aparecem cerca de 8-12 dias após o início da 
infecção e desaparecem por volta do final da semana 12. 33,34 A resposta do anticorpo IgG começa 
a aparecer logo em seguida (ou simultaneamente), mas persiste por mais tempo 31-34 e pode ser 
protetor. 35
4 FATORES VIRAIS E HOST ASSOCIADOS AO 
SARS-COV-2
INFILTRAÇÃO DAS VIAS AÉREAS INFERIORES
4,1 | Dose de exposição viral
3,3 | Persistência dos níveis de anticorpos
A maioria dos dados sorológicos atualmente disponíveis na literatura refere-se a pacientes 
examinados principalmente na fase aguda da doença. Portanto, eles são insuficientes para 
estabelecer exatamente a durabilidade dos títulos de anticorpos de cada pico de isotipo 
quando eles eventualmente desaparecem. Os níveis de anticorpos IgG séricos, entretanto, 
parecem ser proporcionais à intensidade da carga viral e à gravidade dos sintomas. 32,36
Apenas uma pequena proporção de humanos com menos de 50 anos, entre aqueles que são 
infectados pelo SARS-CoV-2, sofre de COVID-19 moderado e grave. 44-46 Entre eles, médicos 
hospitalares frequentemente expostos a pacientes com COVID-19 são, infelizmente, altamente 
representados. 47 O Dr. Li Wenliang, o primeiro homem a alertar a China e o mundo sobre a 
nova infecção, morreu de COVID-19 aos 33 anos. 48 Da mesma forma, o Dr. Carlo Urbani, ou 
seja, o primeiro homem a alertar o mundo sobre a SARS-CoV, morreu de SARS aos 46 anos. 49 
Ambos os médicos passaram semanas cuidando de pacientes com pneumonia grave, sem 
proteção pessoal. 48,49
Na Itália, 114 médicos expostos ao SARS-CoV-2 até agora (14 de abril,
2020) morreu de COVID-19. 50 A razão de letalidade (CFR) entre médicos que trabalham 
em hospitais e cuidam de pacientes que desenvolvem COVID-19 grave tem sido, portanto, 
muito maior do que entre seus pares de mesma idade e gênero (Tabela 1). 50,51
3,4 | Eficácia da resposta do anticorpo
A eficácia da Ig específica e seu papel na limitação da disseminação viral podem ser 
assumidos indiretamente por observações que demonstram que o plasma de indivíduos 
recuperados de COVID-19 mostrou uma eficácia terapêutica se transferido passivamente 
para os pacientes. 37,38 Semelhante
https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Infografica_13aprile ENG.pdf
https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Infografica_13aprile ENG.pdf
458 MATRICARDI eT Al.
Observações em epidemias virais anteriores esclarecem ainda mais esse aspecto. A 
confiabilidade de altas cargas virais em amostras de nasofaringe como um indicador 
prognóstico de FR ou mortalidade, com ou sem carga viral alta no soro, foi previamente 
caracterizada na SARS. 52 Foi estabelecida uma ligação entre a dose inicial e a gravidade 
subsequente da doença para a pandemia de gripe espanhola de 1918-19. Foi demonstrado 
por modelos de simulação que o número de contatos simultâneos que uma pessoa 
suscetível tem com pessoas infecciosas está correlacionado com a dose infecciosa; que 
casos graves de influenza resultam de doses infecciosas mais altas do vírus; e que uma 
pessoa suscetível pode ser facilmente exposta a doses infecciosas muito altas de influenza 
em locais superlotados. 53 A replicação viral é mais ativa e prolongada em pacientes que 
sofrem de influenza severa. A eliminação viral é lenta quando as defesas do hospedeiro 
estão enfraquecidas; no entanto, é intensificado quando os antivirais começam nos 
primeiros 4 dias da doença. 54
4,4 | Atividade física e COVID-19
4.4.1 | O impacto oposto de exercícios moderados e 
extenuantes
O exercício moderado baixo corresponde por consenso geral a <60 minutos de 
exercício durante 3-5 dias por semana e a <80% da capacidade máxima. 62 Esta 
atividade é benéfica para a resposta imune inata contra infecções respiratórias e 
protege contra mediadores inflamatórios e oxidativos induzidos por esforço. 63
Por outro lado, exercícios extremos realizados por atletas profissionais (por exemplo, 
ciclistas, remadores, corredores de maratona, jogadores de futebol) induzem um tremendo 
aumento da ventilação alveolar e suscetibilidade a IVAS. 62 Muitos atletas profissionais 
afirmam a ocorrência de febre, tosse seca, mal-estar e dispnéia algumas horas ou dias após 
sua última apresentação. 64 Quase 13% dos corredores de resistência relataram episódios 
virais de IVAS na semana seguinte à maratona, em comparação com
2,2% dos corredores de controle. 644,2 | Era
Entre os mais de 70 mil chineses com COVID-19, a maioria tinha mais de 30 anos (90%), 
enquanto apenas 1% tinha 9 anos ou menos, 1% tinha 10-19 anos e 8% tinha 20-29 anos . 55 
Além disso, a maioria dos relativamente poucos casos pediátricos foram classificados como 
leves (81%), apenas 14% graves e 5% críticos. 55 Até agora (14 de abril de 2020), a morte de 
apenas alguns humanos com 18 anos ou menos foi atribuída ao SARS-CoV-2. 44 Uma 
tendência semelhante foi observada nos Estados Unidos, onde entre 149 760 casos 
notificados, apenas 2572 (1,7%) eram crianças com idade <18 anos, entre as quais apenas 
três morreram de COVID-19. 56
O CFR relatado para pacientes com COVID-19 entre os chineses aumenta progressivamente 
com a idade, sendo 0% abaixo de 10 anos, 8% entre os pacientes com 70-79 anos e 14,8% entre 
aqueles com 80 anos ou mais. 55 Na Europa, o vírus ainda está se espalhando e já causou mais de 
77.786 mortes (14 de abril de 2020) com um CFR também aumentando com a idade. 45 A Itália foi 
o primeiro país europeu a enfrentar a pandemia, com 159.516 casos de COVID-19 diagnosticados 
até 14 de abril de 2020, 46 com um CFR aumentando constantemente com a idade, sem mortes 
observadas em pacientes com menos de 30 anos e 20,1% entre aqueles com mais de 80 anos. 44 ( Tabela 
1).
Entre 171 crianças chinesas com infecção comprovada por SARS-CoV-2, apenas três 
(todas com comorbidades graves) necessitaram de suporte de terapia intensiva e ventilação 
mecânica invasiva. 57 Em um estudo chinês maior, mais de 90% de todos os pacientes 
pediátricos não apresentavam doença grave. 58
4.4.2 | O primeiro COVID-19 diagnosticado na Europa
O primeiro diagnóstico de COVID-19 na Europa foi confirmado em um homem 
saudável italiano de 38 anos que participava regularmente de eventos de corrida e 
jogos de futebol. No mesmo dia ao iniciar os sintomas do COVID-19, ele estava 
treinando esporte. O lapso de tempo entre o início dos sintomas das vias aéreas 
superiores e a pneumonia foi de apenas 2 dias. Apenas 4 dias após o início do 
COVID-19, o paciente foi internado na UTI do Policlínico San Matteo em Pavia por 
causa de RF. Após semanas de intubação e tratamento de suporte, o paciente 
felizmente se recuperou e teve alta em boas condições.
O primeiro caso COVID-19 italiano é mundialmente famoso, mas, surpreendentemente, 
nenhum estudo oficial sobre ele foi publicado até agora. O exemplo desse jovem paciente 
fisicamente ativo oferece margem para raciocínios a respeito da importância do esporte 
para a transmissão do vírus e o curso da doença. De fato, outros casos de COVID-19 em 
atletas (semi-) profissionais foram descritos. 65 O problema da infecção por SARS-CoV-2 é 
parte de um problema mais geral, uma vez que atletas e para-atletas aumentaram a 
suscetibilidade à infecção viral do trato respiratório e doenças respiratórias crônicas. 66,67
4.4.3 | Exercício extenuante e defeito de IgA
4,3 | Gênero e grupo sanguíneo
O exercício regular e moderado reduz o risco de infecções respiratórias agudas. 68 Em 
contraste, os níveis de IgA salivar diminuem em atletas durante e após uma temporada de 
treinamento. 69 Essa observação pode explicar porque os atletas de elite têm maior risco de 
infecções das vias aéreas superiores. 70 A chamada janela aberta de maior suscetibilidade à 
infecção varia entre 3 e 72 horas após exercícios extenuantes. 71
A mortalidadepor COVID-19 foi menor entre mulheres chinesas do que entre homens. 59 Na Itália, 
as taxas de mortalidade e hospitalização também têm sido mais frequentes entre os homens do 
que entre as mulheres. 60 Além disso, os pacientes com grupos sanguíneos 0 e A têm risco 
ligeiramente menor e um pouco maior, respectivamente, de desenvolver COVID-19. 61
MATRICARDI eT Al. | 459
4.4.4 | A hipótese de “auto-inalação” viral 3. As complicações graves começam simultaneamente com a resposta imune adaptativa.
A maioria dos atletas profissionais tem pulmões que normalmente funcionam em condições 
fisiológicas quase perfeitas, portanto, muito próximos aos do “pulmão ideal”, com distribuição 
uniforme de sua ventilação alveolar. 72 Estas condições ideais pré-existentes, aliadas à prática 
frequente e regular de treinos radicais e de longa duração, podem favorecer significativamente 
a inalação profunda de diversos irritantes, alérgenos, agentes infecciosos e também partículas 
virais. 72 Os aerossóis são considerados um importante modo de transmissão de vírus, por 
exemplo, o vírus influenza A. 73 Durante exercícios extenuantes, que requerem um fluxo 
respiratório até 10 vezes maior, a respiração oronasal (nariz e boca combinados) predomina, 
com o componente oral atingindo até 60% dos volumes totais. 72 O alto fluxo de ar e a alteração 
da respiração do nariz para a boca induzem o resfriamento e ressecamento progressivo da 
mucosa do trato respiratório, diminuindo o movimento das células ciliadas e aumentando a 
viscosidade da mucosa, prejudicando, finalmente, a filtragem dos microrganismos do trato 
respiratório superior. 74
O padrão de respiração durante exercícios extenuantes muda dramaticamente por um 
tremendo aumento da ventilação (isto é, os volumes de ar inspiratório e expiratório) e da 
ventilação alveolar em particular. Obviamente, essas mudanças dizem respeito principalmente a 
qualquer tipo de corredor pertencente a todas as modalidades esportivas, sendo atletas 
semiprofissionais e profissionais particularmente expostos (como muito mais do que indivíduos 
da população comum) devido à prática frequente de exercícios extremos e de longa duração. 
Além disso, a maioria desses atletas tem pulmões que costumam funcionar em perfeitas 
condições fisiológicas, portanto, estão muito próximos aos do “pulmão ideal. A respiração oral 
induzida pelo exercício durante o estágio de incubação de Covid-19 faz com que as próprias 
partículas virais contidas no aerossol exalado sejam re-inaladas e penetrem nas vias aéreas 
inferiores e nos alvéolos (hipótese de auto-inalação viral). Por meio desse mecanismo, o 
SARS-CoV-2 também pode se espalhar com mais facilidade para as áreas mais profundas dos 
pulmões (bronquíolos alveolares e alvéolos) durante exercícios extenuantes, e aí iniciar sua 
ação agressiva.
As primeiras 2 semanas após a infecção são cruciais. 18,20 A imunidade inata é a única 
defesa inicial de primeira linha contra o novo vírus SARS-CoV-2. Conseqüentemente, o confronto 
precoce entre a imunidade inata do hospedeiro e o SARS-CoV-2, na exposição e durante as 2 
semanas seguintes, decide a história natural da doença. Esse confronto também determina se a 
infecção será bloqueada de maneira eficiente nas vias aéreas superiores ou quantas partículas 
de vírus chegam aos pulmões e quando. Para entender qual parte da imunidade inata está 
envolvida na proteção inicial de SARS-CoV-2, temos:
1 examinaram quais deficiências imunológicas primárias estão associadas à 
pneumonia.
examinou os padrões de fatores de risco para a gravidade do COVID-19: dose de exposição 
ao SARS-CoV-2, idade, sexo e grupo ABO; identificou os componentes da imunidade inata que 
se ajustam aos mesmos padrões de fatores de risco;
examinaram a plausibilidade biológica de que as moléculas candidatas, emergindo do 
raciocínio anterior, são realmente essenciais para limitar as consequências da infecção 
por SARS-CoV-2 nas vias aéreas superiores ou para atenuar o curso da pneumonia.
2
3 -
4 -
5,2 | Lições de pacientes com agamaglobulinemia
Dois pacientes italianos do sexo masculino com COVID-19 com agamaglobulinemia ligada ao X 
(XLA), do sexo masculino, com idades entre 26 e 34 anos, sob tratamento regular com 
gamaglobulina humana, foram relatados recentemente. 75 Ambos os pacientes desenvolveram 
pneumonia e se recuperaram sem necessidade de oxigenoterapia. 75 Em outro estudo italiano, o 
curso clínico de COVID-19 em dois pacientes adicionais com agamaglobulinemia, um XLA e um 
autossômico recessivo, foi descrito. O curso clínico resultou mais brando em pacientes com 
agamaglobulinemia quando comparado ao de outros pacientes. 76 Os pacientes 
agamaglobulinêmicos estavam recebendo terapia padrão com preparações de imunoglobulina, 
que não podiam conter anticorpos específicos para SARSCoV-2, uma vez que foram preparados 
de doadores antes da pandemia e estão privados de IgM e IgA naturais. Por outro lado, esses 
pacientes apresentam, em geral, um compartimento natural de imunidade celular, incluindo 
células NK e fagócitos.
Esses dados sugerem que a falta de IgM e IgA naturais nas vias respiratórias superiores 
pode ter contribuído para a rápida disseminação viral para os pulmões, causando pneumonia. 
Inesperadamente em indivíduos imunodeficientes, pacientes agamaglobulinêmicos, que são 
incapazes de desenvolver Igs SARS-CoV-2 específicos, não desenvolveram pneumonia 
grave, sugerindo que as complicações graves observadas em outros pacientes podem estar 
relacionadas ao desenvolvimento de imunidade adquirida.
5 | OS PRIMEIROS 10 DIAS DA INFECÇÃO: A IMUNIDADE 
INNATA É A PRIMEIRA LINHA DE DEFESA
5,1 | Os fatos
Na COVID-19, a ocorrência de pneumonia com necessidade de oxigenoterapia é um evento 
crítico, discriminando os casos assintomáticos ou leves, cuja infecção permanece 
principalmente confinada às vias aéreas superiores, daqueles com doença grave, que 
experimentam invasão viral maciça de suas vias aéreas inferiores. 19 O que faz a diferença? O 
que impede o vírus de atingir rapidamente os pulmões e causar pneumonia grave? O que 
torna a pneumonia por COVID-19 uma doença com risco de vida?
1. Nenhuma resposta imune adaptativa eficiente está disponível no momento da infecção 31;
2. A pneumonia pode começar antes que a resposta imune adaptativa se desenvolva 20;
5,3 | Resumindo
Nas circunstâncias descritas acima, a imunidade inata se torna um candidato óbvio 
para atuar como uma primeira barreira de proteção
460 MATRICARDI eT Al.
crianças, quase todos os adultos e a maioria dos idosos do SARS-CoV-2. A imunidade inata é 
essencial para controlar a replicação do vírus cedo o suficiente, antes que uma resposta imune 
adaptativa muito eficaz seja gerada. 77
A imunidade antiviral inata é baseada em elementos humorais, incluindo 
componentes do complemento e sistemas de coagulação, proteínas solúveis que não 
se ligam especificamente a glicanos (como a lectina de ligação de manose, MBL), 
anticorpos naturais (IgM, IgA e IgG), interferons e outras citocinas. 78
Os elementos celulares da imunidade inata que atuam como barreira antiviral incluem 
células assassinas naturais, MAIT e γ / δ Células T que contribuem para limitar a invasão 
de patógenos matando células infectadas, secretando citocinas inflamatórias ou 
promovendo a resposta imune adaptativa. 78
Focamo-nos nos componentes humorais e, em particular, nos anticorpos naturais e 
MBL, para verificar se estes agentes da imunidade inata se enquadram em todas as 
pré-condições epidemiológicas e clínicas apresentadas nos últimos três meses pelo 
SARS-CoV-2.
Finalmente, descrevemos provisoriamente os mecanismos além dos casos mais graves de 
pneumonia como uma possível consequência do desenvolvimento de imunidade adaptativa em 
indivíduos com uma disseminação viral elevada nos pulmões.
FIGURA 2 Variações nos sinais de anticorpos IgG e IgM anti-glicano com a idade. 
[Reimpresso sem modificaçõesde, 85 https: // www. 
nature.com/articles/srep19509wileyonlinelibrary.com] que está disponível sob a Licença 
Creative Commons 4.0.] [Figura colorida pode ser vista em wileyonlinelibrary.com]
células B-1 B humanas, células responsáveis pela produção natural de IgM, principalmente 
no baço. 87 Essa evidência pode contribuir para explicar o aumento da prevalência de casos 
graves de COVID-19 nos mais velhos. 44-466 IGM NATURAL ANTI -GLICANO E ANTICORPOS IGA
Os anticorpos naturais anti-glicano são detectados no soro na ausência de imunização 
prévia, são observados também em animais gnotobióticos e pertencem principalmente ao 
isótipo IgM 79 mas também para os isotipos IgA e IgG. 80
6.1.2 | Os níveis naturais de IgM são mais baixos em homens e indivíduos do 
grupo sanguíneo "A"
Quando examinado com um array de glicano, o IgG anti-glicano não foi diferente em mulheres e 
homens. 75 Em contraste, o IgM anti-glicano foi ligeiramente, embora não significativamente, mais 
alto nas mulheres. 75 Este resultado é consistente com a observação de níveis mais elevados de 
IgM total em mulheres. 88 É bem sabido que o tipo sanguíneo tem uma influência profunda no 
repertório de IgG específico de glicano e especialmente de anticorpos IgM. 75 É também por isso 
que os grupos sanguíneos são muito relevantes na regulação da suscetibilidade do hospedeiro à 
infecção. 89 Em um estudo entre profissionais de saúde em Hong Kong, os indivíduos do grupo O 
eram notavelmente resistentes à infecção por SARS-CoV. 90 A capacidade de bloquear a infecção 
por SARS-CoV em células-alvo foi observada com altos títulos de anti-A humano (1: 256), 
enquanto o baixo título de anti-A provou ser ineficaz. 91 Uma influência do grupo sanguíneo na 
suscetibilidade a COVID-19 grave foi postulada 61; se isso é mediado por diferenças no repertório de 
anticorpos específicos de glicano permanece uma hipótese interessante para investigação. Esta 
evidência pode contribuir para explicar por que, entre os humanos infectados com SARS-CoV-2, 
aqueles com um grupo sanguíneo "A" e machos, respectivamente, têm um ligeiro 61 ou 
notavelmente 59,60 maior risco de desenvolver COVID-19 grave.
6,1 | Concentração natural de IgM
espelha os padrões de fatores do hospedeiro associados à gravidade do 
COVID-19
6.1.1 | Declínio natural de IgM com a idade
O IgM natural é produzido após o nascimento em recém-nascidos, independentemente de infecções 
simultâneas e atinge rapidamente valores comparáveis aos dos adultos. 81,82
IgM natural reconhece ampla e inespecificamente diversos determinantes microbianos e autoantígenos 83 
incluindo antígenos do grupo sanguíneo A / B. Os valores médios de IgM natural anti-A / anti-B 
aumentaram durante os primeiros anos de vida para atingir os valores de adultos em crianças de 5 a 10 
anos. 84 Quando examinado com a matriz de glicano, os sinais de IgG permanecem relativamente 
inalterados com a idade. 85 Em contraste, os sinais médios de IgM anti-glicano diminuem 
significativamente com a idade (Figura 2), especialmente após o início dos 40 anos, excedendo a 
redução geral esperada nos níveis de IgM com o aumento da idade. 85
Essas evidências podem contribuir para explicar por que casos graves de COVID19 começam 
a ser observados na 4ª a 5ª década de vida e sua prevalência aumenta com a idade. 44-46
Um estudo mais recente também encontrou uma diversidade reduzida em anticorpos IgM naturais em 
doadores mais velhos, 86 refletindo uma tendência semelhante observada em
7 LECTINA DE LIGAÇÃO DE MANOSE
A lectina de ligação à manose desempenha um papel fundamental na imunidade inata, interagindo com 
açúcares de superfície de uma ampla série de microorganismos como
https://www.nature.com/articles/srep19509
https://www.nature.com/articles/srep19509
MATRICARDI eT Al. | 461
um receptor de reconhecimento de padrões. 92 Assim, MBL (i) ativa a via do 
complemento da lectina; (ii) promove opsonofagocitose 93; e (iii) modula a inflamação. 94
7.1.3 | MBL pode interferir na ligação do SARS-CoV ao receptor 
celular
A presença de glicanos enriquecidos em manose na região S1 próximo ao sítio de 
ligação ACE2 (N234) 102 pode levar à especulação de que MBL poderia se ligar e inibir 
a interação S1-ACE2 no SARSCoV-2, como fez com o SARS-CoV. Assim, a ligação 
de MBL a SARS-S pode interferir com os eventos precoces de ligação pré ou 
pós-receptor necessários para uma entrada viral eficiente. 103 Além disso, em um 
estudo posterior, foi observada uma potencial interação de polimorfismos em MBL e 
CCL2 conferindo suscetibilidade a sintomas clínicos graves provocados por 
SARS-CoV. 101 No momento não se sabe se o SARS-CoV-2 pertence à categoria dos 
vírus “fortes de evasão”, graças a um escudo de glicano eficiente. 102 Um artigo 
pré-impresso reforçou a hipótese de um papel da MBL na infecção por SARS-CoV-2, 
mostrando que dímeros de proteína N solúvel extracelular interagem com MASP-2 e 
induzem a autoativação de MASP-2 e ligação a MBL. 104
7,1 | Evidências sugerindo que MBL pode proteger nos estágios 
iniciais da infecção por SARS-CoV-2
7.1.1 | Os níveis séricos de MBL diminuem com a idade
Os níveis séricos de MBL são nitidamente mais elevados em crianças (3-19 anos) do 
que em adultos (mais de 20 anos) e diminuem com a idade. 95 Uma quantidade 
considerável de MBL sérica (cerca de 1 µg / mL) já está presente ao nascimento, e esse 
nível começou a aumentar a partir do dia 2 e atingiu o nível mais alto na vida humana 
(cerca de 2,5 microgramas / mL) dentro de 5 dias após o nascimento. 96 A persistência de 
níveis aumentados de MBL em 3 meses e depois disso sugere que uma verdadeira 
maturação pós-natal ocorre nos primeiros 3 meses, levando a um aumento sustentado 
de MBL durante a infância. 97 Os valores de MBL sérica, albumina e a razão MBL / 
albumina foram significativamente menores em centenários e em octo / nonagenários 
em comparação com a população geral da mesma área geográfica (Sardenha e 
Campânia, Itália). 98 8 IMUNOPATOGÊNESE
8,1 | O que mata pacientes COVID-19 com pneumonia grave?
7.1.2 | MBL é polimórfica e baixos níveis predispõem à 
infecção por SARS-CoV
A causa de morte mais frequente no COVID-19 é uma SDRA com RF. As investigações 
baseadas em hipóteses são necessárias para adotar contramedidas adequadas e, 
eventualmente, salvar vidas. 105 Duas cascatas biológicas principais foram observadas: a 
chamada tempestade de citocinas IL-6 e cascata intravascular disseminada no pulmão 
(coagulação intravascular disseminada [DIC]) (Figura 3).
Três polimorfismos no gene estrutural MBL2 e dois polimorfismos no gene promotor são 
comumente encontrados, resultando na produção de baixos níveis séricos de MBL. 99 Níveis 
baixos de MBL parecem predispor as pessoas a doenças infecciosas bacterianas, 
particularmente na idade neonatal e na primeira infância. 93 Polimorfismos do gene MBL 
foram significativamente associados à suscetibilidade à infecção por SARS-CoV, 
possivelmente explicada pela expressão reduzida de MBL funcional. 100 A distribuição 
dos polimorfismos do gene MBL foi significativamente diferente entre os pacientes com 
SARS e indivíduos controle, com uma frequência maior de haplótipos associados a 
níveis séricos baixos ou deficientes de MBL em pacientes com SARS do que em 
indivíduos controle. Os níveis séricos de MBL também foram significativamente mais 
baixos em pacientes com SARS do que em controles. 101 A MBL pode ligar-se ao 
SARS-CoV de uma forma dependente da dose e do cálcio e inibível pelo manano in 
vitro, sugerindo que a ligação se dá através dos domínios de reconhecimento de 
carboidratos da MBL. Além disso, a deposição de complemento C4 no SARS-CoV foi 
aumentada pela MBL. A inibição da infecciosidade de SARS-CoV por MBL em células 
renais de rhesus fetais (FRhK-4) também foi observada. 101 Esses resultados sugerem 
que a MBL pode contribuir para a defesa de primeira linha do hospedeiro contra o 
SARS-CoV e que adeficiência de MBL é um fator de suscetibilidade para a aquisição 
da SARS. 101
A mutagênese indicou que um único local de glicosilação ligado a N, N330, foi crítico 
para as interações específicas entre MBL e proteína spike SARS (SARS-S).
8.1.1 | Tempestade de citocinas IL-6
Inesperadamente, experimentos ex vivo em pulmões humanos explantados mostraram que o 
SARS-CoV-2 não induz significativamente interferons dos tipos I, II ou III nos tecidos 
pulmonares infectados. 106 O SARS-CoV-2 apenas regula positivamente IL-6, MCP1, CXCL1, 
CXCL5 e CXLC10 (IP10). 106
Curiosamente, SDRA e FR têm sido associados a níveis séricos aumentados de IL-6. 18 Níveis 
séricos elevados de IL-6 podem ser um biomarcador precoce de piora do curso clínico. 107 Os 
ensaios com tocilizumab, um anticorpo monoclonal que reconhece o IL-6R, foram iniciados após 
a sua eficácia ter sido relatada em relatos de casos. 108
8.1.2 | Coagulação intravasal
A análise post-mortem de doenças pulmonares mostrou dano alveolar difuso, 
incluindo lesão das células epiteliais alveolares, formação de membrana hialina, 
deposição de fibrina e hiperplasia de pneumócitos do tipo II. 109 De relevância, 71,4% 
das fatalidades, mas apenas
0,6% dos pacientes sobreviventes preencheram os critérios ISTH para DIC, 110 uma
462 MATRICARDI eT Al.
FIGURA 3 Cascatas de mediadores causando complicações durante a pneumonia em pacientes com COVID-19. A via clássica do complemento pode ser ativada por imunocomplexos 
formados por SARS-CoV-2 e IgG ou IgM específico (A). A ativação do complemento causa a liberação de componentes pró-inflamatórios, vasoativos e quimioatraentes que aumentam a 
inflamação local. A via da lectina do complemento pode ser ativada por imunocomplexos de vírus-IgA, por meio da ligação de MBL ao N-glicano viral e IgA (B). A ativação do MASP 
associado a MBL pode causar a ativação da trombina e o desencadeamento da coagulação. As vias clássicas e da lectina de ativação do complemento na membrana externa de células 
infectadas liberando vírus podem causar deposição de fator de complemento tardio e formação do complexo de ataque à membrana (MAC), causando dano celular (C) e liberação de 
componentes celulares. A ligação de IgG e IgA específica não neutralizante ao vírus pode concorrer para o aumento da infecção e inflamação como consequência do aumento dependente 
de anticorpos (ADE) da infecciosidade. Ig com baixa afinidade ou efeito não neutralizante pode causar infecção e ativação de macrófagos via receptores Fc (D). Além disso, a ligação de Ig 
à proteína S de SARS-CoV-2 pode causar suas alterações conformacionais tornando mais eficaz a ligação ao receptor ACE-2 e a fusão viral com a membrana celular (D) [Figura colorida 
pode ser visualizada na biblioteca wileyonlin. com]
congestão pró-trombótica e pulmonar com trombose microvascular e oclusão. 111 Biomarcadores 
para este processo são dímero D elevado e trombomodulina plasmática e outros, 112 e 
tratamentos com heparina ou ativador de plasminogênio tecidual têm sido sugeridos. 111
coincidência com o início da resposta imune específica do anticorpo SARS-CoV-2. 
Curiosamente, os níveis séricos de IgA, IgM e IgG específicos são os mais elevados em 
pacientes com o pior curso clínico. 31.113 Podemos hipotetizar que, em indivíduos nos 
quais o vírus chega cedo ao pulmão e se replica ativamente, uma resposta imune 
adaptativa robusta contribui para o dano tecidual e a gravidade da pneumonia. Essa 
hipótese pode contribuir para explicar por que os pacientes com agamaglobulinemia 
tiveram uma pneumonia leve e se recuperaram sem apresentar complicações que 
necessitassem de oxigenoterapia. 75 Os anticorpos podem ser simplesmente uma 
consequência de uma poderosa replicação viral, ou melhor, o gatilho direto de uma 
inflamação grave. Isso pode ser explicado com diferentes mecanismos:
8,2 | Gatilhos das cascatas que levam a ARDS e insuficiência 
respiratória
Os mecanismos que desencadeiam uma tempestade de citocinas IL-6 ou DIC ainda não estão claros. Uma 
observação intrigante é que os sintomas de SDRA começam em
www.wileyonlinelibrary.com
MATRICARDI eT Al. | 463
8.2.1 | A deposição de imunocomplexos IgA partículas com a membrana celular. 119.120 Este "aumento dependente de anticorpos" pode 
ser uma consequência perigosa de vacinas ou abordagens imunoterapêuticas e provocar a 
exacerbação da doença.Os pacientes com COVID-19 logo desenvolvem altos títulos de anticorpos IgA específicos 
para vírus. Esse fenômeno pode levar à formação de imunocomplexos do vírus IgA, que 
podem causar inflamação e microtrombose com um mecanismo de ativação do 
complemento mediado por MBL semelhante ao sugerido na nefropatia por IgA. 114, 115 9 UM MODELO DE INTERAÇÃO ENTRE SARS-COV-2 E 
SISTEMA IMUNE
9,1 | Introdução8.2.2 | Imunocomplexos IgM e IgG
Foi sugerido que a formação de imunocomplexos IgM e IgG pode contribuir para a 
inflamação 116 e à coagulação intravascular e ativação do complemento. 117 A lectina de 
ligação à manose também pode induzir a ativação do complemento após a ligação 
dos N-glicanos virais enriquecidos em manose. 101.118
O confronto entre SARS-CoV-2 e imunidade inata, aspectos quantitativos e a sequência 
de eventos é crucial. Anticorpos naturais e outros componentes da imunidade inata são a 
primeira linha de defesa e devem bloquear o vírus nas vias respiratórias superiores nos 
primeiros 10-12 dias de infecção (5-7 desde o início da doença), ou seja, o tempo 
necessário para preparar uma resposta de anticorpo primário adaptativa eficiente.
8.2.3 | Aumento dependente de anticorpos
9,2 | Primeiro estágio (vias aéreas superiores): eliminação 
viral ou pneumoniaOs anticorpos IgG específicos, se gerados contra domínios não neutralizantes dos 
antígenos SARS-CoV-2, podem ter uma ação neutralizante agressiva, em vez de 
protetora. Esses anticorpos induzem alterações conformacionais da proteína S que 
facilita a fusão de vírus
A competição entre o vírus e os anticorpos naturais pode ser exemplificada com três 
cenários principais (Figuras 4 e 5):
FI GURE 4 Evolução do COVID-19 em relação à dose cumulativa de exposição e a resposta imune natural. Evolução de COVID-19 na dependência da dose de exposição cumulativa 
ao vírus, eficácia da imunidade natural e resposta imune adaptativa protetora. As linhas representam a evolução da doença dos pacientes-índice, cujo perfil é apresentado no texto 
principal; quadrados: paciente jovem; círculos: paciente idoso; triângulos: jovem médico exposto a doses massivas de vírus. Reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR); 
coagulação intravascular disseminada (DIC); infecção das vias respiratórias superiores (URI) [Figura colorida pode ser visualizada em wileyonlinelibrary.com]
www.wileyonlinelibrary.com
464 MATRICARDI eT Al.
FIGURA 5 Um modelo “quantitativo e dependente do tempo / sequência” COVID-19. — A história natural de COVID-19 causada por SARS-CoV-2 é extremamente variável, 
variando de infecção assintomática a pneumonia e complicações eventualmente fatais. Propomos aqui o primeiro modelo, explicando como o resultado do primeiro, crucial 10-15 
d após a infecção, depende do equilíbrio entre a dose cumulativa de exposição viral e a eficácia da resposta imune inata local (anticorpos naturais IgA e IgM, MBL ) Se o 
SARS-CoV-2 superar essa barreira imunológica de primeira linha e se espalhar rapidamente das vias aéreas superiores para os alvéolos, ele poderá se replicar sem resistência 
nos pulmões, antes que uma forte defesa imunológica adaptativa seja estabelecida. Quando os anticorpos IgM e IgG de alta afinidade são produzidos, a consequente inflamação 
severa danifica os pulmões e desencadeia cascatas de mediadores (complemento, coagulação e tempestade de citocinas), levando a complicações que podem ser fatais. 
Exercícios extenuantes e ar de alto fluxo nos dias de incubação e estágios iniciais de COVID-19 facilitam a penetração direta das partículas virais, adquiridasdo aerossol 
exalado por outros atletas infectados ou re-inalado junto com o próprio aerossol infectado do atleta (auto-inalação viral hipótese), para as vias aéreas inferiores e os alvéolos, 
sem impactar nas mucosas das vias aéreas recobertas por anticorpos neutralizantes. Isso permite que o vírus contorne as barreiras imunológicas eficientes de atletas jovens e 
saudáveis. Em conclusão,
UMA Pessoas jovens e saudáveis - pacientes com imunidade natural eficiente, que foram 
expostos a doses relativamente baixas; sua resposta imune natural controla com 
eficiência a infecção por algumas semanas; e a resposta imune adaptativa completará 
a missão de eliminação: o paciente permanece assintomático ou desenvolve apenas 
uma doença leve;
Pacientes idosos - a exposição viral é provavelmente maior (a fonte de contágio 
também é uma pessoa idosa), mas a imunidade inata é muito mais fraca; um grande 
número de partículas virais pode atingir os alvéolos e se replicar nos pneumócitos do 
tipo II simultaneamente ou até muito antes da expansão da resposta imune específica, 
levando a uma pneumonia mais grave e sintomática;
Pacientes jovens, mas altamente expostos - a exposição a uma dose viral cumulativa 
excessiva (ou seja, pessoal de saúde desprotegido) superará sua imunidade inata 
eficiente. As partículas virais atingirão os alvéolos nos estágios iniciais e causar 
pneumonia sintomática;
B
C
9,3 | Segunda etapa: recuperação ou complicações
Se um número relativamente baixo de partículas virais atingir os alvéolos após o 
estabelecimento e expansão de uma resposta imune adaptativa eficiente, o paciente 
provavelmente nunca precisará de oxigênio e não sofrerá complicações relevantes.
Por outro lado, se o vírus infectar os alvéolos precocemente (ou seja, já 7 dias após a 
infecção ou 2-3 após os primeiros sintomas), a probabilidade de uma melhor replicação no 
pulmão é maior. Quando a resposta específica é estabelecida, grandes quantidades do 
vírus podem interagir com grandes quantidades de anticorpos com alta afinidade. Nessas 
circunstâncias, a imunopatologia pode contribuir para danos aos tecidos e falência de 
órgãos de acordo com os seguintes eventos:
A via clássica do complemento pode ser ativada por imunocom-
plexos formados por SARS-CoV-2 e IgG ou IgM específicos. Complemento
www.wileyonlinelibrary.com
MATRICARDI eT Al. | 465
a ativação causa a liberação de componentes pró-inflamatórios, vasoativos e 
quimioatraentes que aumentam a inflamação local;
a via da lectina do complemento pode ser ativada por imunocomplexos de 
vírus-IgA, através da ligação de MBL ao N-glicano e IgA viral;
a ativação do MASP associado a MBL pode causar ativação da trombina e 
desencadeamento da coagulação. As vias clássicas e da lectina de ativação do 
complemento na membrana externa de células infectadas que liberam vírus podem 
causar deposição de fatores tardios do complemento e formação do complexo de ataque 
à membrana, causando dano celular e liberação de componentes celulares;
IgG específica não neutralizante e ligação de IgA ao vírus podem concorrer para 
aumento da infecção e inflamação como consequência do aumento dependente de 
anticorpos (ADE) da infecciosidade. Ig com baixa afinidade ou efeito não 
neutralizante pode causar infecção e ativação de macrófagos via receptores Fc. 
Além disso, a ligação de Ig à proteína S do SARS-CoV-2 pode causar suas 
alterações conformacionais que tornam a ligação ao receptor ACE-2 mais eficaz 
para a fusão viral com a membrana celular.
B
C
D
é conhecido hoje. A aquisição extremamente rápida de conhecimentos permitirá 
corrigir e aprimorar esse modelo muito em breve. No entanto, o modelo pode ser 
relevante para diagnóstico e intervenção. As considerações listadas abaixo exigirão 
investigação e validação adicionais e estão abertas a modificações baseadas em 
evidências antes que possam fazer parte das diretrizes compartilhadas para a 
prevenção, vigilância e controle de COVID-19. Além disso, as implicações para o 
tratamento são relatadas como exemplos de possíveis consequências do modelo. A 
medicina baseada em evidências também deve ser aplicada a pacientes com 
COVID-19, de modo que medicamentos ou regimes de tratamento “novos” ou off-label 
devem ser administrados apenas em um contexto de estudo clínico, após aprovação 
por agências nacionais ou internacionais relevantes. Contudo,
10,2 | Prevenção de infecção grave
10.2.1 | Identificação de grandes disseminadores de vírus
Os disseminadores sintomáticos ou assintomáticos de vírus elevados devem ser identificados por PCR 
quantitativo com base na detecção de proteína viral na saliva ou em esfregaços nasofaríngeos. 
Quarentena e distanciamento social para prevenir a exposição a altas doses de contatos altamente 
suscetíveis devem ser estritamente praticados por disseminadores de vírus intensos. A exposição 
cumulativa a altas doses de vírus deve ser evitada para todos.
A alta concentração local de citocinas e quimiocinas que contribuem para o 
recrutamento de células inflamatórias e a vasodilatação permite que as Igs e MBL 
naturais séricas mantenham um círculo vicioso de inflamação com ativação do 
complemento e deposição de imunocomplexos. Diante disso, não se pode excluir que 
os imunocomplexos mediados por MBL ou IgM contribuem para a ativação de 
plaquetas ou fator tecidual que leva à coagulação e microtrombose que foram 
descritas em pacientes com COVID-19 com FR aguda. Nessa fase da doença, IgM e 
MBL naturais que circulam no soro podem não ter papel protetor, mas podem 
contribuir para o dano tecidual. Além disso, durante esta segunda fase da doença, a 
resposta adaptativa também está aumentando progressivamente. Isso pode ser um 
lado protetor contra a propagação de vírus nos pulmões,
A lectina de ligação à manose se liga à IgA polimérica e inicia a cascata do complemento, uma 
defesa contra patógenos invasores na imunidade da mucosa. A IgA polimérica também tem um 
papel na ativação da sinalização do complemento mediada pela lectina.
A cascata do complemento liga o sistema imune inato ao adaptativo, protegendo 
contra patógenos invasores durante a primeira fase das doenças. Nesse sentido, a 
ativação do complemento mediada por Ab flui em paralelo entre MBL e C1q. Além disso, 
pode potencializar os efeitos pró-inflamatórios da deposição de IgA com o mesmo 
mecanismo que supostamente ocorre no glomérulo e resulta em lesão renal.
10.2.2 | Identificação e proteção de indivíduos com baixos níveis de 
anticorpos naturais
Glycan microarrays e outros testes destinados a medir anticorpos naturais, que podem ser 
protetores contra SARS-CoV-2 e outros vírus, devem ser desenvolvidos. Os indivíduos com 
níveis baixos de anticorpos naturais e MBL devem ser identificados e especificamente 
protegidos. Além disso, os governos que promovem a imunidade coletiva devem proteger os 
indivíduos, mesmo que jovens, que podem ter baixos níveis de anticorpos naturais. Esses 
indivíduos não devem ser expostos ao vírus, especialmente se eliminados em altas doses.
10.2.3 | Prevenção da penetração rápida do vírus nos pulmões
O trabalho intensivo e fatigante, incluindo esportes extenuantes que requerem altos 
volumes e fluxos respiratórios, deve ser evitado durante o estágio inicial da infecção, 
quando a resposta imune adaptativa ainda não foi iniciada. Precauções especiais devem 
ser dadas a atletas que praticam esportes fatigantes, uma vez que uma porção de tamanho 
submicrométrico, partículas aerossolizadas são expiradas pelo corredor ou eliminadas por 
tosse ou secreções nasais e podem conter vírus se o atleta for assintomático, mas 
SARS-CoV-2 infectado. Essas gotículas ou aerossóis podem ser inalados novamente e 
facilitar a disseminação do vírus das vias aéreas superiores para as inferiores.
10 IMPLICAÇÕES PARA DIAGNÓSTICO, SAÚDE 
PÚBLICA E INTERVENÇÃO CLÍNICA
10,1 | Palavras de cautela
O modelo da interação entre o sistema imunológicoe o SARSCoV-2 em humanos é apenas 
uma primeira tentativa de produzir uma síntese do que
466 MATRICARDI eT Al.
10.2.4 | Prevenção de infecções cruzadas em atletas em esportes 
coletivos ou maratonas
risco de doença grave. Os microarrays Glycan serão fundamentais para este objetivo.
10.4.2 Estudos sobre a prevalência de infecções por SARS-CoV-2 que incluem 
indivíduos assintomáticos e paucissintomáticos podem ser realizados medindo-se IgG e IgA 
séricos específicos para SARS-CoV-2 que se espera persistam como uma resposta de 
memória à infecção. Devem ser usados testes de validação apropriados e de alto 
desempenho para avaliar retrospectivamente o status da soroconversão para estimar a 
imunidade do rebanho de uma determinada população.
Recomenda-se atividade física moderada. Porém, em esportes onde muitos atletas estão em 
contato próximo, como esportes coletivos ou maratonas, as mesmas partículas têm grandes 
chances de serem inaladas por outros atletas, facilitando a transmissão viral. Deve-se 
enfatizar que o exercício extenuante induz uma cusparada muito mais frequente de 
secreções e isso pode contribuir ainda mais para a disseminação ambiental da SARS-CoV-2, 
principalmente se as recomendações de distanciamento não forem estritamente seguidas.
10,5 | Estratégia de imunização: imunidade inata e 
adaptativa
10.2.5 | Fomento à pesquisa sobre esporte e COVID-19
10.5.1 Enquanto vacinas eficazes estão sendo desenvolvidas, produzidas, testadas e 
validadas, uma estratégia para estimular a imunidade inata e a produção natural de 
anticorpos IgM, em particular, fortaleceria as defesas da população idosa em risco. 
Essas medidas podem incluir influenza, pneumococo, BCG e outras imunizações que 
comprovadamente reforçam a imunidade natural em geral. Isso pode ser válido 
principalmente considerando que o pneumococo também é uma causa frequente de 
coinfecção, causando pneumonias graves e complicações.
10.5.2 Dada a relevância da resposta imune local ao SARS-CoV-2, uma 
estratégia de imunização baseada na vacinação da mucosa garantiria maior proteção.
A pesquisa sobre o impacto do SARS-CoV-2 nas populações de atletas deve ser promovida, 
considerando que “dados robustos precisam ser coletados para entender o efeito da aptidão 
física geral na suscetibilidade do COVID-19, comportamento da doença e prognóstico”. 121
10,3 | Monitoramento e tratamento da pneumonia e suas 
complicações
10.3.1 A detecção de marcadores precoces de ativação do complemento, como consumo 
de C3 e C4 e aumento plasmático de C4a e C3a, pode indicar a necessidade de investigar 
um tratamento específico com esteroides ou novas drogas como eculizumabe, um 
anticorpo monoclonal IgG2 / IgG4 híbrido humanizado dirigido contra humanos C5, que 
impede a produção de C5a e C5b-9.
10.3.2 A detecção de marcadores precoces de coagulação, como trombomodulina 
plasmática e dímero D, indicaria o tratamento com dosagens terapêuticas de heparina 
sistêmica ou nebulizada.
10.3.3 A detecção de marcadores precoces de tempestade de citocinas medindo 
rotineiramente os níveis de citocinas inflamatórias além de IL-6 indicaria a administração de 
outros inibidores de citocinas, como os inibidores de Janus quinase.
10.3.4 A detecção de anticorpos não neutralizantes por ensaios específicos indicaria a 
administração de IgG hiperimune de indivíduos convalescentes / recuperados, uma vez que 
uma dose elevada de Ab neutralizante é descrita para reduzir ADE, ou anticorpo monoclonal 
humano ou humanizado neutralizante, mediante disponibilidade para uso humano. Na 
verdade, espera-se que a administração de plasma antes do desenvolvimento de uma 
resposta humoral ao SARS-CoV-2 seja mais eficaz na proteção de pacientes contra o 
desenvolvimento de formas graves da doença.
11 | CRONOLOGIA E METODOLOGIA
A ideia de elaborar um modelo do COVID-19 foi concebida em março
20, 2020. Uma pesquisa sistemática da literatura em duas plataformas de acesso aberto (medRxiv e bioRxiv) e 
seis periódicos: NEJM, Lancet, JAMA, Cell, Science, and Nature & NGP group, começou com as palavras-chave 
COVID-19 e / ou SARS -CoV-2 e / ou SARS-CoV e / ou MERS. Outros artigos foram recuperados das referências 
dos artigos selecionados. O PMM também obteve informações em primeira mão de muitos médicos (ver 
Agradecimentos) tratando de pacientes com COVID-19 em hospitais do norte da Itália. O primeiro núcleo do 
modelo foi gerado nos dias 5 e 6 de abril em conjunto com RobertoNisini (Anexo S1). Publicações adicionais 
sobre carga viral, MBL, anticorpos naturais (IgM, IgA), linfócitos B-1, resposta de anticorpos primários e 
secundários, tempestade de citocinas (IL-6), complemento, coagulação, pneumonia, nefropatia, miocardite, 
plasmaférese e outros tratamentos foram atualizados diariamente no PubMed, medRxiv e bioRxiv. O modelo 
original resistiu extremamente bem às novas informações e em 14 de abril foi considerado robusto o suficiente e 
quase pronto para publicação. No entanto, o caso italiano no. Eu ainda permanecia sem explicação. Em 15 de 
abril, o PMM elaborou a “hipótese de auto-inalação viral” e redigiu a versão de divulgação do modelo. Em 18 de 
abril, Roberto Dal Negro foi contatado e formulou de forma independente exatamente a mesma hipótese de 
auto-inalação, juntando-se a PMM e RN no esforço final de preparação do manuscrito e submissão à Pediatric 
Allergy and Imunology. PMMelaborou a “hipótese de auto-inalação viral” e redigiu a versão de divulgação do 
modelo. Em 18 de abril, Roberto Dal Negro foi contatado e formulou de forma independente exatamente a mesma 
hipótese de auto-inalação, juntando-se a PMM e RN no esforço final de preparação do manuscrito e submissão à 
Pediatric Allergy and Imunology. PMMelaborou a “hipótese de auto-inalação viral” e redigiu a versão de divulgação 
do modelo. Em 18 de abril, Roberto Dal Negro foi contatado e formulou de forma independente exatamente a 
mesma hipótese de auto-inalação, juntando-se a PMM e RN no esforço final de preparação do manuscrito e 
submissão à Pediatric Allergy and Imunology.
10,4 | Triagem da população para medidas de saúde 
pública e imunização
10.4.1 Os testes que identificam especificamente os anticorpos naturais (IgM) dirigidos contra 
as porções de carboidrato que flanqueiam o SARS-CoV-2 S1-RBS podem ser úteis, entre os 
idosos, para identificar aqueles em maior
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Posfácio - A pandemia de SARS-CoV-2 e COVID-19 estão desafiando a humanidade e 
uma resposta rápida é urgente. De acordo com as estatísticas da OMS, nos 30 dias em 
que estas páginas foram elaboradas (20 de março de 2020 a 19 de abril de 2020), muitos 
milhares de pessoas morreram por COVID-19 e muitos países foram bloqueados. Os 
esforços científicos e clínicos de grandes cientistas e clínicos estão produzindo uma 
tempestade de conhecimento apenas parcialmente reproduzida aqui. Com base em suas 
descobertas e observações, os autores tentaram produzir um primeiro modelo de 
COVID-19. Um modelo científico é baseado em observações percebidas por humanos e 
em suposições elaboradas por seus cérebros. Portanto, um modelo é apenas uma 
interpretação aproximada da realidade e está sempre errado em alguns elementos 
pequenos ou relevantes. O destino do modelo apresentado aqui é ser rapidamente 
aprimorado graças a novos conhecimentos provenientes de novas observações e 
melhores suposições. Os autores esperam que muitas e mais mentes brilhantes leiam as 
páginas presentes, identifiquem e realcem erros putativos, busquem inspiração para suas 
pesquisas e produzam modelos melhores, mais completos e úteis das interações entre 
nosso sistema imunológico e a SARS- CoV-2. Se as especulações aqui apresentadas 
sobre as implicações para vigilância, controle e terapia de COVID-19 contribuirão, mesmo 
que minimamente, para salvar algumas vidas humanas e acelerar o fim da pandemia, 
então os autores cumpriram sua pequena missão. Berlim (Europa),Verona (Europa) e 
Roma (Europa), Os autores esperam que muitas e mais mentes brilhantes leiam as 
páginas presentes, identifiquem e realcem erros putativos, busquem inspiração para suas 
pesquisas e produzam modelos melhores, mais completos e úteis das interações entre 
nosso sistema imunológico e a SARS- CoV-2. Se as especulações aqui apresentadas 
sobre as implicações para vigilância, controle e terapia de COVID-19 contribuirão, mesmo 
que minimamente, para salvar algumas vidas humanas e acelerar o fim da pandemia, 
então os autores cumpriram sua pequena missão. Berlim (Europa), Verona (Europa) e 
Roma (Europa), Os autores esperam que muitas e mais mentes brilhantes leiam as 
páginas presentes, identifiquem e destacem erros putativos, obtenham inspiração para 
suas pesquisas e produzam modelos melhores, mais completos e úteis das interações 
entre nosso sistema imunológico e a SARS- CoV-2. Se as especulações aqui apresentadas sobre as implicações para vigilância, controle e terapia de COVID-19 contribuirão, mesmo que minimamente, para salvar algumas vidas humanas e acelerar o fim da pandemia, então os autores cumpriram sua pequena missão. Berlim (Europa), Verona (Europa) e Roma (Europa), Se as especulações aqui apresentadas sobre as implicações para vigilância, controle e terapia de COVID-19 contribuirão, mesmo que minimamente, para salvar algumas vidas humanas e acelerar o fim da pandemia, então os autores cumpriram sua pequena missão. Berlim (Europa), Verona (Europa) e Roma (Europa), Se as especulações aqui apresentadas sobre as implicações para vigilância, controle e terapia de COVID-19 contribuirão, mesmo que minimamente, para salvar algumas vidas humanas e acelerar o fim da pandemia, então os autores cumpriram sua pequena missão. Berlim (Europa), Verona (Europa) e Roma (Europa),
22. abril de 2020.
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
PaoloMariaMatricardi: Conceptualização (liderança). RobertoDalNegro:
Conceptualização (suporte). Roberto Nisini: Conceptualização (liderança).
ORCID
Paolo Maria Matricardi https://orcid.org/0000-0001-5485-0324
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AGRADECIMENTOS
Um agradecimento especial a Ekaterina Sergueevna Potapova, pelo apoio contínuo, 
entusiástico, otimista e paciente dado aos autores. Os autores também agradecem a 
Atanas Valev (pesquisa bibliográfica) e Dania Puggioni (infográficos). Muitos colegas 
e amigos contribuíram com informações e conselhos, entre eles Raffaele Badolato e 
Alessandro Plebani (deficiência imunológica primária); Antonio Pizzulli (Pediatria); 
Marcello Cottini e Carlo Lombardi (história natural do COVID-19 em crianças e 
adultos); Mario Plebani e Danilo Villalta (testes de laboratório); Raffaele D'Amelio e 
Roberto Paganelli (Imunologia Clínica); e Stefano Del Giacco (medicina esportiva).
CONFLITO DE INTERESSES
O texto contém a opinião pessoal dos Autores, não de suas instituições: Charité 
Universitaetsmedizin Berlin, Germany (PMM) e Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italy 
(RN). Todos os autores declaram não haver conflito de interesses.
https://orcid.org/0000-0001-5485-0324
https://orcid.org/0000-0001-5485-0324
https://doi.org/10.1101/2020.02.07.937862
http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak-a-pandemic
http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak-a-pandemic
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https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5
https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5
https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30230-9
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