Embriologia do sistema respiratório

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Posteriormente ao evento da gastrulação, o corpo do embrião sofre dobramentos formando o intestino anterior na extremidade 
cranial, o que delimita o tubo interno da estrutura corporal em um tubo inserido em outro. No 22º dia de desenvolvimento, surge 
uma invaginação no intestino anterior – o divertículo respiratório, que formará o pulmão. Esse brotamento envolvido por uma 
cobertura derivada do mesoderma da esplancnopleura dará origem aos vasos que suprem os pulmões, o tecido conjuntivo, 
cartilaginoso e muscular da estrutura dos brônquios. Aproximadamente no 27° dia, esse brotamento que foi se desenvolvendo 
sofre uma bifurcação, gerando os brotamentos bronquiais primários esquerdo e direito, dos quais resultarão nossos dois pulmões. 
Durante a 5° semana de desenvolvimento, há uma nova onda de ramificações, que resulta em 3 brotamentos bronquiais no lado 
direito e 2 no lado esquerdo – surge, então, os primórdios dos lobos pulmonares. Há formação de novas bifurcações e, por 
volta da 28° semana, são formados os bronquíolos terminais – 16° etapa da ramificação, que se bifurcarão ainda mais formando 
os bronquíolos respiratórios. Próximo do final da gestação, aproximadamente na 36° semana, os bronquíolos respiratórios se 
associam a capilares sanguíneos, formando os sacos terminais ou alvéolos primitivos que, até o nascimento, sofrerão maturação. 
Alvéolos adicionais continuam a ser produzidos na vida pós natal, durante a infância. 
 
 
Primórdio respiratório 
• Nosso sistema respiratório tem início com o 
crescimento mediano – sulco laringotraquial na 
extremidade caudal do intestino primitivo anterior. Essa 
estrutura se desenvolve caudalmente ao 4º par de 
bolsa faríngeas revestidos de endoderma, que dará 
origem ao epitélio do pulmão e glândulas da faringe, 
traqueia e brônquios. Já o mesoderma esplânico dará 
origem ao tecido conjuntivo, a cartilagem e o músculo 
liso dessas estruturas. 
 
 
• No final da 4° semana o sulco laringotraquial sofre 
uma projeção, formando um broto pulmonar 
saculiforme, localizado ventralmente. 
• Esse broto à medida que se desenvolve, é envolto 
por mesênquima esplânico e sua extremidade distal se 
dilata de tal maneira a formar um broto respiratório 
globular, de onde se originará a árvore respiratória. 
 
 
• O divertículo se separa da faringe primitiva, 
mantendo apenas uma comunicação. Posteriormente, 
as pregas traqueoesofágicas longitudinais se fundem, 
formando uma divisão. Assim, a porção cranial do 
intestino a anterior agora apresenta uma região 
ventral, que dará origem aos pulmões e uma região 
dorsal, que originará o esôfago. 
• O broto pulmonar vai se desenvolvendo na 
extremidade caudal do divertículo laringotraquial 
durante a 4° semana e dá origem a 2 invaginações – 
embriologia 
os brotos brônquicos primários, que crescem 
lateralmente para dentro dos canais 
pericardioperitoneais. Os brotos vão se desenvolvendo 
e sofrem diferenciação, formando brônquios e suas 
ramificações. 
• Na 5° semana de desenvolvimento, são formados os 
primórdios do brônquio principal, que é maior e mais 
vertical no lado direito que no esquerdo. Esse brônquio 
principal, então é dividido e dá origem ao brônquio 
secundário que forma os ramos lobares. Assim, cada 
brônquio lobar suprirá um lobo – 3 no lado direito e 2 
no esquerdo. 
 
• Cada brônquio lobar sofrerá progressivas 
ramificações e formará os brônquios segmentares. A 
partir da 24ª semana, os bronquíolos respiratórios se 
desenvolveram. 
 
 
 
• À medida que os brônquios se desenvolvem, placas 
de cartilagem se desenvolvem do mesênquima 
esplâncnico ao redor. O mesmo ocorre com o músculo 
liso e o tecido conjuntivo dos brônquios, o tecido 
conjuntivo pulmonar e os capilares. 
• Assim, no final do seu desenvolvimento, os pulmões 
adquirem uma camada de pleura visceral derivada do 
mesênquima esplâncnico. 
• Ademais, os pulmões e a cavidade pleural crescem 
caudalmente para o mesênquima da parede corporal, 
se aproximando do coração. A parede torácica 
corporal é revestida por pleura parietal derivada do 
mesoderma somático e a região entre a pleura parietal 
e a visceral é chamada de cavidade pleural. 
 
Maturação dos pulmões 
• O processo de maturação dos pulmões pode ser 
dividido em 4 etapas de variações histológicas. 
 
Estágio pseudoglandular (5ª a 17ª semana) 
• Nessa etapa do desenvolvimento os principais 
componentes do pulmão já foram formados, com 
exceção daqueles relacionados ao processo de 
hematose. 
• A respiração nesse período ainda não é possível, o 
que faz com que fetos nascidos nesse período não 
sobrevivam. Histologicamente, o pulmão se assemelha 
a uma glândula exócrina. 
 
Estágio canalicular (16 a 26 semana) 
Nessa etapa o desenvolvimento do segmento cranial 
dos pulmões amadurece mais rápido do que o 
segmento caudal. Assim, o lúmen dos brônquios e dos 
bronquíolos terminais se desenvolve e há maior 
vascularização do tecido pulmonar. 
A partir da 24ª semana, cada bronquíolo terminal 
forma bronquíolos respiratórios, que se dividirão para 
formar os ductos alveolares primitivos. Assim, ao final 
do estágio canicular a respiração se torna possível, já 
que o tecido apresenta alta vascularização e alguns 
alvéolos primitivos se desenvolvem no final dos 
bronquíolos respiratórios. 
Nessa etapa o feto já pode sobreviver, sob cuidados 
intensivos. Mas fetos prematuros muitas vezes 
morrem, porque além do sistema respiratório, alguns 
outros ainda não se desenvolveram completamente. 
 
Estágio de saco terminal (24° semana ao 
nascimento) 
• Nesse momento, muitos alvéolos primitivos já se 
desenvolveram. O epitélio dos sacos alveolares se 
torna mais fino e os capilares da região, mais 
protuberantes. 
• O íntimo contato entre o epitélio e as células 
endoteliais estabelece a barreira hematoaérea, 
responsável pelo adequado processo de troca dos 
gases. 
• Na 26ª semana, os sacos terminais são revestidos 
principalmente por pneumócitos do tipo I - células 
epiteliais pavimentosas de origem endodérmica, que 
permitem a troca gasosa. 
• Dispersas elas estão os pneumócitos do tipo II - 
células epiteliais arredondadas que secretam o 
surfactante pulmonar, uma mistura complexa de 
fosfolipídios e proteínas. 
• Entre a 26ª e a 28ª semana, o feto já apresenta 
presentes sacos alveolares e surfactante suficientes 
para permitir a sobrevivência de bebês nascidos 
prematuramente. 
 
Estágio alveolar (nascimento aos 8 anos) 
• Nessa etapa, os sacos terminais semelhantes aos 
alvéolos estão presentes na 32ª semana. O epitélio de 
revestimento desses sacos se torna mais delgado, o 
que faz com que os capilares adjacentes se projetem 
para os sacos alveolares. 
• Ao final do período fetal, a membrana respiratória 
é fina o suficiente para a realização de trocas gasosas. 
Assim, os pulmões já estão desenvolvidos e prontos 
para realizar sua função assim que o embrião nasce. 
• A transição da dependência da placenta na troca 
gasosa para a troca gasosa autônoma é precedida pela 
produção de surfactante nos sacos alveolares, 
mudança na função pulmonar – deixam de ser 
secretores e se tornam responsáveis pela troca 
gasosa – e estabelecimento das circulações sistêmicas 
e pulmonar em paralelo. 
• Cerca de 95% dos alvéolos maduros se desenvolvem 
na vida pós-natal. Após o nascimento, à medida os 
pulmões sofrem expansão, os alvéolos primitivos se 
ampliam. 
• Aos 3 anos de idade, os alvéolos estão quase 
completamente desenvolvidos. No entanto, novos 
alvéolos surgirão até os 8 anos. Isso porque os alvéolos 
imaturos possuem o potencial para formar alvéolos 
primitivos adicionais. 
 
Mecanismo molecular 
• Segundo estudos, o desenvolvimento pulmonar é 
controlado por vias de sinalização regulados por uma 
expressão sequencial de genes altamente 
conservados. 
• Fatores de crescimento, como: citados o ácido 
retinóico, TGF‑β, Shh, Wnt, FGFs, EGF, PDGF, IGF e o 
TGF‑α estão envolvidos no crescimento e 
diferenciação dos pulmões. 
• Estudosrecentes sugerem que o fator de 
transcrição SOX17 e a sinalização Wnt7b do epitélio 
regulam a proliferação mesenquimal e a formação dos 
vasos sanguíneos nos pulmões. 
• Na morfogênese primária, Wnt estabelece a região 
caudal e seus antagonistas as regiões mais anteriores. 
 
• A especificação de progenitores a partir da região 
ventral, gera brotamentos que darão origem aos 
pulmões. 
• Sox2+, NkX2.1low e Nkx2.1high, Sox 9+, Id2+– 
para o sistema respiratório 
• Células mesodérmicas excretam Wnt, que é 
importante para especificação de progenitores 
respiratórios 
 
• Na morfogênese secundária, há secreção de SONIC 
e BMP inibe FGF, o que impede o brotamento. Só 
epitelio distal se mantem indiferenciada 
 
 
• Celulas precisam proliferar para gerar brotamentos. 
As celulas mais distais (que vao gerar pneumocitos) 
precisam estar em constante pRoiliferação (se entra 
em G0 ficam diferenciadas e não é o que queremos). 
 
• A expressão de FGF gera o diverticulo (brotamento) 
– células do mesenquima secretam FGF e qundo chega 
nas celulas, induz o brotamento. Nas células em roxo 
há presença de BMP e Shh, o que impede a resposta 
proliferativsa. 
• Estratégias genéticas associadas a geração 
projetada de mutações com perda de função (genes 
knockouts) e de transgênicos com ganho de função, 
forneceram importantes informações acerca dos 
fatores que controlam desenvolvimento pulmonar. 
Dentre esses fatores, N‑myc, o regulador de 
transcrição Gata6 e o fator Lhx4 com homeodomínio 
Lim. Ademais, foi observado também que o fator de 
transcrição Nkx2.1 contendo homeodomínio e os 
fatores de transcrição em hélice alada Foxa1 e Foxa 2 
são necessários para a regulação de genes de células 
pulmonares, incluindo a síntese do surfactante. 
• A partir de um transgene que apresentava uma 
mutação no receptor de FGF ausente de sequência 
quinase foi injetado em camundongos, foi observado 
que a formação de um receptor funcional de FGF 
necessita da dimerização de dois monômeros normais 
da proteína FGF. Assim, a dimerização da proteína 
mutante com a proteína endógena selvagem resultou 
em receptores inativos no pulmão, de forma que a 
árvore respiratória não se desenvolveu. Ao invés disso, 
foram formados tubos epiteliais alongados incapazes 
de sustentar a função respiratória normal ao 
nascimento. 
• Já o ácido retinóico morfogênico regula o Hox a5, b5 
e c4 que são expressos no pulmão em 
desenvolvimento. E PDGF‑A é necessário para a 
formação pós‑natal de septos alveolares que contêm 
miofibroblastos. 
• De modo semelhante ao Nkx2.1 e ao Foxa1/a2, 
citocinas, glicocorticoides e tiroxina estimulam a síntese 
de surfactante antes do nascimento.