Anti-inflamatórios esteroidais

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Agentes anti-inflamatórios 
Anti-inflamatórios esteroidais 
A síntese e liberação dos glicocorticoides 
do córtex da suprarrenal é controlado pelo 
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), 
produzido na adeno-hipófise. Este 
hormônio consiste em um peptídio de 39 
resíduos, derivado do precursor pró-
opiomelanocortina pelo processamento 
proteolítico sequencial. Atua no membro 
MC2 da família dos receptores de 
melanocortina. Além disso, o hormônio 
também tem ações anti-inflamatórias por si 
só, por meio da ativação de receptores 
macrofágicos (melanocortina) MC3. 
Ações: 
 Estímulo da síntese e liberação de 
glicocorticoides 
 Ação trófica nas células do córtex da 
suprarrenal e regulação dos níveis de 
enzimas esteroidogênicas 
mitocondriais. 
A secreção do ACTH, de natureza pulsátil, 
é regulada pelo CRF liberado pelo 
hipotálamo e pelo ADH liberado pela 
neuro-hipófise. A liberação tanto de ACTH 
quanto de CRF, por sua vez, é inibida 
reflexamente pelo consequente aumento 
nas concentrações sanguíneas de 
glicocorticoides. Os peptídios opioides 
também exercem um controle inibitório 
tônico na secreção de CRF, e fatores 
psicológicos, calor ou frio excessivos, 
lesões ou infecções, também podem afetar 
a liberação de ADH e CRF. Esse é o 
principal mecanismo pelo qual o eixo 
HHSR é ativado em resposta a ameaças 
detectadas no ambiente externo. 
 
Adrenocorticosteroides 
Os hormônios adrenocorticais de ocorrência 
natural consistem em moléculas de 
esteroides sintetizadas e liberadas pelo 
Farmacologia 
Por: ANA CLARA MELO 
´ 
córtex da suprarrenal. Podem ser 
classificados como esteroides que exercem 
efeitos importantes no metabolismo 
intermediário e na função imune 
(glicocorticoides); esteroides que possuem 
principalmente uma atividade de retenção 
de sal (mineralocorticoides); e aqueles que 
apresentam atividade androgênica ou 
estrogênica. O principal glicocorticoide é o 
cortisol, e o mineralocorticoide mais 
importante é a aldosterona. Do ponto de 
vista quantitativo, a desidroepiandrosterona 
(DHEA) em sua forma sulfatada é o 
principal androgênio suprarrenal. 
Glicocorticoides endógenos 
O cortisol é sintetizado a partir do 
colesterol. No adulto normal, e na ausência 
de estresse, são secretados 10 a 20 mg de 
cortisol por dia. 
Após serem sintetizados, não são 
armazenados na suprarrenal e são liberados 
de forma pulsátil para a corrente sanguínea. 
Embora eles sejam continuamente 
liberados, existe um ritmo circadiano bem 
definido em sua secreção nos humanos 
sadios, cuja concentração sanguínea é maior 
durante a manhã e sofre redução gradual ao 
longo do dia, alcançando o ponto mais 
baixo à noite. 
O precursor biossintético dos 
glicocorticoides é o colesterol. Regulada 
pelo ACTH, a conversão inicial de 
colesterol em pregnenolona é a etapa 
limitante da velocidade do processo. 
A metirapona impede a β-hidroxilação em 
C11 e, portanto, impede a formação de 
hidrocortisona e corticosterona. A síntese é 
bloqueada no estágio do 11-
desoxicorticosteroide, e, como essas 
substâncias não exercem efeitos no 
hipotálamo e hipófise, ocorre aumento 
significativo de ACTH no sangue. O 
cetoconazol, um agente antifúngico, 
também inibe a esteroidogênese e pode ser 
útil no tratamento especializado da 
síndrome de Cushing. 
A superfamília a qual pertencem os 
receptores de glicocorticoides também 
inclui receptores de mineralocorticoides, de 
esteroides sexuais, de hormônios 
tireoidianos, de vitamina D3 e de ácido 
retinóico. 
Os glicocorticóides são ésteres lipofílicos 
que difundem para o citoplasma celular e, 
após ligação com os receptores 
glicocorticóides, deslocam as proteínas de 
choque térmico, permitindo a dimerização 
dos receptores glicocorticóides e sua 
migração para o núcleo. Lá, ligam-se a 
elementos do receptor de glicocorticoides 
(GRE) nos promotores dos genes 
responsivos. Além de sua ligação ao GRE, 
o receptor ligado ao ligante também forma 
complexos com outros fatores de 
transcrição e influencia sua função, como 
AP1 e fator nuclear capa-B (NF-κB) no 
compartimento citosólico, que atuam sobre 
promotores que não contêm GRE, 
contribuindo para a regulação da 
transcrição de seus genes responsivos. 
Esses fatores de transcrição exercem 
amplas ações sobre a regulação de fatores 
de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, 
entre outros, e medeiam, em grande parte, 
os efeitos anti crescimento, anti-
inflamatórios e imunossupressores dos 
glicocorticoides. 
Pode haver diferentes populações de 
receptores, incluindo receptores ligados à 
membrana, os quais podem também 
transduzir ações rápidas, explicando a 
supressão inicial do ACTH hipofisário por 
retroalimentação. 
Os efeitos dos glicocorticoides são 
principalmente devidos a proteínas 
sintetizadas a partir do mRNA transcrito por 
seus genes-alvo. Alguns dos efeitos dos 
glicocorticoides podem ser atribuídos à sua 
ligação aos receptores de 
mineralocorticoides. Com efeito, os MR 
ligam-se à aldosterona e ao cortisol com 
afinidade semelhante. O efeito 
mineralocorticoide dos níveis mais 
elevados de cortisol é evitado em alguns 
tecidos (p. ex., rim, cólon, glândulas 
salivares) pela expressão da 11β-
hidroxiesteroide desidrogenase 2, a enzima 
responsável pela biotransformação ao 
derivado 11-ceto (cortisona), que possui 
ação mínima sobre os receptores de 
aldosterona. 
Podem ser administrados por via oral, 
sistêmica ou intra-articular, ou para 
aplicação tópica, tal como por aerossol 
diretamente no trato respiratório ou no 
nariz, ou como gotas oftálmicas. Podem ser 
formulados como cremes ou pomadas para 
aplicação na pele ou como enema de 
espuma para o trato GI. A administração 
tópica reduz a possibilidade de efeitos 
tóxicos sistêmicos, a não ser que sejam 
empregadas quantidades muito grandes. 
No plasma, o cortisol liga-se às proteínas 
circulantes: CBG e albumina. A globulina 
de ligação dos corticosteroides (CBG), uma 
α2 globulina sintetizada pelo fígado, liga-se 
a cerca de 90% do hormônio circulante em 
circunstâncias normais. O restante 
encontra-se na forma livre (cerca de 5 a 
10%) ou frouxamente ligada à albumina 
(cerca de 5%), estando disponível para 
exercer seus efeitos nas células-alvo. 
Quando os níveis plasmáticos de cortisol 
ultrapassam 20 a 30 mcg/dL, ocorre 
saturação da CBG, e a concentração de 
cortisol livre aumenta com rapidez. A CBG 
aumenta durante a gravidez e em caso de 
administração de estrogênio, bem como no 
hipertireoidismo. Ocorre diminuição da 
CBG em consequência de hipotireoidismo, 
defeitos genéticos em sua síntese e estados 
de deficiência de proteína. A albumina tem 
grande capacidade de ligação, porém baixa 
afinidade pelo cortisol, e, para fins práticos, 
o cortisol ligado à albumina deve ser 
considerado livre. Os corticosteroides 
sintéticos, como a dexametasona, ligam-se, 
em grande parte, à albumina, e não à CBG. 
A meia-vida do cortisol na circulação 
normalmente é de cerca de 60 a 90 minutos, 
podendo aumentar quando se administra 
hidrocortisona em grandes quantidades, ou 
na presença de estresse, hipotireoidismo ou 
doença hepática. Como pequenas moléculas 
lipofílicas, os glicocorticoides 
provavelmente entram nas suas células-alvo 
por simples difusão. 
Apenas 1% do cortisol é excretado em sua 
forma inalterada na urina como cortisol 
livre; cerca de 20% do cortisol é convertido 
em cortisona pela 11-hidroxiesteroide-
desidrogenase no rim e em outros tecidos, 
dotados de receptores de 
mineralocorticoides, antes de alcançar o 
fígado. A maior parte do cortisol é 
metabolizada no fígado. Cerca de um terço 
do cortisol é produzido diariamente é 
excretado na urina como metabólitos de di-
hidroxicetona. Muitos metabólitos do 
cortisol são conjugados com ácido 
glicurônico ou sulfato nas hidroxilas C3 e 
C21 no fígado; a seguir, sãoexcretados na 
urina. 
→ Efeitos metabólicos e sistêmicos 
gerais 
Os principais efeitos metabólicos ocorrem 
no metabolismo de carboidratos e proteínas. 
Os glicocorticoides estimulam a 
gliconeogênese e a síntese de glicogênio em 
jejum e são necessários para a ocorrência de 
ambos os processos. Estimulam também a 
fosfoenolpiruvato-carboxicinase, a glicose-
6-fosfatase e a glicogênio sintase, bem 
como a liberação de aminoácidos durante o 
catabolismo muscular e síntese reduzida de 
proteínas, o que pode levar à atrofia do 
tecido. 
Os glicocorticoides aumentam os níveis 
séricos de glicose e, portanto, estimulam a 
liberação de insulina e inibem a captação de 
glicose pelas células musculares, ao mesmo 
tempo em que estimulam a lípase sensível 
ao hormônio e, portanto, a lipólise. A 
secreção aumentada de insulina estimula a 
lipogênese e, em menor grau, inibe a 
lipólise, com consequente aumento efetivo 
na deposição de gordura, em conjunto com 
aumento na liberação de ácidos graxos e de 
glicerol na circulação. 
Os glicocorticoides tendem a produzir 
balanço negativo de cálcio, por reduzirem a 
absorção de Ca2+ no trato GI e por 
aumentarem sua eliminação pelos rins. 
Juntamente com o aumento da quebra das 
proteínas da matriz óssea, esse processo 
pode causar osteoporose. Em concentrações 
não fisiológicas, leva à retenção de Na+ e à 
perda de K +, possivelmente por sobrecarga 
da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase e 
ação nos receptores de mineralocorticoides. 
→ Efeitos de retroalimentação negativa 
na adeno-hipófise e no hipotálamo 
Os glicocorticoides endógenos e exógenos 
exercem efeito de retroalimentação 
negativa na secreção de hormônio do 
crescimento, hormônio estimulante da 
tireoide, hormônio luteinizante, CRF e 
ACTH, inibindo a secreção de 
glicocorticoides endógenos e, 
potencialmente, levando à atrofia do córtex 
da suprarrenal. 
→ Efeitos anti-inflamatórios e 
imunossupressores 
Os glicocorticoides endógenos mantêm um 
nível baixo de tônus anti-inflamatório e são 
segregados em quantidades crescentes em 
resposta a estímulos inflamatórios. 
Circulam constantemente no sangue e estão 
aumentados durante os episódios 
inflamatórios, ou mesmo por antecipação a 
um evento estressante. 
Os glicocorticoides exógenos são os 
fármacos anti-inflamatórios por excelência 
e, quando administrados terapeuticamente, 
suprimem as manifestações do sistema 
imune tanto inato como adaptativo. 
Revertem praticamente todos os tipos de 
reações inflamatórias causadas por 
patógenos invasores, por estímulos 
químicos ou físicos ou por respostas imunes 
desencadeadas inadequadamente, como 
ocorre na hipersensibilidade ou na doença 
autoimune. Quando usados 
profilaticamente para inibir a rejeição de 
enxertos, os glicocorticoides são mais 
eficazes ao inibir o início e a propagação da 
resposta imune do que ao inibir as 
manifestações de uma resposta já 
estabelecida, na qual a proliferação clonal já 
ocorreu. 
As ações sobre as células inflamatórias 
incluem: 
 Menor saída de neutrófilos dos vasos 
sanguíneos e redução da ativação de 
neutrófilos, macrófagos e mastócitos, 
seguida de redução da transcrição 
gênica de fatores de adesão celular e 
citocinas; 
 Redução geral da ativação de células T-
helper (Th), redução da expansão clonal 
das células T, e “troca” da resposta 
imune do tipo Th1 para Th2; 
 Redução da função dos fibroblastos, 
menor produção de colágeno e 
glicosaminoglicanos e, em algumas 
circunstâncias, diminuição da 
cicatrização e reparo. 
As ações nos mediadores das respostas 
inflamatória e imune incluem: 
 Produção diminuída de prostanoides 
por meio da expressão reduzida de 
ciclo-oxigenase II e supressão da 
liberação de substrato de ácido 
araquidônico; 
 Produção reduzida de várias citocinas, 
incluindo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, 
IL-6, IL-8, TNF-α, fatores de adesão 
celular e GM-CSF, em grande parte 
devido à inibição da transcrição gênica; 
 Redução da concentração de 
componentes do complemento no 
plasma. A ativação do complemento 
não é alterada, porém seus efeitos são 
inibidos; 
 Produção diminuída de óxido nítrico 
pela isoforma induzida da sintetase 2 do 
óxido nítrico (NOS2); 
 Redução da liberação de histamina e de 
outros mediadores pelos basófilos; 
 Redução da produção de 
imunoglobulina G (IgG); 
 Síntese aumentada de fatores anti-
inflamatórios, como IL-10, receptor 
solúvel de IL-1 e anexina-1. 
→ Outros efeitos 
Promovem a redistribuição da gordura do 
corpo, com aumento da gordura visceral, 
facial, da nuca e supraclavicular. 
A deficiência de cortisol resulta em 
comprometimento da função renal 
(particularmente da filtração glomerular), 
aumento da secreção de vasopressina e 
capacidade diminuída de excretar uma 
carga hídrica. 
As alterações estruturais e funcionais que 
ocorrem nos pulmões próximo a termo, 
incluindo a produção do material ativo 
sobre a superfície pulmonar necessário para 
a respiração (surfactante), são estimuladas 
pelos glicocorticoides. 
 Supressão da resposta a infecções ou 
lesões. Têm sido associados ao 
desenvolvimento de úlcera péptica, 
possivelmente pela supressão da 
resposta imune local contra o 
Helicobacter pylori. 
 Síndrome de Cushing 
 Osteoporose: influenciam a densidade 
óssea, tanto pela regulação do 
metabolismo de cálcio e fosfato quanto 
pelos efeitos na produção e degradação 
do colágeno. Eles reduzem a função dos 
osteoblastos (que depositam a matriz 
óssea) e aumentam a atividade dos 
osteoclastos (que digerem a matriz 
óssea). 
 Hiperglicemia 
 Inibição do crescimento em crianças 
 No SNC, a insuficiência suprarrenal 
provoca acentuada redução do ritmo 
alfa do eletrencefalograma e está 
associada à depressão. Em quantidades 
aumentadas costumam produzir no 
início insônia e euforia; posteriormente, 
depressão. Além disso, podem 
aumentar a pressão intracraniana 
(pseudotumor cerebral). 
 Glaucoma em pessoas com 
predisposição genética e aumento da 
incidência de catarata. 
Observação: a retirada abrupta desses 
fármacos após terapia prolongada pode 
resultar em insuficiência aguda da 
suprarrenal, devido à supressão da 
capacidade do paciente para sintetizar 
corticosteroides.8 Devem-se seguir 
procedimentos cautelosos para a retirada 
em estágios. A recuperação da função total 
da suprarrenal demora aproximadamente 8 
semanas, embora possa levar até 18 meses 
ou mais após tratamento prolongado com 
doses elevadas. 
A dexametasona pode ser usada no teste de 
supressão para avaliar a função do eixo 
HHSR. É administrada uma dose 
relativamente baixa, em geral à noite. 
Espera-se que isso suprima o hipotálamo e 
a hipófise, resultando em secreção reduzida 
de ACTH e produção diminuída de 
hidrocortisona no plasma cerca de 9 h 
depois. A falta de supressão indica 
hipersecreção de ACTH ou de 
glicocorticoides (síndrome de Cushing). 
Glicocorticoides sintéticos 
São sintetizados a partir do ácido cólico 
obtido de bovinos ou de sapogeninas 
esteroides encontradas em plantas. Quando 
administrados por via oral, os 
corticosteroides sintéticos são, na maioria 
dos casos, absorvidos com rapidez e de 
modo completo. São transportados e 
metabolizados de forma semelhante aos 
esteroides endógenos. 
A introdução de alterações na molécula de 
glicocorticoide influencia sua afinidade 
pelos receptores de glicocorticoides e de 
mineralocorticoides, bem como a afinidade 
de ligação às proteínas, a estabilidade da 
cadeia lateral, a taxa de eliminação e os 
produtos metabólicos. Em alguns casos, o 
agente é administrado como pró-fármaco; 
por exemplo, a prednisona é rapidamente 
convertida no produto ativo, prednisolona, 
no organismo. 
Se ligam a proteínas receptoras 
intracelulares específicas e produzem os 
mesmos efeitos dos glicocorticoides 
endógenos. 
 
FármacosHidrocortisona (Acetato de 
Hidrocortisona®, Androcortil®, 
Otosporin®, Cortisonal®, etc.): fármaco 
usado para substituição de cortisol, quando 
há déficits na sua produção normal. Quando 
biotransformada, é inativada. 
Cortisona: tem efeitos mineralocorticóides 
acentuados. 
Dexametasona (Maxtrol®, Decadron®): 
pouco efeito mineralocorticóide. O 
Decadron® é bastante utilizado, juntamente 
à adrenalina, para tratar edema de glote 
secundário à reação anafilática. 
Betametasona: pouco efeito 
mineralocorticóide. O Diprospan® 
(dipropionato de betametasona + fosfato 
dissódico de betametasona) é um corticóide 
de absorção rápida utilizado para casos 
emergenciais de reações alérgicas do tipo 
anafilactóide. 
Prednisona: para se tornar ativa, deve ser 
biotransformado pelo citocromo P450, 
convertendo-se em prednisolona. 
Prednisolona (Predsim®): primeira 
escolha na inflamação sistêmica. Consiste 
no metabólito ativo biotransformado da 
prednisona. 
Metilprednisolona 
Budesonide: usado na pele (creme) e como 
aerosol na asma e rinite alérgica. 
Beclometasona: usado na pele e como 
aerosol na asma e rinite alérgica. 
Quanto à potência: 
 Hidrocortisona → potência 
semelhante ao cortisol. 
 Deflazacorte → 3 vezes mais potente 
que o cortisol. 
 Prednisolona → 4-5 vezes mais 
potente que o cortisol. 
 Prednisona → 4-5 vezes mais potente 
que o cortisol. 
 Triancinolona → 5 vezes mais potente 
que o cortisol. 
 Metilprednisolona → 5-7.5 vezes mais 
potente que o cortisol. 
 Betametasona → 25-30 vezes mais 
potente que o cortisol. 
 Dexametasona → 25-30 vezes mais 
potente que o cortisol.