Farmacologia- Glicocorticoides

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O principal esteroide natural é o cortisol, produzido por estímulo do hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH), na zona fasciculada do córtex adrenal, 
obedecendo um ritmo circadiano com pico pela manhã e queda noturna. 
O glicocorticoide endógeno, cortisol, é sintetizado a partir do colesterol. 
Primeiramente, ocorre a conversão do colesterol em pregnenolona, uma reação 
catalisada pela enzima de clivagem lateral; essa 
etapa converte o colesterol de 27 carbonos em 
um precursor de 21 que é comum a todos os 
hormônios adrenocorticais. Posteriormente a isso, 
a pregnenolona segue 3 vias distintas para 
produzir: mineralocorticoides, glicocorticoides 
ou androgênios. 
Uma enzima oxidase específica irá catalisar 
cada etapa da via de síntese desses hormônios. 
Assim, a expressão tecidual dessas enzimas em 
cada uma das zonas do córtex adrenal 
proporciona a base bioquímica para diferenças 
observadas na produção desses hormônios. 
Sendo assim, a zona fasciculada produz cortisol, mas não aldosterona nem 
androgênios, pois só expressa a enzima esteroide 11 beta-hidroxilase que é 
necessária para sua produção. 
A maioria do cortisol circulante está ligado a proteínas plasmáticas, 
principalmente a globulina de ligação dos corticosteroides (CGB, transcortina) e 
albumina. Apenas as moléculas de cortisol livre são biodisponíveis, isto é, estão 
disponíveis para sofrer difusão pelas membranas plasmáticas para o interior das 
células. 
 
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O fígado e os rins constituem os principais locais de metabolismo periférico do 
cortisol. O fígado é responsável pela inativação do cortisol no plasma, é feita 
através de redução e de conjugação; a reação de conjugação torna o cortisol 
mais hidrossolúvel permitindo que ele seja excretado pelos rins. 
A enzima 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase (11β-HSD) existe em duas 
isoformas, que catalisam reações opostas. No fígado, a 11β-HSD do tipo 1 
converte os 11-cetoglicocorticoides, como a cortisona, em 11-
hidroxiglicocorticoides, como o cortisol. Nos rins, a 11β-HSD tipo 2 converte o 
cortisol em cortisona inativa; esse mecanismo assegura que, em níveis fisiológicos, 
o cortisol não exerça efeitos mineralocorticoides. 
Existem dois tipos de receptores de glicocorticoides: os de tipo I 
(mineralocorticoides) e os de tipo II. 
 Os receptores tipo I são expressos nos órgãos de excreção (rins, cólon, 
glândulas salivares, glândulas sudoríparas), no hipocampo, nos vasos, no 
coração, no tecido adiposo e células sanguíneas. Também chamado de 
receptor de mineralocorticoide. 
 Os receptores tipo II se distribuem pelos tecidos de forma mais ampla. 
As ações fisiológicas do cortisol podem ser dividas em: efeitos metabólicos e 
efeitos anti-inflamatórios. 
• Efeitos metabólicos: estão relacionados ao aumento da disponibilidade 
de nutrientes, em decorrência da elevação dos níveis sanguíneos de 
glicose, aminoácidos e triglicerídeos. 
 O cortisol causa hiperglicemia ao inibir a ação da insulina e promover a 
gliconeogênese em jejum. 
 O cortisol aumenta o catabolismo de proteínas musculares, resultado em 
liberação de aminoácidos. 
 O cortisol promove a mobilização de ácidos graxos. 
 
• Efeitos Anti-inflamatórios: o cortisol regula negativamente a liberação de 
citocinas das células do sistema imune; essa ação pode constituir 
 
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importante mecanismo para limitar a extensão das respostas imunes e 
regular a resposta inflamatória. 
 
# Cortisol e análogos de glicocorticoides 
 
As indicações terapêuticas para uso de glicocorticoides são: 
1. Terapia de reposição nos casos de insuficiência suprarrenal. 
2. Administrados em dose farmacológica para suprimir inflamação e as 
respostas imunes associadas a certos distúrbios. 
Como os níveis de glicocorticoides resultam em muitos efeitos adversos, é 
preferível a administração local desses fármacos nas áreas que precisam de 
tratamento. Por exemplo, os glicocorticoides inalados para asma. 
Os principais análogos de glicocorticoides que foram sintetizados são: 
prednisona, prednisolona, fludrocortisona e dexametasona. 
ESTRUTURA e POTÊNCIA 
 
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Com base no componente estrutural presente na posição 11 do carbono, os 
glicocorticoides podem ser divididos em duas classes. São elas: 
 Cortisol: compostos com grupo hidroxila na posição 11, têm atividade 
glicocorticoide intrínseca. 
 Cortisona: grupo carbonila no carbono 11, são inativos. 
 A enzima hepática 11β-HSD 1 precisa reduzir o composto 11-carbonila 
para 11-hidroxila para que o composto se torne ativo. Logo, a cortisona 
é um profármaco inativo até ser convertida pelo fígado em cortisol. 
# Estrutura # 
A estrutura básica do cortisol é essencial para atividade glicocorticoide e todos 
os glicocorticoides endógenos são análogos do cortisol. Sendo assim, têm-se 
que a estrutura desses compostos é da seguinte maneira: 
 A adição de uma dupla ligação entre os carbonos 1 e 2 do cortisol 
produz a prednisolona cuja potência anti-inflamatória é 4 a 5 vezes a do 
cortisol. 
 A adição de um grupo α-metila ao carbono 6 da prednisolona produz a 
metilprednisolona cuja potência anti-inflamatória é 5 a 6 vezes a do 
cortisol. 
 Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham potência 
glicocorticoide maior que o cortisol, sua potência no receptor 
mineralocorticoide é menor que a do cortisol. 
 A adição de um α-flúor ao carbono 9 do cortisol aumenta tanto a 
potência glicocorticoide quanto a mineralocorticoide, produzindo o 
fludrocortisona. 
 A adição de uma dupla ligação 1 a 2, do flúor 9α e de um grupo α-metila 
na estrutura do cortisol produz a dexametasona. Esse composto apresenta 
 
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uma potência glicocorticoide de mais de 18 vezes maior que a do cortisol, 
contudo, não tem efeito nos receptores mineralocorticoides. 
Duração de Ação 
A duração da ação dos glicocorticoides depende dos seguintes fatores: 
1. Fração do fármaco ligado as proteínas plasmáticas. Mais de 90% do 
cortisol circulante estão ligados às proteínas, principalmente à CBG e 
em menor grau à albumina. Em contrapartida, os glicocorticóides 
análogos tem baixa afinidade com a CBG, como consequência cerca 
de dois terços circula ligado a albumina e o restante fica livre no 
plasma. Logo, o grau de ligação do glicocorticoide com a proteína 
refere um importante fator na duração do fármaco, pois apenas o 
esteroide livre é metabolizado. 
2. Afinidade do fármaco pela 11β-HSD 2. Os glicocorticoides que 
possuem alta afinidade com essa enzima possuem meia vida plasmática 
mais longa, já que esses fármacos não são trasnformados tão 
rapidamente na sua forma ativa. 
3. Capacidade lipofílica do fármaco. Seu aumento promove a 
distribuição do fármaco nas reservas do tecido adiposo. 
4. Afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticoides. O aumento 
da afinidade de um análogo de glicocorticoide por seu receptor ele 
a duração de ação do fármaco. 
 Em geral, os agentes glicocortioides com maior potência anti-
inflamatória (glicocorticoide) apresentam maior duração de ação. 
Efeitos em níveis farmacológicos-Mecanismo de ação 
Os glicocorticoides são mediadores importantes da resposta ao estresse, 
regulando tanto a homeostasia da glicose quanto o sistema imune. 
 Os glicocorticoides em níveis farmacológicos inibem a liberação de 
citocinas e diminuem, portanto, a ação da IL-4, da IL-2, da IL-6 e do 
TNF-α. Desse modo, o recrutamento de leucócitos fica inviável, inibindo a 
função imune. 
 Os glicocorticoides também bloqueiam a síntese de metabólitos do ácido 
araquidônico ao inibir a ação da fosfolipase A2; esses metabólitos são os 
tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos os quais fazem parte das 
 
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etapas iniciais da inflamação, como a permeabilidade vascular, a 
vasoconstrição e a agregação plaquetária. 
 Assim, os glicocorticoides são constituem o tratamento de muitas 
doenças inflamatórias eautoimunes. Entretanto, essa terapia 
medicamentosa não corrige a etiologia da doença, apenas limita os 
efeitos da inflamação. Por isso, a interrupção da terapia crônica com 
glicocorticoides resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatórios. 
# Mecanismo de ação: 
Os glicocorticoides ligam-se a receptores intracelulares que, em seguida, sofrem 
dimerização, migram para o núcleo e interagem com o DNA para modificar a 
transcrição gênica, induzindo a síntese de algumas proteínas e inibindo a síntese 
de outras. 
 
Efeitos Adversos 
Os glicocorticoides afetam muitos processos metabólicos e o uso de doses 
farmacológicas amplifica essas ações. Como consequência, sua administração 
prolongada é acompanhada de efeitos adversos. Alguns desses efeitos são: 
 Aumento da suscetibilidade à infecção devido a imunossupressão a longo 
prazo que os glicocorticoides exógenos causam. 
 As doses farmacológicas amplificam a elevação dos níveis plasmáticos de 
glicose. 
 Ocorre maior produção de insulina pelas células beta do pâncreas, uma 
vez que a resistência insulínica e a hiperglicemia exigem. Em consequência, 
pode-se observar o diabetes melito como uma complicação. 
 Pode ocorrer um hiperparatireoidismo secundário, uma vez que os 
glicocorticoides (GC) inibem a absorção de cálcio mediada pela 
vitamina D. Além disso, os GC também suprimem diretamente a função dos 
osteoblastos. Esses dois mecanismos influenciam no aparecimento de 
osteoporose. 
 A administração crônica de GC também diminui a velocidade de 
crescimento linear do osso em crianças. 
 
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 Os GC também podem causar atrofia seletiva das fibras musculares de 
contração rápida, resultando em catabolismo e fraqueza dos músculos 
proximais, na maioria das vezes. 
 Os GC também determinam uma redistribuição da gordura, com perda 
periférica e ganho de tecido adiposo centralmente. Ocorre deposição 
excessiva de gordura na nuca (giba de búfalo) e na face (fácies de lua 
cheia). 
 Os GC em grandes doses podem aumentar a PIC. 
 Quando administrados de forma crônica, os GC suprimem a liberação 
hipofisária de ACTH, GH, TSH e LH. 
Vias de Administração 
Glicocorticoides podem ser administrados localmente, atingindo concentrações 
muitas vezes mais altas que a concentração plasmática normal e minimizando os 
efeitos adversos sistêmicos. 
 Glicocorticoides inalados: 
Método de escolha pra tratamento da asma. Eles vão reduzir os sintomas da 
asma ao inibir as respostas inflamatórias das vias respiratórias, particularmente a 
resposta inflamatória mediada por eosinófilos. 
A via de administração respiratória torna os glicocorticoides mais seguros para 
uso prolongado. Além disso, os compostos desses fármacos sofrem metabolismo 
de primeira passagem quase completo no fígado, sendo inativado e impedindo 
sua biodisponibilidade sistêmica. 
 
 Glicocorticoides cutâneos: 
A administração cutânea resulta em extremamente baixa concentração sistêmica 
do GC. O glicocorticoide administrado deve ser biologicamente ativo, uma vez 
que na pele tem pouca ou nenhuma enzima a 11β-HSD 1, necessária para 
converter os profármacos em compostos ativos. 
Exemplos de GC efetivos para uso cutâneo: hidrocortisona, metilprednisolona e 
dexametasona. 
 
 
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# Glicocorticoides de depósito: 
As preparações intramusculares de depósitos análogos de GC têm duração de 
vários dias a semanas. É comum utilizar preparações de depósito de 
metilprednisolona em suspensão em polietilenoglicol para administração intra-
articular, principalmente para tratamento de artrite reumatoide ou gota. 
Importante lembrar que o glicocorticoide deve ser administrado na forma ativa 
devido a carência nas articulações de a 11β-HSD 1. 
Gravidez 
Durante a gravidez, a placenta separa metabolicamente o feto da mãe. 
Logo, a prednisona pode ser administrada à mãe durante a gravidez, sem efeitos 
adversos ao feto. O fígado materno ativa a prednisona em prednisolona, porém 
a 11β-HSD 2 placentária converte novamente na forma inativa. Como o fígado 
do feto não funciona ainda, ele é incapaz de ativar o fármaco. Logo, o uso de 
prednisona durante a gravidez não resulta em glicocorticoide ao feto. 
Quando indicada para promover a maturação dos pulmões fetais, administra-se 
comumente a dexametasona à mãe. A dexametasona é um substrato fraco da 
11β-HSD 2 placentária e encontra-se, portanto, presente em sua forma ativa na 
circulação materna e atravessa a placenta, passando pra circulação fetal, onde 
estimula a maturação dos pulmões. (pneumócitos tipo2) 
Além disso usa-se injeções de corticoides no início da gestação para favorecer 
a implantação do zigoto no endométrio da mãe. 
Outra classe de fármacos: Inibidores da síntese de hormônios adrenocorticais 
 
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Em geral, esses agentes podem ser classificados em fármacos que afetam etapas 
iniciais (apresentam efeitos amplos) e naqueles que afetam etapas mais 
avançadas na síntese de hormônios adrenais (efeitos mais específicos). 
 
 O mitotano, aminoglutetimida e cetoconazol inibem as etapas iniciais na 
síntes dos hormônios adrenais. O mitotano é indicadp para casos graves 
da Doença de Cushing ou carcinoma adrenocortical. 
 A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia lateral e 
aromatase, enzima importante na conversão dos androgênios em 
estrogênios. 
 O cetoconazol é um agente antifúngico que atua inibindo as enzimas 
P450 fungicas, logo ao suprimir essas enzimas ele também inibe as síntese 
de esteroides. Além disso, ele também inibe a enzima de clivagem da 
cadeia lateral, a enzima que converte o colesterol em pregnolona. 
 A metirapona inibe a 11β-hidroxilação, resultando em comprometimento 
da síntese de cortisol e aldosterona. O trilostano é inibidor reversível da 
3β-hidroxiesteroide desidrogenase. 
Outra classe: antagonistas dos receptores de glicocorticoides 
A mifepristona (RU-486) é uma antagonista dos receptores de progesterona 
utilizada para induzir aborto precoce na gravidez. Em concentrações mais altas, 
a mifepristona também bloqueia o receptor de glicocorticoides.