HEREDOGRAMA E ACONSELHAMENTO GENÉTICO

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10 18,307
15 24,996
20 31,410
25 37,652
30 43,773
aDados  selecionados de R. A. Fisher  and Yates,  1943, Statistical Tables  for Biological, Agricultural,  and Medical Research. Oliver  and Boyd,
London.
 Resolva!
Uso do teste do qui-quadrado
Quando tomateiros geneticamente puros de frutos esféricos foram cruzados com outros geneticamente puros de frutos ovais, todas as plantas da F1 tinham
frutos esféricos. Em seguida, essas plantas da F1 foram intercruzadas para produzir uma geração F2 constituída de 73 plantas de frutos esféricos e 11 de frutos
ovais. Esses resultados são compatíveis com a hipótese de que o formato dos frutos em tomates é controlado por um único gene?
▶ Leia a resposta do problema no material disponível on-line.
 PONTOS ESSENCIAIS
O qui-quadrado é calculado por x2 = Σ (número observado – número esperado)2/número esperado, com a soma de todas as categorias constituindo os dados
Cada valor do qui-quadrado está associado a um índice, os graus de liberdade, os quais são iguais ao número de categorias de dados menos um.
Princípios mendelianos em genética humana
Os princípios de Mendel podem ser aplicados ao estudo da herança de características em seres humanos.
A aplicação dos princípios de Mendel à genética humana começou logo depois da redescoberta de seu artigo em 1900. No
entanto,  como  não  é  possível  fazer  cruzamentos  controlados  com  seres  humanos,  o  progresso  foi  obviamente  lento.  A
análise da hereditariedade humana depende de registros familiares que, muitas vezes, são incompletos. Além disso, a prole
dos seres humanos – ao contrário da prole de organismos experimentais – não é grande, o que dificulta o discernimento
das  razões mendelianas, e os seres humanos não são mantidos e observados em ambiente controlado. Por essas e outras
razões, a análise genética humana foi um empreendimento difícil. Todavia, a motivação para compreender a hereditariedade
humana foi muito  forte, e hoje, a despeito de  todos os obstáculos, conhecemos milhares de genes humanos. A Tabela 3.3
lista alguns dos distúrbios que eles controlam. Discutiremos sobre muitos desses distúrbios em capítulos posteriores deste
livro.
HEREDOGRAMAS
Os heredogramas são diagramas que mostram as relações entre os membros de uma família (Figura 3.13 A). É costume usar
quadrados para representar o sexo masculino e círculos, para o sexo feminino. Uma linha horizontal que une um círculo e
um quadrado representa o cruzamento. A prole é mostrada abaixo dos pais, começando com o primeiro a nascer à esquerda
e seguindo para a direita conforme a ordem de nascimento. Os indivíduos que têm distúrbio genético são indicados por cor
ou  sombreado. As  gerações  geralmente  são  indicadas  por  algarismos  romanos,  e  indivíduos  específicos  de  uma geração
são designados por algarismos arábicos após o algarismo romano.
É mais  fácil  identificar as características causadas por alelos dominantes. Em geral,  todo  indivíduo que  tem o alelo
dominante manifesta a característica, tornando possível acompanhar a transmissão desse alelo no heredograma (Figura 3.13
B). Espera­se que todo indivíduo afetado tenha no mínimo um dos genitores afetado, exceto, é claro, se o alelo dominante
tiver acabado de aparecer na família por uma nova mutação – uma alteração do próprio gene. No entanto, a frequência da
maioria das novas mutações é muito baixa – da ordem de uma em um milhão; consequentemente, o surgimento espontâneo
de uma condição dominante é raríssimo. Os traços dominantes associados à redução da viabilidade ou fertilidade nunca se
tornam  frequentes  em uma população. Assim,  a maioria  das  pessoas  que  têm  essas  características  é  heterozigota  para  o
alelo dominante. Caso os cônjuges não tenham a característica, metade dos filhos deve herdar o distúrbio.
Tabela 3.3
Distúrbios hereditários em seres humanos.
Características dominantes
Acondroplasia (nanismo)
Braquidactilia (dedos curtos)
Cegueira noturna congênita
Síndrome de Ehler-Danlos (distúrbio do tecido conjuntivo)
Doença de Huntington (distúrbio neurológico)
Síndrome de Marfan (indivíduo magro e alto)
Neuro牰�bromatose (tumorações no corpo)
Sensibilidade gustativa à feniltiocarbamida (PTC)
Bico de viúva
Cabelo lanoso
Traços recessivos
Albinismo (ausência de pigmento)
Alcaptonúria (distúrbio do metabolismo de aminoácidos)
Ataxia telangiectasia (distúrbio neurológico)
Fibrose cística (distúrbio respiratório)
Distro牰�a muscular de Duchenne
Galactosemia (distúrbio do metabolismo de carboidratos)
Doença por depósito de glicogênio
Fenilcetonúria (distúrbio do metabolismo de aminoácidos)
Doença falciforme (distúrbio da hemoglobina)
Doença de Tay-Sachs (distúrbio por depósito de lipídios)
Não é tão fácil  identificar as características recessivas porque elas podem ocorrer em indivíduos cujos genitores não
são afetados. Às vezes são necessários os dados de várias gerações no heredograma para acompanhar a transmissão de um
alelo recessivo (Figura 3.13 C). Todavia, observou­se um grande número de características recessivas em seres humanos –
na última contagem, mais de 4.000. A probabilidade de que características recessivas raras apareçam em um heredograma é
maior  quando  há  parentesco  entre  os  cônjuges  –  por  exemplo,  primos  em  primeiro  grau.  Essa maior  incidência  ocorre
porque os parentes  têm alelos em comum em  razão do ancestral  comum.  Irmãos  têm em comum metade de  seus alelos;
meios­irmãos, um quarto; e primos em primeiro grau, um oitavo. Assim, é maior a chance de nascimento de uma criança
homozigota para determinado alelo recessivo quando os pais têm esse tipo de parentesco. Muitos dos estudos clássicos de
genética  humana  se  valeram  da  análise  de  casamentos  entre  parentes,  principalmente  de  primos  em  primeiro  grau.
Abordaremos esse assunto com mais detalhes no Capítulo 4.
FIGURA  3.13  Herança  mendeliana  em  heredogramas  humanos.  A.  Convenções  do  heredograma.  B.  Herança  de  uma
característica dominante. A característica aparece em todas as gerações. C. Herança de uma característica recessiva. Os dois
indivíduos afetados são filhos de parentes.
SEGREGAÇÃO MENDELIANA EM FAMÍLIAS HUMANAS
Nos seres humanos, o número de filhos de um casal geralmente é pequeno. A média atual nos EUA é de dois. Nos países
em desenvolvimento, é de seis a sete. Esses números estão longe do poder estatístico obtido por Mendel nos experimentos
UUUA, UUAU, UAUU e AUUU
Como  a  probabilidade  de  cada  uma  é  (3/4)3  ×  (1/4),  a  probabilidade  total  de  três  crianças  sem  a  doença  e  uma  doente,
qualquer que  seja a ordem de nascimento, é 4 ×  (3/4)3 ×  (1/4). O coeficiente 4 é o número de maneiras em que poderia
haver  três  crianças  sem  a  doença  e  uma  criança  doente  em  uma  família  de  quatro  crianças.  Da  mesma  maneira,  a
probabilidade de duas  crianças  sem a doença  e duas doentes  é de 6 ×  (3/4)2 × (1/4)2,  já  que nesse  caso há  seis  eventos
distintos. A probabilidade de uma criança sem a doença e três doentes é de 4 × (3/4) × (1/4)3, já que nesse caso há quatro
eventos distintos. A Figura 3.14 resume os cálculos na forma de uma distribuição de probabilidade. Como era de se esperar,
três crianças sem a doença e uma criança doente é o resultado mais provável (probabilidade de 108/256).
Nesse  exemplo  as  crianças  são  divididas  em  duas  classes  fenotípicas  possíveis.  Como  há  apenas  duas  classes,  as
probabilidades associadas aos vários resultados são denominadas probabilidades binomiais. O Apêndice B, “Probabilidades
binomiais”,  disponível on­line,  generaliza  o método  de  análise  desse  exemplo  de modo  que  se  possa  aplicá­lo  a  outras
situações com duas classes fenotípicas.
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
O  diagnóstico  de  doenças  genéticas  costuma  ser  um  processo  difícil.  Na  maioria  dos  casos  é  feito  por  médicos
especializados  em genética. O estudo desses distúrbios  requer  avaliação meticulosa, que  inclui o  exame dospacientes,  a
entrevista  de  parentes  e  a  análise  minuciosa  de  estatísticas  vitais  sobre  nascimentos,  mortes  e  casamentos.  Os  dados
acumulados respaldam a definição clínica do distúrbio e a determinação de seu mecanismo de herança.
Os pais podem desejar saber qual é o risco de que os filhos herdem determinado distúrbio, principalmente se houver
outros parentes afetados. É responsabilidade do conselheiro genético avaliar esses riscos e explicá­los aos futuros pais. A
avaliação do risco requer bom conhecimento de probabilidade e estatística, além do amplo conhecimento de genética.
Usemos  como  exemplo  um  heredograma  que  mostra  a  herança  de  câncer  colorretal  não  polipoide  hereditário  (Figura
3.15). Essa doença é um dos vários tipos hereditários de câncer. Ela é causada por mutação dominante que afeta cerca de 1
em 500 indivíduos da população em geral. A idade média de surgimento do câncer colorretal não polipoide hereditário em
uma pessoa portadora da mutação é aos 42 anos. No heredograma, vemos que o câncer se manifesta em, no mínimo, um
indivíduo de cada geração e que todos os afetados têm pai ou mãe com a doença. Esses fatos são compatíveis com o modo
dominante de herança da doença.
A questão do aconselhamento surge na geração V. Entre os nove indivíduos mostrados, dois são afetados e sete, não.
Mas todos os sete indivíduos não afetados tinham pai ou mãe com a doença, que era obrigatoriamente heterozigoto para a
mutação causadora do câncer. Portanto, alguns desses sete  indivíduos não afetados podem ter herdado a mutação e estão
sob  risco  de  ter  câncer  colorretal  não  polipoide mais  tarde.  Só  o  tempo  dirá. À medida  que  os  indivíduos  não  afetados
envelhecem,  os  portadores  da mutação  estão  sob maior  risco  de  desenvolver  a  doença. Assim,  quanto mais  tempo  eles
permanecerem sem desenvolvê­la, maior é a probabilidade de que realmente não sejam portadores. Nessa situação, o risco
é uma  função da  idade  e  é  preciso  determiná­lo  empiricamente  a  partir  dos  dados  sobre  a  idade de  início  da  doença  em
indivíduos da mesma população,  se possível da mesma família. Todos os sete  indivíduos não afetados  terão de conviver
com a ansiedade de ser um possível portador da mutação causadora do câncer. Além disso, em algum momento  terão de
decidir se desejam ter filhos e correr o risco de transmitir a eles a mutação.
FIGURA 3.15 Heredograma que mostra a herança de câncer colorretal não polipoide hereditário.
Outro exemplo é a situação mostrada na Figura 3.16. Um casal,  indicado por R e S na Figura 3.16 A, está preocupado
com a possibilidade de  ter um  filho  (T)  com albinismo,  distúrbio  recessivo caracterizado por ausência  total do pigmento
melanina  na  pele,  nos  olhos  e  nos  pelos.  S,  a  futura  mãe,  tem  albinismo,  e  R,  o  futuro  pai,  tem  dois  irmãos  com
albinismo. Portanto, aparentemente há um risco de que a criança nasça com albinismo.
FIGURA 3.16 Aconselhamento genético de uma família com albinismo. A. O heredograma mostra a herança do albinismo. B. O
quadrado de Punnett mostra que, na prole sem albinismo, a frequência de heterozigotos é 2/3.
Esse risco depende de dois fatores: (1) a probabilidade de que R seja um portador heterozigoto do alelo do albinismo
(a) e (2) a probabilidade de que transmita esse alelo para T, se realmente for portador. S, que evidentemente é homozigota
para o alelo do albinismo, transmitirá esse alelo para os filhos.
Para determinar a primeira probabilidade,  é preciso considerar os possíveis genótipos de R. Um deles, que ele  seja
homozigoto para o alelo recessivo (aa), é excluído porque sabemos que ele não tem albinismo. No entanto, os dois outros
genótipos, AA e Aa,  são possibilidades. Para calcular as probabilidades associadas a cada um deles, notamos que  tanto o
pai quanto a mãe de R são heterozigotos, pois têm dois filhos com albinismo. Portanto, o casamento que gerou R foi Aa ×
Aa, e desse casamento esperaríamos que 2/3 da prole sem albinismo fosse Aa e 1/3 fosse AA (Figura 3.16 B). Desse modo,
a probabilidade de que R seja um portador heterozigoto do alelo do albinismo é de 2/3. Para calcular a probabilidade de
que ele transmita esse alelo para o filho, basta notar que a está presente em metade de seus gametas.
Em resumo, o risco de que T seja aa:
= [Probabilidade de que R seja Aa] × [Probabilidade de que R transmita a, supondo que seja Aa]
= (2/3) × (1/2) = 1/3
O  exemplo  da  Figura  3.16  ilustra  uma  situação  simples  de  aconselhamento  na  qual  é  possível  determinar  o  risco  com
precisão.  De  modo  geral,  as  circunstâncias  são  muito  mais  complexas,  dificultando  bastante  a  avaliação  do  risco.  A
responsabilidade  do  conselheiro  genético  é  analisar  as  informações  do  heredograma  e  determinar  o  risco  com  a  maior
precisão  possível.  Pratique  o  cálculo  de  riscos  genéticos  analisando  o  exemplo  apresentado  em  Problema  resolvido  |
Previsão a partir de heredogramas.
Hoje, o aconselhamento genético é uma profissão consolidada. Nos EUA,  todo conselheiro genético  tem mestrado e
certificação  da  American  Board  of  Genetic  Counseling,  organização  de  controle  que  também  é  responsável  pelo
reconhecimento  de  programas  de  especialização  em  aconselhamento  genético.  Há  aproximadamente  3.800  conselheiros
genéticos certificados nos EUA. Eles são  treinados para obter e avaliar a história familiar a  fim de  identificar o risco de
doença genética. Também  são  treinados para  educar  as  pessoas  acerca de doenças  genéticas  e  orientar  sobre medidas  de
prevenção ou de adaptação a essas doenças. Os conselheiros genéticos  fazem parte da equipe de saúde, e geralmente sua
experiência é valorizada por outros profissionais de saúde, que podem não conhecer tão bem as causas genéticas da doença.
Os  conselheiros  genéticos  precisam  conhecer  as  ramificações  éticas  e  legais  de  seu  trabalho,  e  devem  ser  sensíveis  às
necessidades psicológicas, sociais, culturais e religiosas de seus pacientes. Também é essencial que tenham boa capacidade
1.
2.
3.
4.
5.
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1.
de comunicação. Faz parte do seu trabalho explicar questões complexas aos pacientes, que podem não saber muito sobre os
princípios da herança ou não ter conhecimentos de matemática para compreender o cálculo dos riscos genéticos. No futuro,
o  fundo  de  informações  genéticas,  que  está  em  expansão  permanente,  sendo  grande  parte  das  informações  oriundas  do
Projeto Genoma Humano, provavelmente tornará ainda mais desafiador o trabalho dos conselheiros genéticos.
 PROBLEMA RESOLVIDO
Previsão a partir de heredogramas
PROBLEMA
Este heredograma mostra a herança de uma característica recessiva em seres humanos. Os indivíduos que têm a característica são homozigotos para um alelo
recessivo a. Caso H e I, que são primos em primeiro grau, se casem e tenham um 牰�lho, qual é a chance de que a criança tenha a característica recessiva?
FATOS E CONCEITOS
A criança só terá uma característica recessiva se tanto o pai quanto a mãe tiverem o alelo recessivo.
O pai (H) tem uma irmã (G) com a característica.
A mãe (I) tem a mãe (E) com a característica.
A chance de que um heterozigoto transmita um alelo recessivo para o 牰�lho é de 1/2.
No casamento entre dois heterozigotos, espera-se que 2/3 dos 牰�lhos sem a característica sejam heterozigotos (Figura 3.16 B).
ANÁLISE E SOLUÇÃO
I é obrigatoriamente portadora heterozigota do alelo recessivo porque sua mãe, E, é homozigota para esse alelo, mas a própria I não tem a característica.
Portanto, a chance de que I transmita o alelo recessivo para o 牰�lho é de 1/2. Como a irmã de H tem a característica, seu pai e sua mãe são obrigatoriamente
heterozigotos. Portanto, H, que não tem o traço, tem uma chance de 2/3 de ser heterozigoto, e caso seja, há uma chance de 1/2 de que transmita o alelo
recessivo para o 牰�lho. Reunindo todos esses fatores, calculamos a chance de que o 牰�lho de H e I tenhao traço como 1/2 (a chance de I transmitir o alelo
recessivo) × 2/3 (a chance de H ser heterozigoto) × 1/2 (a chance de H transmitir o alelo recessivo caso seja heterozigoto) = 1/6, um risco bastante alto.
 PONTOS ESSENCIAIS
Os heredogramas são usados para identiجف�car características dominantes e recessivas em famílias humanas
A análise do heredograma possibilita que os conselheiros genéticos avaliem o risco de herança de uma característica especíجف�ca por um indivíduo.
 Exercícios
Aplique a análise genética básica
Duas  linhagens  de  camundongos  altamente  endogâmicas,  uma  com  pelagem  negra  e  a  outra  com  pelagem  cinza,
foram cruzadas, e toda a prole teve pelagem negra. Qual é o resultado previsto do intercruzamento da prole?
Resposta: Sem dúvida, as duas linhagens de camundongos são homozigotas para diferentes alelos de um gene que controla
a cor da pelagem: G para pelagem negra e g para pelagem cinza; o alelo G é dominante, porque todos os animais F1
são  negros.  Quando  esses  camundongos,  de  genótipo  Gg,  são  intercruzados,  os  alelos  G  e  g  segregam­se  e