Farmacocinética GOODMAN

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Mariana M. de Almeida 25/08/2020 
Farmacocinética – GOODMAN 
A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um fármaco dependem do seu transporte 
através das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as 
propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam essa transferência são essenciais para 
a compreensão da disposição dos fármacos no organismo humano. 
 
As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: 
 Peso molecular e a conformação estrutural; 
 Grau de ionização; 
 Lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados e não ionizados, que se ligam às proteínas séricas e 
teciduais. 
Na maioria dos casos, o fármaco precisa atravessar as membranas plasmáticas de muitas células até alcançar seu 
local de ação. Embora os obstáculos ao transporte do fármaco possam se constituir de uma única camada de células 
(epitélio intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a membrana 
plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco. 
Membranas celulares  A membrana plasmática consiste em uma camada dupla de lipídeos anfipáticos (anfi = 
ambos + pathos = paixão), de modo a formar uma fase hidrofóbica contínua, enquanto seus polos hidrofílicos estão 
orientados para o exterior. 
As membranas celulares são relativamente permeáveis à água, seja por difusão ou fluxo resultante dos gradientes 
hidrostáticos ou osmóticos existentes na membrana, mas o fluxo volumoso de água pode levar consigo as moléculas 
dos fármacos. Entretanto, as proteínas com moléculas de fármacos ligadas a elas são muito grandes e polares para 
que ocorra esse tipo de passagem pela membrana. A transferência de um fármaco através da membrana geralmente 
se limita às suas formas livres; por esta razão, os complexos formados por fármacos e proteínas constituem um 
reservatório inativo, que pode influenciar os efeitos terapêuticos e também os adversos de determinado fármaco. 
A transferência paracelular pelos espaços intercelulares é bastante amplo, de modo que a passagem pelo endotélio 
capilar geralmente é limitada pelo fluxo sanguíneo, mas não por outros fatores. Há exceções importantes dessa 
difusão capilar, pois existem junções intercelulares “estreitas” em alguns tecidos específicos onde a transferência 
paracelular é limitada. Os capilares do sistema nervoso central (SNC) e de vários tecidos epiteliais têm junções 
estreitas. (via paracelular, na qual os íons se movimentam através de uma rota extracelular através das junções 
entre as células). 
O fluxo volumoso de água pode levar consigo pequenas substâncias hidrossolúveis, mas a transferência de fluxos 
volumosos junto com a água é limitada quando o peso molecular do soluto passa de 100-200 Da. Por essa razão, a 
maioria dos fármacos lipofílicos grandes precisa atravessar a membrana celular sem a ajuda da água. 
Os fármacos atravessam a membrana por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa 
dos componentes da membrana. No transporte passivo, a molécula do fármaco em geral penetra por meio de 
difusão seguindo um gradiente de concentração. Essa transferência é diretamente proporcional à amplitude do 
gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco e à área da 
membrana exposta ao fármaco. Quanto maior for o coeficiente de partição, maior será a concentração do fármaco 
na membrana e mais rápida a sua difusão. Depois que o estado de equilíbrio for atingido, a concentração do fármaco 
livre é igual nos dois lados da membrana, desde que ele não seja um eletrólito. No caso dos compostos iônicos, as 
concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do íon e das diferenças de pH através 
da membrana, que influenciam de maneira diversa o estado de ionização da molécula em cada lado da membrana e 
podem reter de forma eficaz o fármaco em um dos seus lados. 
Mariana M. de Almeida 25/08/2020 
 Estado físico (solução, suspensão ou preparação sólida); 
 Hidrossolubilidade do fármaco e sua concentração no local 
de absorção. 
 
Em geral, as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. 
Já as moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na membrana lipídica porque são pouco 
lipossolúveis e sua transferência depende da permeabilidade da membrana, que é determinada por sua resistência 
elétrica. 
Nos túbulos renais, onde um fármaco lipossolúvel (apolar) pode ser reabsorvido por difusão passiva, a excreção 
deste mesmo fármaco pode ser facilitada alterando-se o pH da urina em favor do estado ionizado (A– ou BH+). 
Desse modo, a urina alcalina facilita a excreção dos ácidos fracos, enquanto a urina ácida favorece a excreção das 
bases fracas. O aumento do pH (por administração de bicarbonato de sódio) estimula a excreção urinária dos ácidos 
fracos. Esse princípio de retenção é um processo importante para a distribuição dos fármacos. 
Embora a difusão passiva pela camada lipídica dupla predomine na distribuição da maioria dos fármacos, os 
mecanismos mediados por carreadores também desempenham papel importante. Transportadores 
farmacologicamente importantes podem mediar a captação ou expulsão dos fármacos e, em geral, facilitam o 
transporte vetorial através das células polarizadas. 
 ABSORÇÃO 
É a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central e a amplitude com que 
isto ocorre. No caso das preparações sólidas, a absorção depende inicialmente da dissolução do comprimido ou da 
cápsula, que então libera o fármaco. 
 
Um fármaco administrado por via oral precisa ser absorvido primeiro pelo trato GI, mas a absorção final pode ser 
limitada pelas características da preparação do fármaco, por suas propriedades físico-químicas, pelo metabolismo 
intestinal e pela transferência do fármaco de volta ao lúmen intestinal por ação dos transportadores. Em seguida, o 
fármaco absorvido passa pelo fígado, onde podem ocorrer metabolismo e excreção biliar antes que ele chegue à 
circulação sistêmica. Por essa razão, uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou 
desviada no intestino e no fígado, antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuída para seus locais de ação. 
Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a biodisponibilidade 
será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem). Ou seja, biodisponibilidade é a quantidade total de 
fármaco que chega ao seu local de ação. 
 
+++ Administração oral (enteral) VS parenteral 
A ingestão oral é o método mais comumente usado para administrar os fármacos. Também é o mais seguro, 
conveniente e econômico. Suas desvantagens são a absorção limitada de alguns fármacos em função de suas 
características (p. ex., hidrossolubilidade reduzida ou permeabilidade baixa das membranas), vômitos causados pela 
irritação da mucosa GI, destruição de alguns fármacos pelas enzimas digestivas ou pelo pH gástrico baixo, 
irregularidades na absorção ou propulsão na presença de alimentos ou outros fármacos e necessidade de contar 
com a colaboração do paciente. Além disso, os fármacos presentes no trato GI podem ser metabolizados por 
enzimas da flora ou mucosa intestinais ou do fígado, antes que possam alcançar a circulação sistêmica. 
 
A injeção parenteral dos fármacos tem algumas vantagens inequívocas em comparação com a administração oral. 
Em alguns casos, a administração parenteral é essencial para que o fármaco seja liberado em sua forma ativa. Em 
geral, a biodisponibilidade é mais rápida, ampla e previsível quando o fármaco for administrado por via injetável. Por 
essa razão, a dose eficaz pode ser administrada com maior precisão. No tratamento de emergênciae quando o 
paciente estiver inconsciente, impossibilitado de colaborar ou incapaz de reter alguma coisa por via oral, o 
tratamento parenteral pode ser necessário. 
Administração oral é determinada por: 
 Área disponível à absorção; 
 Fluxo sanguíneo na superfície absortiva; 
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Com os fármacos administrados em preparação sólida, a taxa de dissolução limita sua absorção, principalmente dos 
que são pouco hidrossolúveis. Como a maior parte da absorção do fármaco pelo trato GI ocorre por difusão passiva, 
a absorção é facilitada quando o fármaco estiver em sua forma não ionizada mais lipofílica. 
 
De acordo com o conceito de pH-partição, poderíamos prever que os fármacos que são ácidos fracos seriam mais 
bem absorvidos pelo estômago (pH de 1,0-2,0), do que pelos segmentos proximais do intestino (pH de 3,0-6,0) e 
vice-versa para as bases fracas. Contudo, o epitélio do estômago está recoberto por uma espessa camada de muco e 
a área disponível para a absorção é pequena; já as vilosidades do intestino proximal oferecem uma superfície 
extremamente ampla para a absorção. Por essa razão, a taxa de absorção de um fármaco pelo intestino será maior 
que a do estômago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino e na 
forma não ionizada no estômago. Portanto, qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico (posição de 
decúbito, lado direito) provavelmente aumentará a taxa de absorção do fármaco, enquanto qualquer fator que 
retarde o esvaziamento do estômago poderá produzir efeito contrário, independentemente das características do 
fármaco. A atividade motora do estômago e a taxa de esvaziamento gástrico são determinadas pela 
retroalimentação neuro-humoral fornecida pelos receptores existentes na musculatura gástrica e no intestino 
delgado proximal. 
 
Os fármacos que são destruídos pelas secreções gástricas e pelo pH ácido, ou que irritam o estômago, algumas vezes 
são administrados em preparações com revestimento entérico, o que impede a dissolução do fármaco no conteúdo 
ácido do estômago. Esses revestimentos farmacologicamente inertes têm limiares de dissolução entre o pH de 5,0 e 
6,0. Os revestimentos entéricos são úteis para os fármacos que podem causar irritação gástrica significativa em 
muitos pacientes, assim como a transferência de alguns fármacos aos seus locais de ação no íleo e no intestino 
grosso. 
 
Preparações de liberação controlada 
A taxa de absorção de um fármaco administrado sob a forma de comprimido ou outra preparação sólida depende, 
em parte, de sua taxa de dissolução nos líquidos GI. Isto constitui a base das preparações farmacêuticas de liberação 
controlada, liberação ampliada, liberação continuada e ação prolongada, que foram desenvolvidas para produzir 
absorção lenta e uniforme do fármaco ao longo de 8 h ou mais. Essas preparações são oferecidas para fármacos de 
todas as principais categorias farmacológicas. 
As vantagens potenciais dessas preparações são: 
 Redução da frequência de administração do fármaco, em comparação com as preparações convencionais; 
 Manutenção do efeito terapêutico ao longo da noite; 
 Redução da incidência e/ou intensidade dos efeitos indesejáveis (por eliminação do pico de concentração do 
fármaco) e dos níveis sanguíneos não terapêuticos do fármaco (por atenuação dos desníveis das 
concentrações), que geralmente ocorrem depois da administração das preparações de liberação imediata. 
 
Muitas preparações de liberação controlada atendem plenamente a essas expectativas e podem ser preferíveis em 
algumas situações terapêuticas. Entretanto, esses produtos têm inconvenientes: 
 Variabilidade da concentração sistêmica do fármaco pode ser maior com as preparações de liberação 
controlada, do que com as formulações de liberação imediata; 
 A preparação do fármaco pode ser ineficaz; 
 Pode haver dumping de dose com toxicidade subsequente, porque a dose total do fármaco de uma 
preparação de liberação prolongada pode ser várias vezes maior do que a quantidade contida na preparação 
convencional. 
“Dumping de dose” – situação em que a dose total da preparação de ação prolongada é liberada de uma só vez e 
não gradativamente como seria de esperar, caracterizando uma overdose. As preparações de liberação controlada 
são mais convenientes para os fármacos de meia-vida curta (meia-vida < 4h) ou em determinados grupos de 
pacientes, por exemplo, indivíduos tratados com antiepilépticos. 
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Administração sublingual - A absorção pela mucosa oral tem importância especial para alguns fármacos, apesar do 
fato de a superfície disponível para a absorção ser pequena. A drenagem venosa da boca dirige-se à veia cava 
superior e isto provoca um desvio da circulação porta e, deste modo, protege o fármaco do metabolismo rápido 
causado pela primeira passagem pelos intestinos e pelo fígado. Por essas razões, o fármaco é absorvido muito 
rapidamente. 
Absorção transdérmica - Nem todos os fármacos penetram facilmente pela pele intacta, a absorção daqueles que o 
fazem depende da superfície sobre a qual são aplicados e de sua lipossolubilidade, pois a epiderme comporta-se 
como uma barreira lipídica. Entretanto, a derme é livremente permeável a muitos solutos; por esta razão, a absorção 
sistêmica dos fármacos ocorre mais facilmente pela pele que sofreu abrasão, queimadura ou desnudamento. 
Inflamação e outros distúrbios que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo e também ampliam a absorção. A absorção 
pela pele pode ser ampliada pela suspensão do fármaco em um veículo oleoso e pela fricção desta preparação na 
pele. Como a pele hidratada é mais permeável do que a seca, a formulação pode ser modificada ou pode-se aplicar 
um curativo oclusivo para facilitar a absorção. 
Administração retal - Cerca de 50% do fármaco que é absorvido pelo reto passarão pelo fígado; por esta razão, a 
amplitude do metabolismo hepático da primeira passagem é menor do que com a preparação oral. Entretanto, a 
absorção retal pode ser irregular e incompleta e alguns fármacos podem causar irritação da mucosa retal. 
Injeção parenteral - As principais vias de administração parenteral são a intravenosa, a subcutânea e a 
intramuscular. A absorção a partir dos tecidos subcutâneos e intramusculares ocorre por difusão simples ao longo 
do gradiente existente entre o depósito de fármaco e o plasma. A taxa de absorção é limitada pela área das 
membranas apilares absortivas e pela solubilidade da substância no líquido intersticial. As moléculas maiores como 
as proteínas entram lentamente na circulação por meio dos canais linfáticos. 
Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, com exceção da intra-arterial, estão sujeitos à 
eliminação potencial na primeira passagem pelos pulmões, antes da distribuição para o restante do corpo. Os 
pulmões funcionam como reservatório temporário de alguns compostos, em especial dos fármacos de bases fracas e 
que se encontram predominantemente na forma não iônica no pH sanguíneo. 
Via intravenosa - Os fatores limitantes da absorção são anulados pela injeção intravenosa dos fármacos em solução 
aquosa, porque a biodisponibilidade é completa e rápida. Além disso, a liberação do fármaco é controlada e 
assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível por qualquer outra via. Além disso, algumas soluções 
irritantes podem ser administradas apenas por via intravenosa, porque o fármaco, injetado lentamente, se distribui 
de modo amplo na corrente sanguínea. Existem vantagens e desvantagens no uso dessa via de administração. O 
paciente pode ter reações indesejáveis porque o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no plasma e 
nos tecidos. A administração intravenosa dos fármacos exige monitoração cuidadosa da resposta do paciente. Além 
disso, depois da injeção do fármaco, geralmente não há como retirá-lo. As injeções intravenosasrepetidas 
dependem da possibilidade de manter uma veia desobstruída. Fármacos dissolvidos em veículos oleosos, compostos 
que se precipitam no sangue ou hemolisam eritrócitos, e combinações de fármacos que formam precipitados, não 
devem ser administrados por via intravenosa. 
Via subcutânea - A injeção por via subcutânea pode ser realizada apenas com os fármacos que não causam irritação 
dos tecidos; caso contrário, pode provocar dor intensa, necrose e descamação dos tecidos. Em geral, a taxa de 
absorção após a injeção subcutânea de um fármaco é suficientemente constante e lenta para produzir um efeito 
prolongado. O acréscimo de um agente vasoconstritor em uma solução do fármaco a ser injetado por via subcutânea 
também retarda a absorção. A absorção dos fármacos implantados sob a pele na forma de pellets sólidas ocorre de 
modo lento ao longo de um período de semanas ou meses. 
* Pellet é uma pequena pílula ovoide ou em forma de bastão, contendo hormônio esteroide, geralmente estrogênio 
ou testosterona, implantado sobre a pele para liberação lenta de sua substância. 
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Via intramuscular - Os fármacos em solução aquosa são absorvidos muito rapidamente após a injeção 
intramuscular, mas isto depende da taxa de fluxo sanguíneo no local da injeção. A absorção pode ser modulada até 
certo ponto pelo aquecimento local, pela massagem ou exercício. Em geral, a taxa de absorção após a injeção de 
uma preparação aquosa no músculo deltoide ou vasto lateral é mais rápida do que quando a aplicação é no glúteo 
maior. A taxa de absorção é particularmente mais lenta nas mulheres depois da injeção no glúteo maior. Isso tem 
sido atribuído à distribuição diferente da gordura subcutânea nos homens e nas mulheres e ao fato de que a gordura 
é relativamente menos perfundida. Pacientes muito obesos ou emaciados podem apresentar padrões incomuns de 
absorção após a injeção intramuscular ou subcutânea. Se o fármaco for injetado em solução oleosa ou suspenso em 
vários outros veículos de depósito, a absorção resultante depois da injeção intramuscular será lenta e constante. Os 
antibióticos comumente são administrados dessa forma. 
Via intra-arterial - Em alguns casos, o fármaco é injetado diretamente em uma artéria para localizar seus efeitos em 
um tecido ou órgão específico, como, por exemplo, no tratamento dos tumores hepáticos ou cânceres da cabeça e 
do pescoço. Alguns agentes diagnósticos são algumas vezes administrados por essa via. O atenuamento (damping), 
os efeitos da primeira passagem e a eliminação pulmonar não ocorrem quando os fármacos são administrados por 
via intra-arterial. 
Via intratecal - A barreira hematencefálica e o líquido cerebrospinal (LCS) geralmente impedem ou retardam a 
entrada dos fármacos no SNC. Por essa razão, quando for necessário produzir efeitos locais rápidos dos fármacos nas 
meninges ou no eixo cerebrospinal (p. ex., anestesia espinal ou tratamento das infecções agudas do SNC), alguns 
fármacos são injetados diretamente no espaço subaracnoideo medular. Entre os avanços mais recentes está o 
direcionamento específico das substâncias para o cérebro por meio da transcitose mediada por receptores e a 
modulação das junções estreitas. 
Absorção pulmonar - Contanto que não causem irritação, fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e 
absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via, 
tendo em vista que a área pulmonar é grande. As vantagens dessa via são a absorção quase instantânea do fármaco 
pela corrente sanguínea; evitar a perda pela primeira passagem hepática; e, no caso de doença pulmonar, a 
aplicação do fármaco no local de ação desejado. A absorção pulmonar é uma importante via de acesso de algumas 
drogas ilícitas e substâncias ambientais tóxicas com composição e estado físico variáveis. 
Em termos farmacêuticos, dois fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e 
amplitudes da biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos não forem significativamente diferentes sob 
condições experimentais adequadas. = genérico. 
 DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS 
Depois da absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos 
intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas 
específicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual 
determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos. 
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco; a 
liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase de 
distribuição pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a concentração do fármaco nos tecidos esteja 
em equilíbrio com o nível sanguíneo. 
A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (p. ex., músculo) do que a fase inicial e, 
em geral, é responsável pela maior parte do fármaco distribuído ao espaço extravascular. Com exceção do cérebro e 
alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a 
natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares. Dessa forma, a distribuição tecidual é 
determinada pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos específicos. A lipossolubilidade e os 
gradientes de pH transmembrana são determinantes importantes dessa captação para os fármacos que são ácidos 
ou bases fracas. 
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 Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal 
carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos. A ligação 
inespecífica às outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre em uma fração muito menor. Em geral, essa ligação é 
reversível. 
 
É importante ressaltar que a ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e 
em seu local de ação, tendo em vista que apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados das membranas. Por 
essa razão, depois que se atingir o equilíbrio de distribuição, a concentração do fármaco ativo (livre) no líquido 
intracelular é igual à concentração plasmática, exceto quando houver transporte mediado por carreadores. 
O transporte e o metabolismo do fármaco também são limitados pela ligação às proteínas plasmáticas, exceto 
quando eles são particularmente eficazes e a depuração do fármaco, calculada com base no nível da fração livre, é 
maior do que o fluxo plasmático do órgão. 
 
Ligação aos tecidos - Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas 
nos líquidos extracelulares e no sangue. Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo ou, mais 
comumente, à ligação tecidual. Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares 
como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Uma fração expressiva do fármaco 
no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse 
mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea. Essa ligação e acumulação 
teciduais também podem causar efeitos tóxicos locais. 
 
Tecido adiposo como reservatório - Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na 
gordura neutra. Nos indivíduos obesos, o teor de gordura do corpo pode chegar a 50% e, mesmo nas pessoas 
magras, a gordura constitui 10% do peso corporal; por esta razão, o tecido adiposo pode funcionar como 
reservatório para os fármacos lipossolúveis. O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação 
sanguíneaé relativamente escassa. Entretanto, entre os fármacos altamente lipossolúveis (p. ex., remifentanila e 
alguns betabloqueadores), o grau lipofílico não prevê sua distribuição nos indivíduos obesos. 
 
Ossos - Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por adsorção à 
superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina. Os ossos podem tornar-se 
reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por esta razão, os 
efeitos desses tóxicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposição. A destruição local da medula 
óssea também pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar o efeito de reservatório, porque o agente tóxico fica 
isolado da circulação; isto pode agravar ainda mais a destruição local direta dos ossos. 
Redistribuição - A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre 
por metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação 
para outros tecidos ou locais. A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico, 
principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for 
administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação. Um bom exemplo disso é a utilização do anestésico 
intravenoso tiopental, um fármaco altamente lipossolúvel. Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito grande, o 
fármaco atinge sua concentração máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto após a injeção intravenosa. Depois da 
injeção, a concentração plasmática diminui à medida que o tiopental difunde-se para outros tecidos como, por 
exemplo, os músculos. A concentração do fármaco no cérebro mantém-se proporcional ao nível plasmático, porque 
há pouca ligação do tiopental aos componentes cerebrais. Portanto, nesse exemplo, o início e o término da 
anestesia são rápidos. Ambos estão diretamente relacionados com a concentração do fármaco no cérebro. 
A distribuição dos fármacos do sangue para o SNC tem características peculiares. Uma das razões para isso é que as 
células endoteliais dos capilares cerebrais têm junções de oclusão contínuas; por esta razão, a penetração do 
fármaco no cérebro depende do transporte transcelular, em vez da transferência paracelular. 
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não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato 
intestinal e que não foram reabsorvidos. 
A transferência placentária dos fármacos tem importância fundamental, porque alguns compostos podem causar 
anomalias no desenvolvimento do feto. Os fármacos administrados pouco antes do parto, como ocorre 
frequentemente com os agentes tocolíticos usados para postergar o parto prematuro, também podem produzir 
efeitos adversos no recém-nascido. A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos 
ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos pela placenta. O 
plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno (pH de 7,0-7,2 vs 7,4) e, por esta razão, há sequestro iônico 
dos fármacos básicos. 
 METABOLISMO 
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas biológicas e o acesso 
subsequente aos locais de ação dificultam sua excreção do organismo. A maioria dos agentes terapêuticos consiste 
em compostos lipofílicos filtrados pelos glomérulos e reabsorvidos em grande parte para a circulação sistêmica 
durante a passagem pelos túbulos renais. O metabolismo dos fármacos e outros compostos xenobióticos em 
metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades 
biológica e farmacológica. Em geral, as reações do metabolismo geram metabólitos inativos mais polares, facilmente 
excretados pelo organismo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica 
potente ou propriedades tóxicas. Alguns dos sistemas enzimáticos que transformam fármacos em metabólitos 
inativos também geram metabólitos biologicamente ativos dos compostos endógenos, como ocorre com a 
biossíntese dos esteroides. 
 
O metabolismo dos fármacos é classificado em dois tipos: 
 Reações de funcionalização da fase I e Reações de biossíntese da fase II (conjugação). 
 
Em geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de 
conservação ou ampliação desta atividade. Em casos raros, o metabolismo está associado à alteração da atividade 
farmacológica. Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a 
quantidade da substância ativa que chega ao local de ação. Os pró-fármacos inativos são convertidos em 
metabólitos biologicamente ativos. Isso ocorre com alguns inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), 
que são usados no tratamento da hipertensão arterial. Por exemplo, o enalapril é relativamente inativo até que seja 
convertido pela atividade da esterase em enalaprilato diácido. 
 
As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do 
composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato 
formados pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados 
rapidamente na urina e nas fezes. 
 
Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados principalmente no fígado, 
embora todos os tecidos examinados tenham alguma atividade metabólica. Outros órgãos com função metabólica 
significativa são o trato GI, os rins e os pulmões. Depois da administração oral de um fármaco, uma porcentagem 
significativa da dose pode ser inativada metabolicamente no epitélio intestinal ou fígado, antes que o fármaco 
chegue à circulação sistêmica. O assim chamado metabolismo da primeira passagem limita de modo significativo a 
disponibilidade oral dos fármacos amplamente metabolizados. 
 
 EXCREÇÃO 
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos. 
Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as 
substâncias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que 
sejam metabolizados em compostos mais polares. O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e 
seus metabólitos. As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos por via oral que 
 
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Excreção renal - A excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três processos independentes: filtração 
glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Em geral, as alterações da função renal global 
afetam esses três processos na mesma extensão. Mesmo nos indivíduos saudáveis, a função renal não é constante. 
Nos recém-nascidos, a função renal é baixa, em comparação com a massa corporal, mas se desenvolve rapidamente 
nos primeiros meses após o nascimento. Na vida adulta, há um declínio lento da função renal (cerca de 1% ao ano) e, 
por esta razão, os indivíduos idosos podem ter graus significativos de limitação funcional. A quantidade do fármaco 
que chega ao lúmen tubular por filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão da ligação 
plasmática do fármaco; apenas a fração livre é filtrada. No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa mediada 
por carreadores também pode aumentar a quantidade do fármaco presente no líquido tubular. 
 
A excreção dos fármacos pelo suor, pela saliva e lágrimas é quantitativamente desprezível. A eliminação por essas 
vias depende principalmente da difusão da forma lipossolúvel não ionizada dos fármacos pelascélulas epiteliais das 
glândulas e depende do pH.