RESUMO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS - BIOQUÍMICA II

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BIOQUÍMICA
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS
INTRODUÇÃO- TRANSPORTE DE LIPÍDIOS NA CIRCULAÇÃO SANGUÍNEA
Os lipídios são moléculas importantes no metabolismo corporal como um todo, e têm diversas funções no organismo – os ácidos graxos, fonte de energia, participam da síntese de prostaglandinas e fornecem acetil coenzima A (Acetil-CoA) para a síntese de outros lipídios; os triacilgliceróis (TAG) são a forma de armazenamento energético mais importante no organismo, constituindo depósitos no tecido adiposo e muscular.
No entanto, em excesso, os lipídios estão envolvidos no desenvolvimento de doenças cardiovasculares sendo julgados como responsáveis pelo desenvolvimento da aterosclerose, que pode ser vista como “resposta à injúria”, onde as lipoproteínas e outros fatores de risco são os agentes que iniciam o processo de inflamação, responsável pela principal causa de morte e invalidez na nossa sociedade. Assim, faz-se necessária a compreensão do metabolismo das lipoproteínas e sua correlação com o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.
Devido à sua natureza hidrofóbica, os lipídios, após sua absorção, são transportados no plasma pelas lipoproteínas – partículas formadas por uma capa hidrofílica constituída por fosfolipídios, colesterol livre e proteínas, envolvendo um núcleo hidrofóbico que contém TAG e colesterol esterificado (CONSENSO, 1996). As proteínas que constituem as lipoproteínas são denominadas apolipoproteínas ou apoproteínas (apo). As apoproteínas exercem diversas funções no metabolismo das lipoproteínas como: montagem da partícula, o meio ligante a receptores de membrana que as captam para o interior da célula (apo B-48, apo B-100 e E) ou co-fatores enzimáticos (apo C-II, C-III e A-I); (SBC, 2001) (Tabela 1).
METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS 
Lipoprotéinas: São um complexo moleculares de proteínas e lipídeos, são responsáveis pelo 
transporte de lipídeos. Estas partículas dinâmicas estão em constante estado de síntese, degradação e remoção do plasma.
A lipoproteína tem estrutura esferoide, de caráter micelar, em que na superfície estão os lipídeos anfipáticos e no interior os lipídeos hidrofóbicos. Além dos lipídeos há também a porção proteica que é a apoproteína ( atravessam toda a estrutura da lipoproteína).
Os lípidos se condensam à apoproteína formando a estrutura esférica que caracteriza a lipoproteína plasmática. No centro dessa esfera , situam-se os compostos mais apolares: triglicerídeos, ésteres de colesterol. Mais na região periférica se concentram o colesterol e fosfolipídios. 
A partícula da lipoproteína é constituída por uma monocamada externa que contém colesterol livre, fosfolípidios envolvendo um núcleo de lipídios neutros. Os ésteres de colesterol e os triglicerídeos localizam-se no interior da partícula.
EM RESUMO: as lipoproteínas são partículas esféricas com um conjunto hidrofóbico (triglicerídeos, e colesterol esterificado) e na superfície da membrana apolipoproteína, colesterol livre e fosfolipídios 
-Classificação
Podem ser encontrar circulando na corrente sanguínea quatro diferentes tipos de lipoproteínas: quilomícrons, VLDL, LDL e HDL. O que diferencia uma da outra é o conteúdo que cada uma carrega. Esse grupo pode ser classificado quanto a dois critérios:
· QUANTO À DENSIDADE: 
· Quilomícrons: são sintetizados no intestino delgado (enterérocitos). São ricos em TGL, provenientes da dieta. Possui um conteúdo proteico muito pequeno (2%), portando é considerada uma proteína leve. Apresentam, principalmente 3 apoproteínas: Apo B48, Apo CII e CIII, Apo E, Apo AI e AIII.
· VLDL: sintetizada no fígado (hepatócitos). Transporta majoritariamente os TGL endógenos (sintetizados pelo próprio organismo a partir do excesso de carboidratos). Apresentam principalmente 2 apoproteínas: Apo B100, Apo CIII.
· LDL: transporta majoritariamente o colesterol livre. Tem comoprincipal apoproteína associada a Apo B100.
· HDL: sintetizado no fígado, transporta principalmente fosfolipídios e ésteres de colesterol. De todas as lipoproteínas, é a que tem maior conteúdo proteico, daí sua designação como “alta densidade”. Tem como principais apoproteínas : Apo AI, Apo CII e a Apo E.
OBS: QUANTO MAIOR O CONTEÚDO PROTEÍCO, + A DENSIDAE. 
· De acordo com a mobilidade eletroforética:
· Quilomícrons
· β- lipoproteína (LDL)
· Pré β- lipoproteína (VLDL)
· α- lipoproteína (HDL)
- ALIPOPROTEÍNAS
Para se tornar solúvel, o lipídeo precisa se ligar as apoproteínas. São as principais componentes das lipoproteínas, sendo classificadas de acordo com a designação alfabética de A a E. São responsáveis pelo reconhecimento da partícula pelos receptores.
· FUNÇÕES:
· Fazem parte da estrutura das lipoproteínas como a Apo B
· São co-fatores enzimáticos como Apo CII da lipoproteína lipase; Apo A-I da lecitina colesterol- aciltranferase
· Servem como ligantes para a interação com os receptores de lipoproteínas dos tecidos como a Apo B-100 para o recepotor- LDL; Apo E para a proteína relacaionada a receptor (LRP); Apo A-I para receptor da HDL
· TIPOS: 
· A-I: principal proteína da HDL; ativadora da LCAT
· A-II: ocorre na HDL; aumenta a atividade da lipase hepática
· B-4: encontrada apenas no quilomicrons
· B-100: principal proteína na LDL; liga-se ao LDL receptor
· C-I: quilomícrons, VLDL, HDL; ativa a LCAT
· C-III: quilomícrons, VLDL, IDL, HDL; inibe a ativação da lipoproteína lipase 
· D: HDL; também chamada de colesterol ester proteína transferase (CETP)
· E: quilomícrons, VLDL, IDL HDL; liga-se ao receptor LDL
· H: quilomícrons; ou β- glicoproteína I envolvida no metabolismo dos TG
· PRINCIPAIS ENZIMAS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS:
· Lipoproteína Lipase (LPL): hidrolisa o triglicerídeos dos quilomícrons e VDL estimulada pela ApoCII
· Triglicerídeo Lipase Hepática (HTGL): hidrólise dos triglicerídeos das Lipoproteínas parcialmente digeridas pela LPL, convertendo IDL em LDL
· Proteína Tranferidora de Ésteres de Colesterol (CEPT): transfere os ésteres de colesterol de HDL para VLDL ou LDL, em troca de triglicerídeos
· Lecitina Colesterol Aciltranferase (LCAT): esterifica o colesterol remanescente da HDL
· QUILOMÍCRONS: São moléculas grandes de lipoproteínas sintetizadas pelas células do intestino, que possuem baixa densidade (menor que 1.006). Responsáveis por transportar os triglicerídeos da dieta do intestino para os tecidos periféricos. Principais características:
· Densidade <1.006
· DiâmetRo de 80- 500nn
· Triglicerídeos da dieta
· Apo B48, Apo CII e CIII, Apo E, Apo AI e AIII.
· Eletroferese: não migra, permanecendo no ponto de aplicação
· A meia-vida é curta, inferior de uma hora
· VLDL: é uma partícula rica em TGL sintetizados no fígado, tem como função transportar os triglicerídeos endógenos e o colesterol para os tecidos periféricos, locais onde serão estocados ou utilizados como fontes de energia. É um pouco mais denso que os QM. Principais características:
· Densidade >1.006
· Diâmetro 30-80nm
· Transporta triglicerídeos endógeno 
· Apo B100, Apo CII-CII, Apo E
· Migração na eletroforese: pré β- lipoproteína
· LDL : são as lipoproteínas de baixa densidade, formadas a partir da VLDL da circulação. O LDL é a lipoproteínas que mais transporta colesterol para locais onde ela exerce uma função fisiológica, como, por exemplo, para a produção de esteroides. É chamado de “colesterol ruim” pois está em altas taxas relacionado com a aterosclerose, e de forma indireta ao infarto e AVC. Principais características: 
· Densidade 1.019- 1.063
· Diâmetro 18-25nm
· Ésteres de colesterol
· Apo B100
· Migração na eletroforese: β
· Valores de referência: Desejável: <130mg/dL 
 Risco moderado: 130-159mg/dL
 Alto risco: >160mg/dL
· HDL: são partículas pequenas também chamadas de proteínas de alta densidade pois possuem um grande conteúdo proteico. Possuem a função de carrear o colesterol até o fígado diretamente. É chamada de “colesterol bom” pois se acredita que ela seja capaz de retirar ateromasdas artérias . Suas principais características: 
· Densidade: 1.063-1.210
· Diâmetro 5-12nm
· Ésteres de colesterol e fosfolipídios 
· Apo A-I/A-II, Apo C-II/C-III, ApoE
· Migração na eletroforese: posição α
· Transporte reverso do colesterol (transporta o colesterol dos tecidos para o fígado)
· TIPOS:
HDL NASCENTE: partícula discoide; contém colesterol fosfolípides e apoproteínas,formado no fígado e no intestino
HDL3: composto de colesterol, ésteres do colesterol, fosfolipídios e apoproteínas, pela ação da CEPT os ésteres de colesterol são transferidos para o VLDL, quilomícrons e remanescentes em troca de triglicerídeos, o triglicerídeo adquirido aumenta o tamanho das partículas que é denominada de HDL2, a enzima lipase hepática hidrolisa os fosfolipídios e triacilglicerol, permitindo que o colesterol esterificado seja liberado no fígado, se tornando mais denso e forma HDL3.
METABOLISMO DOS QUILOMÍCRONS
->FORMAÇÃO DE QM:
Os produtos da digestão lipídica (monoglicerídeos, lisofosfatidilcolina e colesterol livre) destacam-se das micelas de sais biliares e cruzam a membrana da borda em escova da célula da mucosa intestinal por absorção passiva. O transporte até o retículo endoplasmático é mediado por uma proteína ligadora de ácido graxo (FABP). No retículo endoplasmático liso, (REL) os ácidos graxos, monoglicerídeos, formando triglicérides, colesterol esterificado e fosfatidilcolina. Os lipídeos formados migram através das cisternas do REL até o retículo endoplasmático rugoso, aos quais são adicionadas as apos (B-48, A-I, A-II e A-IV), originando partículas que são transportadas ao complexo de Golgi para o processamento final. Os QM nascentes são então liberados das vesículas secretoras de golgi p o espaço entercelular e depois atingem a circulação linfática. 
Os QMS interagem com HDL, recebendo APO C e APOE, doando Apo AI e AII e perdendo fosolipidos.
Os lipídios da dieta (TGL exógenos) passam pelo trato gastrointestinal e, em nível de enterócitos, são ressintetizados, sendo associados a proteínas, formando assim os QM NASCENTES. A principal apoproteína sintetizada no intestino é a apo B48. Os QM NASCENTES passam para a circulação linfática, e em nível de ducto torácio, passam para o sangue. Nesse nível, o QM recebe Apo CII e a Apo E de uma partícula de HDL existente. Ao receber a Apo CII, os QM, agora ativos, sofrem ação da lipoproteína lipase vascular, presentes nos capilares linfáticos. Estas atuam hidrolisando o TGL presente em uma concentração muito elevada nesses QM, liberando AG e glicerol que serão captados por tecidos periféricos. É dessa forma que os lipídios ingeridos começam a ser estocados no tecido adiposo ou transportados para os músculos. A lipoproteina perde cerca de 8t0% da massa de TGL incial que continha, passando a ser chamar QM remanescente. Ao ser hidrolisada, devolve a HDL as Apo A e Apo C, ficando apenas com Apo E. O destino dessa partícula é ser captada pelo fígado por meio do receptor da LDL por reconhecer a apoE. O conteúdo dos QM, ao chegar ao fígado, é degradado para ser utilizado na formação das VLDL.
A LPL “fator de clareamento do plasma”, quebra TGL, deixa o soro límpido. Defeitos na enzima: acumulo de TGL no sangue.
->FORMAÇÃO DE QM:
Os produtos da digestão lipídica (monoglicerídeos, lisofosfatidilcolina e colesterol livre) destacam-se das micelas de sais biliares e cruzam a membrana da borda em escova da célula da mucosa intestinal por absorção passiva. O transporte até o retículo endoplasmático é mediado por uma proteína ligadora de ácido graxo (FABP). No retículo endoplasmático liso, (REL) os ácidos graxos, monoglicerídeos, colesterol livre e lisofosfatidilcolina são reesterificados, formando triglicérides, colesterol esterificado e fosfatidilcolina.
Ciclo endógeno 
O ciclo endógeno inicia-se com a formação de lipoproteínas ricas em triglicérides, como as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), no hepatócito, tendo como proteína estrutural a apo B-100. A função principal da VLDL é o transporte 8 de triglicérides e de colesterol do fígado para os tecidos periféricos. Os ácidos graxos empregados na síntese de triglicérides, fosfolipídeos e na esterificação do colesterol no hepatócito são derivados da via glicolítica (síntese "de novo" de colesterol a partir de acetil-CoA), da captação de ácidos graxos livres por um processo passivo e da hidrólise intracelular dos remanescentes das lipoproteínas captadas pelo fígado. A VLDL é formada no retículo endoplasmático, contendo apoB-100, armazenada no complexo de Golgi e secretada para circulação e tem uma meia-vida plasmática de duas a quatro horas. Na circulação, a partícula adquire as apos A, C e E, provenientes da HDL. Inicialmente a VLDL é convertida, progressivamente, em partículas mais densas, em conseqüência da hidrólise de triglicérides mediada pela LPL, de forma semelhante aos QM. O material em excesso da superfície, principalmente fosfolipídeos e colesterol, é utilizado para a síntese plasmática de HDL. Os remanescentes de VLDL gerados recebem a denominação de lipoproteínas de densidade intermediária (IDL). A IDL não removida pelo fígado sofre lipólise adicional, o que acarreta alterações de composição, com perdas de todas as apos, exceto da apo B-100, e das propriedades físicas da lipoproteína que passa a ser denominada lipoproteína de baixa densidade. Em indivíduos normais, a LDL carrega cerca de 2/3 do colesterol plasmático total. A LDL tem uma meia-vida de 4 a 5 dias, e sua, metabolização ocorre através da interação com o receptor B/E (rLDL), no fígado e em tecidos extra-hepáticos (Figura 1). O colesterol fornecido pela LDL para os tecidos extra-hepáticos é utilizado na síntese de hormônios esteróides na córtex adrenal e gônadas, na síntese de membranas e na síntese de VLDL