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AIM 7 Bases moleculares
do câncer
Lara Parente
Robbins – cap. 7
INTRODUÇÃO
● O dano genético não letal encontra-se no cerne da carcinogênese.
● O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por exposições ambientais, pode ser
herdada na linhagem germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória, caindo na
categoria de “má sorte”.
● O termo ambiental, utilizado neste contexto, refere-se a qualquer mutação adquirida
causada por agentes exógenos, tais como os vírus ou produtos químicos ambientais,
ou por produtos endógenos do metabolismo celular.
● Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única célula precursora que sofreu
dano genético (ou seja, os tumores são clonais)
● A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações complementares de forma gradual
ao longo do tempo
● Mutações com perda de função em genes que mantêm a integridade genômica
parecem ser um passo inicial comum no caminho para a malignidade, especialmente
em tumores sólidos.
● As neoplasias malignas possuem vários atributos fenotípicos referidos como:
o Marcas registradas de câncer
o Crescimento excessivo
o Invasividade local
o Capacidade de formar metástases distantes Resultam de alterações
genômicas que alteram a expressão e função de genes, formando um fenótipo
maligno
SUBCLONES
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FENÓTIPO MALIGNO
As mutações que contribuem para o desenvolvimento do fenótipo maligno são referidas como
mutações condutoras.
1.AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO
Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem estímulos externos, em
geral como consequência da ativação de oncogenes.
2.INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES DO CRESCIMENTO
Os tumores podem não responder a moléculas que inibem a proliferação de células
normais, devido à inativação de genes supressores de tumores que codificam
componentes dessas vias inibitórias de crescimento.
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3.METABOLISMO CELULAR INALTERADO
As células tumorais são submetidas a uma mudança metabólica para a glicólise
aeróbica (chamada de efeito Warburg), que permite a síntese de macromoléculas e
organelas que são necessárias para o crescimento celular rápido
4.EVASÃO DA APOPTOSE
Os tumores são resistentes à morte celular programada.
5.POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO (IMORTALIDADE)
Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma propriedade similar às
células-tronco que permite que as células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe
mitótica.
6.ANGIOGÊNESE MANTIDA
As células tumorais, assim como as células normais, não são capazes de crescer sem um
suprimento vascular para trazer nutrientes e oxigênio e remover os produtos do catabolismo.
Portanto, os tumores devem induzir a angiogênese.
7.CAPACIDADE DE INVADIR E METASTATIZAR
As metástases tumorais são a causa da grande maioria das mortes por câncer e surgem da
inter-relação de processos que são intrínsecos às células tumorais e sinais que são iniciados
pelo ambiente tecidual.
8. CAPACIDADE DE EVADIR DA RESPOSTA IMUNE DO HOSPEDEIRO
Células do sistema imune inato e adaptativo podem reconhecer e eliminar células que
apresentam antígenos anormais (p. ex., uma oncoproteína com mutação).
● As células cancerígenas exibem inúmeras alterações que lhes permitem evadir a
resposta imune do hospedeiro.
● Aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que conferem essas marcas pode
ser acelerada pela instabilidade genômica e pela inflamação promotora do câncer.
● Essas são características consideradas capacitoras pois promovem a transformação
celular e a progressão subsequente do tumor.
INFLAMAÇÃO PROMOTORA DO TUMOR
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Células isquemiadas morrem por necrose devido irrigação ruim por danos genéticos
INSTABILIDADE GENÔMICA
Pode gerar acumulo de danos e mutações no material genético, tem sido estudada ara
desenvolvimento de fármacos que promovam estabilidade genômica.
QUATRO CLASSES DE GENES REGULADORES NORMAIS
● São os principais alvos de mutações causadoras de câncer.
PRONTO-ONCOGÊNES
Promotoras do crescimento
● As mutações que ativam proto-oncogenes Causam um aumento excessivo em uma
das funções do produto genético codificado, ou,confere uma função completamente
nova para o produto genético afetado que é oncogênica.
● Como essas mutações causam um “ganho de função”, elas podem transformar células
apesar da presença de uma cópia normal do mesmo gene.
● Assim, no jargão genético, oncogenes são dominantes em relação a suas contrapartes
normais.
GENES SUPRESSORES DO TUMOR
Geram proteínas que conseguem inibir o ciclo celular (conseguem frear proteínas que fazem
a produção dos pronto-oncogenes)
● As mutações que afetamos genes supressores de tumor geralmente causam uma
“perda de função” e, na maioria dos casos, ambos os alelos devem ser danificados
antes que a transformação possa ocorrer.
● Os genes supressores de tumor com mutação normalmente se comportam de uma
forma recessiva.
● No entanto, existem exceções a essa regra; algumas vezes, a perda de um simples
alelo de um gene supressor de tumor (um estado denominado haploinsuficiência) reduz
a atividade da proteína codificada suficientemente para que os freios sobre a
proliferação e sobrevida celular sejam liberados.
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● Essa descoberta indica que duas “doses” do gene são essenciais para a função
normal.
GENES QUE REGULAM A MORTE CELULAR PROGRAMADA
Genes que regulam a apoptose
● Podem adquirir anomalias que resultam em menos mortes e, portanto, maior sobrevida
das células
● . Essas alterações incluem mutações de ganho de função em genes cujos produtos
suprimem a apoptose e mutações de perda função em genes cujos produtos
promovem a morte celular.
● Mutações de perda de função que afetam genes de reparo de DNA contribuem
indiretamente para a carcinogênese, prejudicando a capacidade da célula de
reconhecer e reparar danos genéticos não-letais em outros genes.
● Como resultado, as células afetadas adquirem mutações a uma taxa acelerada, um
estado designado por um fenótipo mutante que é marcada pela instabilidade genômica
GENES ENVOLVIDOS NO REPARO DO DNA
AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO: ONCOGENES
Os genes que promovem o crescimento celular autônomo nas células cancerígenas
são chamados de oncogenes
Suas contrapartes celulares não mutadas são chamadas de proto-oncogenes.
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-oncogenes
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o Codificam proteínas chamadas de oncoproteínas que possuem a capacidade
de promover o crescimento celular na ausência de sinais promotores de
crescimento normais.
o Sua atividade nas células não depende de sinais externos.
Células que expressam oncoproteína liberadas dos pontos de verificação e controles
normais que limitam o crescimento Se proliferando excessivamente
Para ajudar na compreensão da natureza e das funções das oncoproteínas e do seu
papel no câncer, é necessário descrever brevemente como as células normais
respondem aos fatores de crescimento.
Sob condições fisiológicas, as vias de sinalização do fator de crescimento podem ser
explicadas nos seguintes passos:
1. Aligação de um fator de crescimento ao seu receptor específico.
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de crescimento, que, por sua
vez, ativa a várias proteínas de transdução de sinal citoplasmáticas.
3. Transmissão do sinal transduzido para o núcleo através de proteínas efetoras
citoplasmáticas adicionais e segundos mensageiros, ou por uma cascata de
moléculas transdutoras de sinal.
4. Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que iniciam a transcrição do
DNA.
5. Expressão de fatores que promovem a entrada e progressão da célula no ciclo
celular, resultando, finalmente, na divisão celular.
6. Alterações na expressão de outros genes que suportam a sobrevivência celulare
alterações metabólicas que são necessárias para o crescimento ideal. Aberrações
em múltiplas vias de sinalização foram identificadas em vários tumores; muitos
componentes destas vias atuam como oncoproteínas quando sofrem mutação
PONTOS-CHAVES PARA DESENCADEAR PROLIFERAÇÃO
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● Fator de crescimento
● Proteínas receptoras
● Auto-ativação de segundos mensageiros (transdutores de sinais)
● Fatores de transcrição
● Componentes do ciclo celular
● Proteínas finais (aumento de proteínas oncogênicas e diminuição de células
supressoras de tumor BAX, BAD, BIM)
FATORES DE CRESCIMENTO
● A produção aumentada de fatores de crescimento não é suficiente, por si só, para a
transformação neoplásica.
● Aumento do risco de mutações espontâneas ou induzidas nas populações celulares em
proliferação.
● Algumas vezes o gene do fator de crescimento não está aumentado ou multado, e sim
os transdutores de sinal.
● As células normais requerem uma estimulação pelos fatores de crescimento para
proliferarem.
● A maioria dos fatores de crescimento solúveis são produzidos por um tipo celular e
agem em uma célula adjacente para estimular a proliferação (ação parácrina).
● Contudo, muitas células cancerígenas adquirem a habilidade de sintetizar os mesmos
fatores de crescimento a que são responsivas, criando uma alça autócrina.
● Por exemplo, muitos tumores cerebrais chamados glioblastomas expressam o fator de
crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e tirosinas cinases receptoras do PDGF,
enquanto muitos sarcomas superexpressam tanto o fator de transformação α (TGF-α)
quanto seu receptor cognato, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR),
outro membro da família de receptores tirosina cinase.
● Nos tumores em que uma alça autócrina é um elemento patogênico importante, o
próprio gene do fator de crescimento normalmente não é alterado nem sofre mutação.
● O mais comum é que os sinais transduzidos por outras oncoproteínas causem
superexpressão e secreção aumentada de fatores de crescimento, desse modo
inciando e amplificando a alça autócrina
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO
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● Dimerização do receptor
● Constitutivamente ativado
● Superexpressão de formas normais do receptor – amplificação gênica
● TTO* – anticorpos antireceptor.
❖ O ERBB1 codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), que
é acometido por mutações pontuais em determinados cânceres. Várias
mutações pontuais diferentes de ERBB1
o Encontradas em um subconjunto de adenocarcinomas do pulmão são
de grande importância clínica.
o Essas mutações resultam na ativação constitutiva da tirosina-cinase
do EGFR.
❖ O ERBB2 codifica um membro diferente da família de receptores tirosina
cinase, o HER2.
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o Em vez de ser ativado por mutações pontuais, o gene ERBB2 é
amplificado em certos carcinomas da mama, levando à
superexpressão do receptor HER2 e atividade constitutiva da tirosina
cinase.
o Rearranjos gênicos ativam outros receptores tirosina cinases, como
ocinase ALK
Por exemplo, uma deleção no cromossomo 5 funde parte do gene
ALK com a parte de um outro gene chamado EML4 em um
subconjunto de adenocarcinomas do pulmão.
O gene de fusão resultante EML4-ALK codifica uma proteína quimérica EML4-ALK,
novamente com atividade constitutiva de tirosina ccinase
PROTEÍNA TRANSDUTORAS DE SINAIS
A maioria (e possivelmente todos) os cânceres humanos possuem defeitos moleculares que
afetam um ou mais componentes dessas vias;
RAS É uma família de proteína, elas se ligam ao GDP/GTP e torna RAS ativada que
tem uma ação enzimática catalítica que vai ativando a via MAP-cinase.
✔ Também passa a ter afinidade pela proteína GAP, porém só se liga RAS se
tiver GDP/GTP.
✔ As mutações pontuais dos genes da família da RAS são o tipo mais comum de
anomalia isolada envolvendo proto-oncogenes em tumores humanos
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FATORES DE TRANSCRIÇÃO
● Oncogenes:
♥ MYC
♥ MYB
♥ JUN
♥ FOS
♥ REL
● Principais fatores de TRANSCRIÇÃO que regulam a expressão de genes promotores
do crescimento – ciclinas
● MYC:
♥ Proliferação
♥ Redução da adesão
♥ Aumento da motilidade
♥ Aumento da atividade de telomerase
♥ Diminuição da atividade de proteinase
♥ Aumento da síntese proteica.