lorena - Farmacodinâmica II

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Farmacodinâmica II: Relação fármaco-receptor 
 
Farmacodinâmica 
- É o estudo das relações fármaco-receptor e suas 
consequências 
● Mecanismos farmacológicos desencadeados em alvos 
● Relação ‘dose x efeito’ (concentração x resposta) 
● A forma com a qual um fármaco interage com um alvo 
permite variações de resposta.  
❏ Ex.: COX1 e COX2 apresentam diferença estrutural 
❏ Existem fármacos que conseguem interagir com seu 
sítio catalítico e impedir a sua ação 
❏ Existem fármacos que são inibidores da COX não 
seletivos (ou seja, conseguem interagir tanto com a 
COX1 quanto com a COX2) 
❏ Entretanto, existem fármacos que têm a estrutura 
química que permite uma interação muito melhor 
com a COX2, o que não acontece com a COX1 (isso 
acontece devido às diferenças estruturais desses 
alvos) 
❏ ou seja, pequenas variações no 
fármaco são responsáveis por 
variações nas respostas 
 
 
 
 
Teoria de interação fármaco-receptor 
- A forma como a interação acontece MUDA TUDO!  
● A interação ligante-receptor é conhecida como modelo 
“chave-fechadura”  
● o modelo “chave-fechadura” é um pouco 
simplista, pois dificilmente haveria no organismo 
um receptor completamente passível de sofrer 
interação com uma substância e não com outras 
(o modelo “chave-fechadura” seria uma chave 
para uma fechadura, mas 
a realidade não é assim) 
 
 
 
● um receptor não 
está esperando com a conformação exata para 
uma chave, como se fosse algo passivo. A chave 
na verdade é capaz de promover alterações na 
estrutura da fechadura que permitem a 
abertura, ou seja, ela induz alterações na 
fechadura que são importantes para que esta 
exerça sua função 
 
Teoria da ocupação de receptores 
- “O efeito farmacológico é proporcional à fração de 
receptores ocupados pelo fármaco, sendo máxima 
com ocupação total (100%)”. 
● Ou seja, de acordo com que um fármaco vai 
ocupando/se ligando a um receptor, o efeito vai 
aumentando. Quando chega na ocupação 
máxima, ocorre o efeito máximo. 
 
● A ideia do Clark, então, diz muito sobre afinidade 
(tendência de se ligar ao sítio receptor -> quanto 
maior a afinidade de um ligante, maior é a chance 
dele se ligar a um alvo) 
● Existem, então, 3 opções de interações químicas (no 
esquema o R é o receptor/alvo e A, B e C são 
substâncias que vão 
ou não interagir com 
o alvo) 
❏ “A” não tem 
qualquer tipo de 
semelhança com “R”, 
então ele é incapaz 
de interagir com o 
receptor -> ou seja, 
não é um ligante para esse receptor  
❏ “B” é uma substância que tem uma 
estrutura/morfologia que é complementar ao 
receptor, então ele consegue interagir com o 
receptor (essa ocupação é reversível, pois tem 
os dois sentidos da reação acontecendo). A 
setinha “k1” está tracejada indica que existe 
uma afinidade baixa em “B” se ligar pelo 
receptor, enquanto que a tendência do 
complexo BR se dissociar é bem maior (setinha 
“K2” preta contínua) 
❏ “C” é uma estrutura complementar a ”R”, então 
ele consegue interagir com o receptor. 
Entretanto, a forma com a qual ele interage 
com o receptor é diferente de “B”, pois ele tem 
uma afinidade muito maior em se ligar ao 
receptor e uma chance menor em se desligar 
● Colocando a reação de interação alvo-receptor em 
forma matemática-química , tem-se a seguinte 
equação:  
 
❏ [F]: concentração do fármaco livre 
❏ [R]: concentração do receptor livre 
❏ [FR]: concentração do complexo 
fármaco-receptor 
❏ [Kd]: constante de dissociação; indica a 
probabilidade de um fármaco se dissociar do 
seu receptor  
❏ [K2]: velocidade de dissociação 
❏ [K1]: velocidade de associação 
❏ [Ka]: constante de associação (é o oposto de 
Kd/ é inversamente proporcional a kd, por isso 
que ka = 1/kd) 
❏ OBS.: tanto Ka quanto Kd são características do 
ligante  
 
● Relação dose (concentração) x ocupação:  
❏ de acordo com que a concentração vai 
aumentando, a ocupação dos receptores 
também vai, entretanto, essa ocupação não 
acontece de forma linear (seguindo função de 
primeiro grau), pois há além de saturações, 
outros aspectos envolvidos, o que faz com que, 
ao representar em forma de gráfico, haja a 
formação de uma hipérbole (quando a 
concentração da 
substância é mostrada em 
escala linear) ou de uma 
sigmóide (quando a 
concentração de uma 
substância é mostrada em 
escala logarítmica) 
❏ nesse gráfico há um ponto 
de quebra, o que 
mostra que as 
vezes, para alcançar uma ligação de 100%, pode 
ser necessário 
aumentar muito 
mais a dose (é 
como se tivesse um 
aumento de 
descontinuidade 
nesse gráfico, já 
que teve aumento 
muito grande na 
concentração dos 
ligantes). No 
gráfico, Bmáx é de 
100%, pois atingiu a 
concentração total de receptores 
❏ nem sempre é possível alcançar 100% de 
interação fármaco-receptor, uma vez que ao 
mesmo tempo em que uma quantidade do 
fármaco está se ligando aos receptores, outra 
pode estar se desligando 
❏ kD : constante de dissociação  
❏ kA : constante de associação (de afinidade)  
❏ Bmáx: valor de ocupação total/máxima de 
receptores 
❏ OBS.: para facilitar e não precisar de fazer 
cálculo, o valor de Kd é sempre igual a 
concentração do fármaco onde se tem 50% da 
ocupação máxima daquele fármaco (se, por 
exemplo, a ocupação do receptor pelo fármaco 
for de 0,8 ou 80%, então o valor de Kd é igual a 
 
concentração do fármaco onde se tem 40% da 
ocupação máxima)  
❏ ou seja, quanto menor o Kd de um fármaco, 
maior é a afinidade do fármaco pelo receptor 
(Kd é inversamente proporcional a Ka) 
 
 
❏ Contudo, a afinidade (ocupação de receptores) 
não prediz efeito… 
❏ ou seja, existem substâncias que conseguem ter 
uma alta afinidade aos receptores, mas não 
causar efeito nenhum, sendo assim, a ocupação 
sozinha não é o suficiente para que se tenha 
efeitos farmacológicos 
❏ além disso, a teoria de clark também não 
explica como fármacos ligados (com afinidade) 
podem ter efeito submáximo (ou seja, o efeito 
menor do que outro fármaco que também se 
liga ao receptor -> se o efeito fosse 
simplesmente relacionado a ocupação de 
receptores, todos os fármacos que se ligam a 
mesma quantidade de receptores deveriam ter 
o mesmo efeito, entretanto, isso não acontece 
na prática) 
❏ voltando ao exemplo, “B” e ”C” interagem com o 
mesmo receptor, entretanto, com afinidades 
diferentes  
❏ “B” é capaz de alterar a conformação do 
receptor para uma conformação ativada 
durante a sua interação -> essa conformação 
ativada leva a uma resposta  
❏ Já “C”, mesmo que tenha uma afinidade maior, 
não consegue induzir alterações 
conformacionais no receptor, o que impede a 
ativação deste e não permite uma resposta  
 
Teoria dos agonistas e 
antagonistas 
- “Deve haver algo além da simples ocupação 
do receptor pelo ligante para determinar 
respostas farmacológicas consequentes” 
● ele percebeu que tem fármacos que se 
ligam a receptores de formas parecidas, 
mas com magnitudes de respostas 
diferentes, assim como tem fármacos que se 
ligam e não causam nada 
● Com base nessas observações, ele criou a 
teoria do agonista e do antagonista  
● Enquanto na teoria do clark a questão era “liga 
ou não liga”, na teoria do Ariens a questão é 
“Ativa ou não ativa” 
● Surge, então, o conceito de atividade intrínseca 
(α), que é a tendência do fármaco de ativar o 
receptor frente à ocupação deste (a ativação 
depende de mudança conformacional.) 
❏ O fármaco “B”, por exemplo, se liga ao 
receptor e tem atividade intrínseca igual 
a 1 (α=1), ou seja, ele é totalmente passível 
de causar uma alteração conformacional 
no receptor -> ele é um AGONISTA, pois 
leva a uma mudança conformacional que 
ativa o receptor 
❏ O fármaco “C” se liga, mas tem atividade 
intrínseca igual a zero (α=0), ou seja, ele 
não é capaz de realizar uma mudança 
conformacional no receptor -> ele 
simplesmente ocupa o receptor sem 
ativá-lo (se ele estivesse num tecido junto 
com B, por exemplo, todo receptor 
ocupado por ele não poderia ser 
ocupado por B, o que traria prejuízo na 
ativação desses receptores,sendo assim, 
ele antagoniza a possibilidade do B se 
ligar ao receptor) -> é um ANTAGONISTA 
 
● gráfico de relação dose (concentração) x efeito 
(resposta) -> são feitos a partir de testes em 
tecidos analisando o efeito para determinadas 
concentrações -> quanto maior a concentração 
do fármaco, maior o efeito, até que chega um 
determinado momento de saturação, onde as 
concentrações 
podem 
aumentar, 
porém o efeito 
vai continuar 
sendo o mesmo 
do efeito 
máximo que foi 
atingido com 
concentrações 
menores 
 
❏ Com base nos dados 
obtidos nos testes, é possível plotar os 
gráficos em forma de hipérbole (efeito 
no eixo y em escala linear e 
concentração no eixo x em escala linear 
também) ou de sigmoide (efeito no eixo 
y em escala de porcentagem e 
concentração no eixo x em escala 
logarítmica) -> por esse gráfico não é 
possível inferir qual a ocupação dos 
receptores pelo fármaco, 
diferentemente do gráfico da teoria de 
Clark 
❏ Potência: depende da 
afinidade e atividade intrínseca 
(tendência de ativar o receptor e gerar 
resposta) 
❏ a potência de um fármaco diz respeito à 
capacidade desse fármaco em exercer um 
efeito ou resposta específica com a 
menor dose possível -> quanto menor a 
dose para exercer um efeito específico, 
mais potente é esse fármaco em 
comparação com outros 
❏ Ajuda a determinar a dose a ser utilizada 
na clínica 
❏ O gráfico (em 
amarelo) é sobre efeito X 
concentração. Nesse gráfico 
há um efeito máximo de 1 que 
é atingido com a maior 
concentração possível 
❏ Emáx: efeito máximo  
❏ CE50/EC50: 
concentração do fármaco que 
produz 50% do efeito máximo 
❏ Esse outro gráfico é de comparação entre 
dois fármacos (porcentagem da 
resposta/efeito máximo X 
concentração do fármaco em 
escala logarítmica). Os dois 
fármacos causam a mesma 
resposta/efeito (não quer 
dizer que o mecanismo de 
ação é igual, quer dizer 
apenas que a resposta final é 
igual) e os dois também 
conseguem atingir a resposta 
máxima de 100% 
 
❏ Também é possível encontrar o valor da 
concentração do fármaco x e do y que 
produz 50% do efeito máximo olhando o 
EC50 -> percebe-se que a concentração 
do fármaco X que causa 50% da resposta 
é menor que a do fármaco y -> 
consequentemente, o fármaco X é mais 
potente que o fármaco Y, já que ele tem 
um EC50 menor, conseguindo o mesmo 
efeito/resposta que o y com uma 
administração de uma dose menor 
❏ Contudo, fármacos podem interagir com 
receptores e ter efeito submáximo, mesmo 
ocupando (teoria de Clark) e ativando 
receptores (teoria de Ariens) 
● Ariens percebeu que existiam fármacos que 
não tinham a capacidade de ativar os 
receptores da melhor forma possível, 
exercendo efeito submáximo. De acordo com a 
capacidade de induzir um efeito, esses 
fármacos foram divididos em: 
❏ Agonista total 
❏ Agonista parcial 
❏ Antagonista 
❏ Nesse esquema, “B” ativa totalmente o 
receptor, ou seja, tem atividade intrínseca 
máxima -> AGONISTA TOTAL 
❏ “C” não ativa o receptor, então tem 
atividade intrínseca igual a zero -> 
ANTAGONISTA 
❏ entre “C” e “B”, tem-se uma gama de outras 
substâncias que podem se ligar ao 
receptor, ter uma resposta, mas essa 
resposta não ser tão intensa quanto a 
resposta de “B”, tendo atividade intrínseca 
que varia entre zero e um -> AGONISTA 
PARCIAL 
❏ uma mesma substância pode se 
comportar de maneira diferente em tecido 
diferentes, uma vez que há quantidades 
de receptores diferentes de um tecido 
para outro, além de diferente capacidade 
de amplificação de sinal ou de 
acoplamento de mecanismos de 
transdução  
❏ um exemplo disso é que uma mesma 
substância pode agir de formas diferentes 
em órgãos diferentes. No esquema uma 
mesma substância é um agonista total no 
órgão 3 e um agonista parcial mais eficaz 
no 
órgão 2 
do que 
no 
órgão 1. 
 
❏ quanto maior a resposta gerada em um 
órgão, maior a eficácia, ou seja, eficácia é 
a capacidade de um órgão de causar 
efeito/resposta farmacológica  
❏ Eficácia tem relação diretamente 
proporcional com atividade intrínseca 
(efeito) 
❏ A eficácia depende do número de 
receptores e da amplificação de sinal (o 
que é diferente de tecido para tecido) 
❏ A ideia de se comparar eficácia de 
fármacos é tentar determinar a eficácia 
terapêutica de fármacos diferentes pu 
qual é a efetividade desses fármacos em 
causar um efeito 
❏ nesse gráfico há a comparação entre o 
fármaco X e o Y (são fármacos diferentes 
do exemplo 
anterior) 
❏ o 
fármaco X tem 
efeito máximo 
que se 
aproxima de 
100%, 
enquanto o 
fármaco Y tem 
efeito máximo 
que não 
passa de 50% 
❏ desse modo, considerando que esses dois 
fármacos atuam no mesmo receptor, a 
atividade intrínseca do X é maior que a do 
Y, pois ele de liga no receptor e consegue 
causar um efeito maior do que o Y 
❏ o efeito máximo do X também é maior que 
o do Y  
❏ Assim sendo, ao se comparar os dois 
fármacos, observa-se que o X apresenta 
uma eficácia maior que o Y, pois o efeito 
máximo que o X alcança é maior do que o 
que o Y alcança 
❏ OBS.: eficácia não depende de potência, 
são coisas diferentes -> tem que olhar o 
EC50 -> o EC50 do Y é mais ou menos 
onde está uma resposta de 25%, já o do X 
é mais ou menos onde está pouco menos 
que 50% da resposta -> ou seja, X é mais 
potente que Y -> para ESSE EFEITO, X é 
um agonista total e Y é um agonista 
parcial (OBS.: se posteriormente um 
fármaco com efeito maior do que o do X 
for descoberto, ele deixa de ser um 
agonista total, passando a ser um 
agonista parcial, porém, ele ainda vai ter 
a atividade intrínseca maior que Y) 
❏ COMO USAR ESSES GRÁFICOS PARA 
FAZER INTERPRETAÇÕES?  
 
- potência: olhando o 
EC50 (quando consegue 
metade do seu efeito 
máximo com uma dose 
menor) 
- eficácia: define-se 
olhando o efeito/ 
resposta máxima 
   
 
 
  
❏ na imagem tem um receptor que pode se 
ligar a um agonista A ou B 
❏ a linha laranja representa a ocupação 
dos receptores -> tanto o agonista A 
quanto o B tem o perfil de ocupação 
idêntico de acordo com o crescimento da 
concentração 
❏ mesmo ocupando os receptores da 
mesma forma, a resposta 
farmacológica/biologica produzida por 
esses fármacos pode ser diferente  
❏ curva azul claro representando agonista 
A e curva azul escuro representando 
agonista B -> agonista A tem maior 
eficácia e maior potência do que o 
agonista B -> agonista A é agonista total e 
agonista B é agonista parcial  
 
❏ Todavia, na atualidade já se sabe que os 
receptores têm atividade constitutiva 
 
Atividade constitutiva de 
receptores 
 
- os receptores são multiconformacionais, ou 
seja, eles têm várias conformações que variam 
entre si mesmo sem a interação de nenhum 
ligante (em alteração espontânea)  
- Essas alterações constantes são regidas pela 
termodinâmica. 
 
● acreditava-se (PASSADO) que o receptor estava 
esperando o ligante passivamente -> se o 
antagonista se liga, o receptor se mantém 
inativo e nada acontece -> se o agonista se liga, 
o receptor altera sua conformação, se ativando 
e causando uma resposta 
● mais recentemente (ATUAL), o que se descobriu 
é que os receptores apresentam atividade 
constitutiva, isso quer dizer que eles não tem 
uma conformação única, sob as quais eles 
ficam passivos/completamente fixos, eles 
alteram sua conformação espontaneamente 
por aspectos termodinâmicos  
● normalmente, o que acontece com vários 
receptores é que eles tem várias conformações 
possíveis (repulsões eletrostáticas, por 
exemplo, causam alterações sutis que 
desencadeiam alterações fisiológicas)  
● espontaneamente, os receptores podem alterar 
sua conformação de uma conformação inativa 
para uma ativada (é como se nosso organismo 
tivesse uma atividade constitutiva basal -> é 
quase como se uma fechadura abrisse sozinha)  
● o antagonista, então, segundo essa teoria, é um 
fármaco que não tem preferência por nenhuma 
dessas conformações, seja inativa ou ativa 
(então ele vai se ligar às duas) -> ele não muda 
o equilíbrio de alteração espontânea de 
conformaçõesdos receptores 
● agonista tem uma preferência clara por 
conformações ativadas, ou seja, não é o que se 
acreditava, pois ele NÃO se liga ao receptor e o 
ativa, na verdade ele reconhece o receptor que 
JÁ ESTÁ ATIVO e se liga a ele, 
ESTABILIZANDO-O na sua conformação 
ativada (ele “trava” o receptor na forma ativada, 
deixando-o ativado por mais tempo, já que este 
receptor não pode voltar para a forma inativa 
enquanto o agonista estiver ligado) -> é como 
se ele ficasse esperando a fechadura abrir 
sozinha, quando ele abre, ele entra e mantém a 
porta aberta 
● um receptor tem várias 
formas inativas e várias tivas 
● na representação, para 
simplificar, 
há uma 
forma inativa 
e uma ativa 
(elas estão 
em 
equilíbrio). 
Existe uma 
parte de 
receptores 
que está na 
forma ativa 
sem ligantes 
(ativação 
constitutiva 
depende do 
receptor, 
tecido, etc...) 
-> tecidos 
diferentes 
tem ativação 
constitutiva diferentes e existem exceções de 
receptores que não se ativam 
constitutivamente 
1. Agonistas preferem formas ativas de 
receptores -> eles “travam” os receptores 
na forma ativa 
2. Conformações são “mantidas” pelo 
agonista ligado -> de acordo com que os 
agonistas vai se ligando aos receptores 
ativados, eles vão mantendo-os nesse 
estado 
3. O equilíbrio nativo dos receptores é 
“deslocado” para formas ativas -> os 
receptores inativos vão sendo ativados 
constitutivamente -> os agonistas se ligam 
a esses receptores que acabaram de ficar 
ativos -> receptores permanecem 
ativados -> aumenta a quantidade de 
receptores ativos estabilizados na célula 
-> deslocamento da concentração de 
receptores nas formas inativas para 
formas ativas 
 
 
 
● Antagonistas não tem preferência nem pela 
forma ativa e nem pela forma inativa (“só 
ocupam os sítios dos receptores”) 
● como ele não tem preferência por nenhuma 
das formas, 
a ocupação 
dos 
receptores 
por eles é 
proporcional 
à 
distribuição 
das formas 
ativas e 
inativas (por exemplo, se há mais formas 
inativas do que ativas, eles vão se ligar mais 
nas formas inativas - o mesmo vale para o caso 
contrário) -> o antagonista não altera a reação 
de equilíbrio entre as duas conformações, pois 
ele “se liga mais ao que tem mais” 
● por isso que na prática se diz que os 
antagonistas ​ não tem efeito****​ -> Se diz que 
não tem efeito porque ele não altera esse 
equilíbrio conformacional, ele só se liga e 
ocupa espaço 
****OBS.: ​ isso é real em todos os casos em que há 
ausência de “liberação basal” de ligantes. A 
EXCEÇÃO, então, é em casos nos quais há ligantes 
sendo liberados constantemente. Ex.: no caso de 
liberação (por exocitose) de acetilcolina (ACh) na 
junção neuromuscular (ela é liberada principalmente 
durante a contração muscular, entretanto, também é 
liberada em quantidades menores durante outros 
períodos) -> quando há um agonista e um 
antagonista, este irá ter efeito, pois ele impede que o 
agosnista tenha o efeito máximo, uma vez que ele vai 
estar ocupando os mesmos receptores  
 
- O balanço de formas ativas/inativas varia entre 
sistemas 
● Existe fármaco que prefere a conformação 
inativa e “desloca o equilíbrio” nesse sentido, 
tendo efeito contrário ao agonista -> ou seja, 
reduz as chances de haver conformações 
ativadas, pois ele se liga e causa efeito 
contrário ao agonista 
● É o caso dos 
AGONISTAS INVERSOS (α < 
0, ou seja, é um fármaco com 
atividade intrínseca 
negativa) 
 
 
 
 
Curvas ‘dose x efeito’ de 
ligantes 
 
- é possível determinar por meio de comparação 
gráfica (efeito/resposta x concentração) se os 
fármacos são agonistas totais, parciais, se são 
antagonistas, se são agonistas inversos... 
● agonista total: fármaco que prefere 
interagir com formas ativas do receptor, 
enquanto que os receptores inativos não 
vão ter ligação preferencial -> Emáx 
● agonista parcial: fármaco que, embora 
prefira se ligar ao receptor ativado, 
também pode se ligar um pouco ao 
receptor ativado. Por isso a resposta dele 
não vai ser máxima (Emáx), já que ele não 
desloca tanto o equilíbrio conformacional 
para formas ativas -> efeito submáximo 
● antagonista puro não faz nada, uma vez 
que ele se liga da mesma forma aos dois 
receptores, não alterando a resposta 
normal do organismo 
● agonista inverso: prefere os receptores 
inativados, então ele reduz a resposta de 
um tecido, fazendo com que ela fique 
inferior a resposta basal  
● OBSERVAÇÕES: 
❏ O agonista inverso (representado 
em vermelho) é um agonista inverso 
total, pois ele tem um efeito 
contrário máximo 
❏ é possível haver um agonista 
inverso parcial (teria uma curva 
entre o antagonista e o agonista 
inverso total) 
❏ se colocar um antagonista na 
presença de um agonista, há a 
dificultação do efeito do agonista, 
pois o antagonista vai estar 
ocupando receptores, o que altera 
o deslocamento de equilíbrio 
❏ se colocar um agonista inverso total 
na presença de um agonista total, 
 
também vai ocorrer a dificultação 
do efeito do agonista total, uma vez 
que o agonista inverso vai causar a 
alteração do deslocamento de 
equilíbrio conformacional, o que 
impede o efeito pleno do agonista 
total 
***OBS.: agonista parcial também é chamado de 
agonista dual, pois se o agonista parcial estiver 
sozinho, ele vai ter um efeito submáximo, mas se tiver 
agonista parcial junto ao agonista total, ele vai se 
comportar como um antagonista, pois ele vai ocupar 
receptores (ele ocupa mais receptores ativos e 
menos inativos, só que ao ocupar esses inativos, ele 
acaba atrapalhando a atividade constitutiva desses 
receptores), impedindo que o agonista total tenha 
efeito máximo. 
Exemplo.: propanolol é um antagonista, enquanto 
que adrenalina e noradrenalina são agonistas -> 
resultado: propranolol atrapalha o efeito/resposta 
da adrenalina e da noradrenalina