Antivirais: Mecanismos e Uso Clínico

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Stephane D’arc 5º semestre - Medicina 
 
Antivirais
Introdução 
Os vírus são um dos principais agentes infecciosos 
relacionados a doenças com significativa 
morbimortalidade mundial. Eles podem ser 
formados por DNA ou RNA e são envoltos por uma 
estrutura denominada capsídeo. São parasitas 
celulares obrigatórios, ou seja, necessitam da 
célula para se replicar, podendo até integrar 
fragmentos do seu material genético à célula do 
hospedeiro. 
 
O tratamento das infecções virais é realizado por 
fármacos que inibem eventos relacionados à 
adesão e replicação viral. As seguintes viroses são 
evitadas por meio de vacinas: rubéola, sarampo, 
caxumba, poliomielite, hepatite A, hepatite B, 
HPV, varicela, febre amarela e gripe. 
✓ O antiviral ideal deve interromper a 
replicação viral, sem interferir no 
metabolismo celular. A facilidade com que 
ocorrem mutações é responsável pela 
dificuldade em estabelecer estratégias de 
tratamento. 
Essas medicações podem ser classificadas de acordo 
com o mecanismo de ação. 
 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA ANÁLOGOS 
DE NUCLEOSÍDEOS OU NUCLEOTÍDEOS (ITRNS) 
USADOS NO TRATAMENTO DA INFECÇÃO PELO HIV 
Mecanismo de ação: Os ITRNs são análogos dos 
nucleotídeos contendo ribose desprovidos do 
grupo 3′-hidroxila. Uma vez dentro das células, 
eles são fosforilados por enzimas celulares ao 
análogo trifosfato correspondente, que é 
preferencialmente incorporado ao DNA viral pela 
transcriptase reversa (TR). Como o grupo 3′- 
hidroxila não está presente, não se forma a ligação 
3′5′-fosfodiéster entre o trifosfato nucleosídeo e a 
cadeia de DNA em formação, interrompendo o 
alongamento do DNA. A afinidade dos fármacos 
por várias das células DNA-polimerases do 
hospedeiro é menor do que pela TR do HIV, 
embora a DNA-polimerase mitocondrial pareça 
suscetível em concentrações terapêuticas. 
 
2. Farmacocinética: Os ITRNs são excretados 
principalmente por via renal, e todos exigem 
ajuste da dosagem em caso de insuficiência renal, 
exceto o abacavir, que é biotransformado pela 
álcool desidrogenase e pela glicuroniltransferase. 
 
3. Efeitos adversos: Várias das toxicidades do 
ITRNs são creditadas à inibição da DNA-polimerase 
mitocondrial em certos tecidos. Como regra, os 
didesoxinucleotídeos, como a didanosina e a 
estavudina, têm maior afinidade pela DNA-
polimerase mitocondrial, causando toxicidades 
como neuropatia periférica, pancreatite e 
lipoatrofia. Quando se administra mais de um 
ITRN, deve-se ter o cuidado de evitar sobreposição 
de toxicidades. Todos os ITRNs têm sido 
associados à toxicidade hepática potencialmente 
fatal, caracterizada por acidose lática e 
hepatomegalia com esteatose. 
 
Stephane D’arc 5º semestre - Medicina 
 
Zidovudina 
 A zidovudina é também conhecida como retrovir, AZT, 
ZDV ou 3'-azido-3'-desoxitimidina. AZT é um análogo 
da timidina que possui um grupamento 3'-azido em 
lugar da 3'-hidroxila. 
A zidovudina é rapidamente absorvida, e sua 
biodisponibilidade varia de 60 a 70%. Nos pacientes 
infectados com HIV, a absorção varia amplamente e é 
retardada após a ingestão de alimentos. A zidovudina 
atravessa a barreira hematoencefálica, propriedade 
importante se houver lesão neurológica associada à 
AIDS. 
Uso clínico 
A zidovudina, ou AZT, é usada no tratamento de 
adultos infectados pelo vírus HIV-I e cuja imunidade 
tenha sido reduzida, como se verifica pela contagem de 
linfócitos T CD4 abaixo de 500/mm3. Também usada 
no tratamento de crianças aidéticas com mais de 3 
meses de idade e imunocomprometidas. A zidovudina 
pode ser usada para evitar a transmissão materno-fetal 
de HIV. 
 Em associação com a zalcitabina, é indicada no 
tratamento de adultos infectados por HIV e que 
apresentam contagens de linfócitos T CD4 abaixo de 
300/mm3. Na AIDS e no ARC (complexo sintomático 
relacionado com a AIDS), a zidovudina prolonga a 
sobrevida, reduz as infecções oportunistas, promove 
ganho de peso, melhora o estado funcional geral e 
aumenta as contagens de linfócitos T CD4. A associação 
de zidovudina com zalcitabina ou didanosina promove 
melhores aumentos de linfócitos T CD4 do que a 
monoterapia. 
Quando se utilizava a zidovudina como monoterapia, o 
seu efeito benéfico em retardar a progressão da AIDS 
era temporário, durando aproximadamente 2 anos. 
Depois se verificou que a zidovudina exercia ações 
aditivas ou sinérgicas quando era associada a outros 
fármacos antivirais como didanosina, zalcitabina, 
lamivudina, com diversos inibidores da transcriptase 
reversa não nucleosídicos e também com os inibidores 
de protease. Essas associações múltiplas representam 
o tratamento atual da AIDS, com resultados muito 
promissores. Por outro lado, a zidovudina e a 
estavudina, quando associadas, apresentam efeitos 
antagônicos. 
Reações adversas 
Podem ocorrer reações hematológicas tais como 
neutropenia, leucopenia e anemia macrocítica. A 
supressão da medula óssea depende da dose e da 
reserva medular do paciente. A mielossupressão é rara 
(4%) em pacientes que recebem 500-600 mg/m2/dia 
de zidovudina se a infecção pelo HIV ainda não lesou a 
medula óssea. Ainda podem ser observadas cefaleia, 
insônia e mialgia. O metabólito 3'-amino-3'-
desoxitimidina pode ser responsável por algumas 
reações adversas do AZT. 
Didanosina 
A didanosina ou 2',3'-didesoxi-inosina, ou ddl, é um 
análogo da inosina que encerra hidrogênio nas 
posições 2' e 3' em lugar de um grupamento hidroxila. 
A didanosina é um sólido btanco que se funde a 160-
163°C, solúvel em água na proporção de 27,3 mg/mL. 
Uso Clínico 
A didanosina é usada no tratamento de adultos com 
doença avançada pelo HIV-I que receberam 
tratamento prévio e prolongado com zidovudina. É 
também indicada naqueles pacientes que não toleram 
AZT ou que tenham piorado com o AZT. Não se 
recomenda a didanosina para tratamento inicial de 
aidéticos porque foi demonstrado que o AZT 
melhorava a sobrevida dos pacientes e reduzia a 
incidência de infecções oportunistas. Quando se usa a 
didanosina em associação com outros antivirais, os 
resultados clínicos são melhores do que quando se usa 
a monoterapia. 
Reações adversas 
As mais graves são pancreatite e neuropatia periférica. 
A pancreatite pode ser grave ou fatal e ocorre em 7 a 
13% dos pacientes estudados. Nesses estudos, 
também foi comum a neuropatia sensório-motora 
periférica, ocorrendo em 34% dos pacientes. 
Insuficiência hepática raramente ocorre, assim como a 
despigmentação retiniana. Outros efeitos colaterais 
incluem cefaleia, diarreia, insônia, náusea, vômito, 
exantema, prurido, dor abdominal, depressão, 
estomatite, mialgia, boca seca, tontura, alopecia. 
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Zalcitabina 
 A zalcitabina, ou ddC, ou 2',3'-didesoxicitidina, é um 
análogo da desoxicitidina que encerra um hidrogênio 
no carbono 3' em lugar da hidroxila. A ddC é um sólido 
cristalino branco que se funde a 215-217°C e se 
dissolve na água na proporção de 78 mg/mL. 
Uso clínico 
Usa-se a zalcitabina, em associação com zidovudina em 
adultos, no tratamento de infecção avançada por HIV e 
em contagens de linfócitos T CD4+ menores do que 
300/mm3. Nos aidéticos que não toleram ou pioram 
com zidovudina, pode-se usar zalcitabina isolada. 
Nesse caso, a zalcitabina é tão eficaz quanto a 
didanosina em retardar o avanço da doença. Até 40% 
dos pacientes podem desenvolver resistência à 
zalcitabina. 
Reações adversas 
 A reação adversa mais importante é a neuropatia 
sensório-motora em 17 a 37% dos pacientes. Pode 
surgir pancreatite, mas é muito menos comum que 
com a didanosina. Também foram observadas úlceras 
orais e esofagianas, com o uso isolado de zalcitabina. 
Os pacientes que usam a associação de zalcitabina com 
zidovudina podem apresentar queixas 
gastrointestinais, vômito, náuseas, úlceras orais, dor 
abdominal, diarreia, anorexia, prurido,exantema, 
cefaleia, fadiga e febre. 
 
Estavudina 
Trata-se de um análogo da timidina que perdeu a 3'-
hidroxila e os hidrogênicos 2' e 3', formando desse 
modo uma dupla ligação 2', 3'. É estável ao calor, à luz, 
à umidade elevada e em meio ácido e muito solúvel em 
água (90 mg/mL). 
Uso clínico 
A estavudina é usada do tratamento de infecção 
avançada por HIV-I em adultos que não toleram 
outros antivirais. Em aidéticos com doença avançada e 
contagens de linfócitos T CD4 inferiores a 400/mm\ a 
estavudina provocou melhora significativa nas 
contagens de linfócitos T CD4, nos níveis de antígenos 
p24 e nos sintomas clínicos. 
Reações adversas 
A principal reação adversa da estavudina é uma 
neuropatia periférica sensorial dolorosa, que aparece 
em 15% a 20% dos pacientes. A neuropatia é reversível 
com a suspensão da droga, e o tratamento pode ser 
retomado com o uso de doses menores. Observam-se 
também pancreatite, anemia, artralgia, febre, 
exantema e elevação das transaminases. 
Abacavir 
O abacavir é um análogo da guanosina que é bem 
absorvido por via oral. Quando se associa o abacavir à 
zidovudina e lamivudina ou a qualquer inibidor de 
protease, observa-se maior queda da concentração 
plasmática do RNA do HIV, que dura até pelo menos 16 
semanas de tratamento. O abacavir é, em geral, bem 
tolerado. 
Reações adversas 
Náuseas, cefaleia, fraqueza, insônia e dor abdominal. 
Seu efeito adverso mais grave é constituído por uma 
reação de hipersensibilidade que ocorre em cerca de 
3% dos pacientes. Os sintomas aparecem 1 a 3 
semanas após início do tratamento, e incluem mal-
estar, náusea, vômito, diarreia, mialgia, artralgia e, às 
vezes, exantema. As anormalidades laboratoriais são 
representadas por linfopenia, elevação das provas de 
função hepática e da concentração de creatinina 
fosfocinase. Nesses casos, a droga deve ser suspensa e 
não mais usada. 
Tenofovir 
 O tenofovir é um inibidor da transcriptase reversa e, 
como tal, não necessita de fosforilação intracelular 
para formar uma molécula ativa da droga. O tenofovir 
possui diversas propriedades favoráveis: potência, 
conveniência (uma dose diária), perfil de resistência 
praticamente nula e excelente tolerabilidade. Em 
ensaios clínicos, o Lenofovir demonstrou atividade 
durável de até 48 semanas, com pouca resistência à 
droga, mesmo em pacientes com supressão 
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incompleta da replicação viral Recentemente, o 
tenofovir foi estudado em pacientes não tratados 
anteriormente, demonstrando ser tão eficaz quanto a 
estavudina, ao reduzir a replicação vira], em regime 
terapêutico combinado com lamivudina e efavirenz. 
 
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA NÃO 
ANÁLOGOS DE NUCLEOSÍDEOS (ITRNNS) 
Os inibidores não nucleosídicos da transcriptase 
reversa incluem compostos de diferentes composições 
químicas. São representados por: nevirapina, 
delavirdina e efavirenz. Esses inibidores de RT não 
necessitam de fosforilação ou de processamento 
intracelular para se tomarem ativos. São inibidores de 
RT não competitivos e provocam inibição alostérica da 
função enzimática, através da ligação em locais 
distintos dos locais de ligação dos nucleosídios. A 
nevirapina e a delavirdina provocam a disrupção do 
local catalítico da RT e bloqueiam a atividade da DNA 
polimerase e da RT. Todos esses derivados exercem 
excelente atividade contra HIV-1 mas nenhum deles 
possui atividade contra HIV-2. 
Neviparina 
 É bem absorvida, por via oral, com uma 
biodisponibilidade superior a 90%. Sua absorção não é 
alterada pelos alimentos. Tem a meia vida plasmática 
de mais de 24 horas. Usada isoladamente, a nevirapina 
reduz o RNA viral em 2 semanas de tratamento. O 
rápido aparecimento de resistência tem limitado o uso 
de nevirapina em monoterapia. In vitro, apresenta 
atividade aditiva e sinérgica contra HIV-1, quando 
associada a zidovudina, didanosina, estavudina e 
saquinavir. A nevirapina pode apresentar benefícios 
clínicos potentes e duráveis, quando associada a 
análogos nucleosídicos inibidores da RT. O efeito 
adverso mais frequente da nevirapina é um exantema 
que apresenta uma erupção maculopapular 
eritematosa. Têm sido observados níveis enzimáticos 
hepáticos elevados com o uso da nevirapina. 
Delavirdina 
A delavirdina é bem absorvida por via oral e tem uma 
biodisponibilidade de 85%. Para absorção total, 
esse.antiviral necessita de meio ácido. O uso de 
antiácidos dentro de 1 hora da administração de 
delavirdina ou o uso de bloqueadores da bomba de 
hidrogênio podem reduzir sua absorção. A meia-vida 
da delavirdina é de 58 horas, e sua ligação proteica 
atinge 98%, com pouca penetração no sistema nervoso 
central. A delavirdina tem maior eficácia quando usada 
em associação a outros antivirais. Como acontece com 
a nevirapina, pode ocorrer exantema em cerca de 18% 
dos pacientes, nas primeiras 3 semanas de tratamento. 
Na maioria dos casos, o exantema é transitório, atinge 
seu máximo em 2-3 dias e depois desaparece 
gradualmente. Foram também observadas elevações 
dos níveis de transaminases hepática. 
Efavirenz 
O efavirenz é bem absorvido por via oral, e sua 
absorção não é prejudicada pelos alimentos. Sua meia-
vida é de mais de 24 horas, o que permite posologia 
diária de I vez. Quando associado ao indinavir, o 
efavirenz pode provocar a redução do nível plasmático 
de RNA do HIV-1 e essa redução pode ser mantida 
durante 60 semanas de tratamento, como observaram 
Kahn e cols. Esta associação de efavirenz e indinavir 
também produziu um aumento médio na contagem de 
linfócitos T CD4+ de 267 células/mm3 nas 60 semanas 
de tratamento. A associação de efavirenz com 
zidovudina e larnivudina no tratamento de aidéticos 
proporcionou também resultados favoráveis, até 24 
semanas de tratamento, como verificaram Hicks e cols. 
 Efeitos adversos 
Queixas neurológicas de cabeça oca, tontura, síndrome 
de desinteresse e cefaleia. Também foi observado 
exantema, mas de pouca gravidade. Os efeitos 
adversos neurológicos diminuem com a continuação 
do tratamento e quando se aplica o medicamento na 
hora de dormir. 
INIBIDORES DA PROTEASE USADOS PARA TRATAR 
INFECÇÃO POR HIV 
A protease ou proteinase do HIV é uma enzima 
aspartílica que é essencial para a clivagem pós-
tradução da poli proteína gag e gag-pol. Os inibidores 
de protease são ativos contra HIV-I e HIV-2. Os atuais 
inibidores de protease são extensamente 
metabolizados no fígado pelo complexo enzimático do 
citocromo P450, principalmente pela isoenzima P450 
III A 4. Os inibidores de protease podem interferir com 
o metabolismo de outras drogas, agindo como 
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indutores ou inibidores do citocromo P450, podendo 
surgir efeitos adversos devido a essa interação. O uso 
crônico de inibidores de protease pode provocar os 
seguintes efeitos adversos: hiperglicemia, síndrome de 
distrofia gordurosa, elevação dos níveis de glicerídios, 
depósitos anormais de gordura na base posterior do 
pescoço e nas vísceras abdominais. 
➢ Os inibidores de protease usados atualmente 
no tratamento da AIDS são: saquinavir, 
ritonavir, indinavir, nelfinavir e amprenavir. 
 
Saquinavir 
Esse antirretroviral é apresentado em duas formas 
farmacêuticas: cápsula de invólucro rígido e cápsula de 
gel mole. A forma em gel mole melhorou 
substancialmente a biodisponibilidade do saquinavir. O 
saquinavir deve ser tomado com refeição rica em 
gordura para facilitar a absorção do fármaco. A droga 
tem elevada ligação proteica (97%). As seguintes 
drogas aumentam o metabolismo do saquinavir, 
reduzindo consideravelmente seus níveis plasmáticos: 
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, 
anticonvulsivantes. Por outro lado, as seguintes drogas 
inibem o metabolismo do saquinavir, elevando de 
modo pronunciado os seus níveis plasmáticos: 
cetoconazol, claritromicina,ritonavir, indinavir, 
nelfinavir e delavirdina. O uso de saquinavir na terapia 
combinada com outros antivirais produz efeitos mais 
duráveis do que a monoterapia. A associação de 
saquinavir com ritonavir exerce potente atividade 
antirretroviral. Os efeitos adversos do saquinavir são 
representados por diarreia, náusea, desconforto 
abdominal e dispepsia. Foram também observados 
níveis elevados de triglicerídios, de enzimas hepáticas 
e da creatinina fosfocinase. 
Ritonavir 
 O ritonavir é bem absorvido por via oral, possui 
biodisponibilidade de 70% e se liga às proteínas 
plasmáticas na elevada percentagem de mais de 98%. 
Tem uma meia-vida de 3,2 horas. 
Várias drogas alteram o metabolismo do ritonavir, 
elevando seus níveis plasmáticos, como a 
claritromicina, o tluconazol e a tluoxetin ou então 
reduzindo seus níveis plasmáticos, como a rifampicina 
e alguns anticonvulsivantes.O ritonavir deve ser 
guardado em geladeira e ao abrigo da luz. Na terapia 
antirretroviral associada, o ritonavir apresenta 
benefícios clínicos potentes e duráveis. Os efeitos 
adversos provocados pelo ritonavir são representados 
por náuseas, vômitos e diarreia em até 52% dos 
pacientes e, menos frequentemente, anorexia, dor 
abdominal, fraqueza, parestesias, gostos alterados e 
cefaleia e, às vezes, elevação dos níveis de 
transaminases hepática. 
Indinavir 
 O indinavir necessita de meio ácido para boa 
solubilidade. O alimento rico em proteína ou em 
gordura interfere com a sua absorção, devendo a droga 
ser administrada em jejum ou 2 horas após uma 
refeição. Quando usado em associação com outros 
antirretrovirais, o indinavir proporciona benefícios 
potentes e duráveis. O efeito adverso mais sé1 
provocado pelo indinavir é representado pela 
nefrolitíase, com cálculos formados de indinavir 
cristalizado, causando sintomas em 4% a 9% d 
pacientes. A nefrolitíase causada pelo indinavir é 
tratada com hidratação e analgesia, e usualmente sem 
suspensão da medicação. Pode-se também observar 
irritação gastrointestinal, insônia, garganta seca, pele 
seca e hiperbilirrubinemia indireta. 
Nelfinavir 
 O nelfinavir tem boa disponibilidade, e sua absorção é 
facilita pelo alimento. A droga apresenta elevada 
ligação proteica (acima de 98%) e meia vida de 3,5 a 5 
horas. A associação com estavudina ou zidovudina e 
lamivudina proporciona os mais potentes e duráveis 
efeitos antivirais. De modo geral nelfinavir é bem 
tolerado. São comuns as queixas gastrointestinais, que 
incluem flatulência e diarreia moderada. 
Amprenavir 
O amprenavir é bem absorvido, e o alimento não 
interfere na sua absorção. Sua meia-vida é de 9 horas. 
Quando usado 1 associação com zidovudina e 
lamivudina, mais de 60% dos pacientes não 
apresentam níveis detectáveis de RNA viral até 24 
semanas de tratamento, de acordo com Murphy e cols. 
Em estudo realizado por :>n e cols., com associação de 
amprenavir e saquinavir ou indinavir 1elfinavir, 
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verificou-se redução dos níveis de RNA do HIV-I, que 
permaneceu até a 14' semana de tratamento. Em 
monoterapia, o amprenavir proporcionou queda da 
carga vira! que não se manteve após a semana de 
tratamento. O amprenavir usualmente é bem tolerado. 
Os efeitos adversos mais comuns são: cefaleia, queixas 
gastrointestinais náuseas, diarreia e exantema. 
Azanavir 
Trata-se de uma droga geralmente bem tolerada, de 
dose diária única, que parece não elevar o colesterol 
nem os triglicerídios, como se observa com os outros 
inibidores de protease. Pode surgir resistência a essa 
droga. A toxicidade principal e única dessa droga 
consiste em hiperbilirrubinemia. Esse efeito tóxico se 
relaciona com a dose e é reversível com redução da 
dose ou a suspensão do tratamento. 
 
INIBIDORES DE ENTRADA USADOS CONTRA A 
INFECÇÃO POR HIV 
 
Enfuvirtida 
A enfuvirtida é um inibidor de fusão. Para que o HIV 
entre na célula do hospedeiro, ele deve fundir sua 
membrana com a da célula do hospedeiro. Isso é 
possibilitado por mudanças na conformação da 
glicoproteína viral transmembrana gp41, o que ocorre 
quando o HIV se liga à superfície da célula do 
hospedeiro. A enfuvirtida é um polipeptídeo que se liga 
à gp41, evitando a mudança conformacional. Em 
associação a outros antirretrovirais, a enfuvirtida é 
aprovada para o tratamento de pacientes 
“experientes” que apresentam evidências de 
replicação viral, apesar do tratamento com 
antirretroviral. Como peptídeo, a enfuvirtida deve ser 
administrada por via SC. A maioria dos efeitos adversos 
se relaciona com a injeção, incluindo dor, eritema, 
endurecimento e nódulos, que ocorrem em 
praticamente todos os pacientes. A enfuvirtida deve 
ser reconstituída antes da administração. 
Maraviroque 
 O maraviroque é outro inibidor de entrada. Como ele 
é bem absorvido por via oral, ele é formulado como 
comprimido. O maraviroque bloqueia o correceptor 
CCR5, que atua junto com a gp41, facilitando a entrada 
do HIV através da membrana da célula. O HIV pode 
expressar preferência pelo correceptor CCR5 ou pelo 
CXCR4, ou por ambos (dual-trópico). Antes de usar o 
maraviroque, é necessário um teste para determinar o 
tropismo viral e diferenciar entre cepas de vírus que 
usam o correceptor CCR5, o correceptor CXCR4 ou se é 
dual. Somente as cepas de HIV que usam o correceptor 
CCR5 para ter acesso às células são tratadas com 
maraviroque com sucesso. O maraviroque é 
biotransformado pela CYP450, e a dosagem precisa ser 
reduzida quando for administrado junto a outros IPs ou 
inibidores fortes de CYP450. Ao contrário, ele deve ser 
aumentado em pacientes que recebem efavirenz, 
etravirina ou indutores fortes de CYP450. O 
maraviroque é, geralmente, bem tolerado. 
 
Referência: 
Penildon Silva. Farmacologia - 8ª Ed. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2013.