Síndrome do X Frágil

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Síndrome do X Frágil
Renata Vale - 79
● Gene afetado: FMR1 - Fragile X Mental Retardation 1;
○ Locus: Xq27.3;
○ Mutação: Metilação - Perda de função;
○ Herança: Ligado ao X dominante.
● Síndrome de Martin-Bell!
● Epidemiologia
○ Prevalência: 10-50:100.000 → Doença rara no Brasil (65:100.000)!
■ Homens: 14:100.000;
■ Mulheres: 7:100.000.
○ Idade de início: Neonatal/Infância;
○ Expectativa de vida: Normal;
■ Raros casos de morte súbita: Epilepsia ou acidentes cardiovasculares.
○ Estudos que relacionam SXF com aparecimento precoce de Alzheimer - FMR regula
a produção da proteína precursora amiloide (APP), que em níveis aumentados
predispõem a doença de Alzheimer.
○ 30% de todos os casos de atraso mental ligado ao X;
○ 1° causa hereditária e 2° causa genética mais comum de déficit cognitivo.
● Diagnóstico Clínico
○ Espectro clínico: Casos leves (QI normal) → Graves (Déficit cognitivo e autismo);
○ Maior manifestação clínica: Deficiência intelectual;
■ Primeiros anos de vida: Atraso nos marcos motores e de fala;
■ Limitação de aprendizado, movimentação e auto expressão.
○ Problemas comportamentais: Homens e 50% das mulheres;
■ Hiperatividade/ Déficit de atenção (TDAH), introversão, impulsividade,
transtorno obsessivo-compulsivo e agressividade;
■ Sinais tendem a evoluir com o tempo;
■ Acredita-se que variabilidade de espectro é devido a proporção de
cromossomos X ativos e inativos;
● Menor frequência e envolvimento mais leve.
○ Transtorno do Espectro Autista (TEA): 50-70% dos indivíduos com SXF;
■ Associação com problemas comportamentais mais graves e taxa aumentada
de convulsões;
■ SFX é a causa mais comum de autismo: 2-3% de todos os casos de TEA.
○ Convulsões: De 10 a 20% dos meninos desenvolvem convulsões;
■ Mais comum na infância;
■ Relativamente fácil de controlar;
■ Episódios diminuem espontaneamente durante a infância.
○ Características físicas - Se tornam mais evidentes após a puberdade
■ Pavilhões auriculares largos e proeminentes;
● Característica mais comum e conhecida.
■ Face longa e fina;
■ Fronte larga;
■ Sobrancelhas proeminentes;
■ Macroorquidismo (após a puberdade masculina);
■ Prognatismo;
■ Palato arqueado/ ogival;
■ No RN - aumento da circunferência occipitofrontal [> 50º percentil].
■ Outros achados já relatados: Hiperextensibilidade das articulações
interfalângicas; subluxação dos polegares; prolapso da válvula mitral e pé
plano.
Tríade presente em cerca de 90% dos casos.
○ Déficit cognitivo significativo e autismo inexplicável - Suspeita de SXF.
● Etiologia
○ >99% dos casos - Expansão de trinucleotídeos CGG na região 5’ não traduzida
promotora do gene FMR1;
○ <1% dos casos - Variante de sequência (missense e mutações em ponto), deleção
parcial ou completa de FMR1;
○ FMR1
■ Responsável por, pelo menos, 12 tipos de RNAm;
■ Splicing alternativo
● Epitélio;
● Cérebro;
● Testículos.
■ Responsável pela produção da proteína FMRP - Plasticidade sináptica e
modulação de todo o cérebro e de outras proteínas;
● Grau de déficit cognitivo!
○ Grandes expansões - Metilação e inativação completa do gene - FMRP não expresso
em nenhum tecido;
○ Trincas CGG
■ <55 repetições: Normal;
■ 55-200: Pré-mutação;
● Síndrome do Tremor e Ataxia associada ao X Frágil (FXTAS): Após
os 50 anos;
○ 40% - Homens hemizigóticos;
○ 16-20% - Mulheres heterozigóticas.
○ Toxicidade do RNA;
○ Manifestações clínicas
■ Tremor de intenção;
■ Ataxia de marcha cerebelar;
■ Lentidão de movimentos;
■ Diminuição da expressão facial.
● Insuficiência Ovariana Primária associada ao X Frágil (FXPOI):
Hipogonadismo hipergonadotrófico antes dos 40 anos;
○ 20% em mulheres com pré-mutação vs 1% da população
geral.
○ FOP1: Xq26-Xqter - Afeta Xq27.3!
○ Desde os 11 - Amenorréia primária e puberdade tardia;
○ Infertilidade, menopausa, sintomas vasomotores, alterações
de humor e secura vaginal;
○ Ciclos regulares, mas FSH aumentado, hormônio
antimulleriano e inibina B diminuídos.
■ >200: SXF.
● Hereditariedade
○ Dominante ligado ao X;
○ Fenômeno de Antecipação
■ Mulheres com pré-mutação (55-200 expansões de trincas CGG) podem
passar a mutação completa (>200 expansões) para seus descendentes;
■ Gametas femininos são instáveis e podem gerar mais expansões;
■ Homens com pré-mutação não costumam ser capazes de passar a mutação
completa - Gametas masculinos são mais estáveis.
● Aconselhamento Genético
○ Necessidade de aconselhamento: Identificar familiares em risco, decisões sobre testes
genéticos, opções reprodutivas e diagnósticos pré-natais.
■ Nem sempre mulheres portadoras passarão pelo fenômeno de antecipação;
■ Portadores também podem possuir quadros clínicos significativos;
■ Homens costumam possuir quadros clínicos mais significativos.
○ Genotipagem de trinucleotídeos AGG (responsáveis pela estabilidade das repetições
CGG no gene FMR1) - Útil para identificar risco de fenômeno de antecipação.
■ PCR com primer repetido - Detectar e localizar os AGG.
○ Pode fazer seleção do sexo do embrião em fertilização in vitro - Indicação: Casais
que já tenham comprovadamente a mutação em algum membro da família.
■ Seleção de embrião feminino!
● Testes Diagnósticos
○ Cariótipo: Não se usa mais - Alta probabilidade de falsos negativos;
○ PCR: Identifica com precisão regiões de repetição;
■ Pré-mutações ou mutações completas.
○ Southern blot: Valor aproximado de repetições, mosaicismo e estado de metilação do
gene FMR1.
○ Se não encontrou expansões, mas a suspeita persiste (<1% dos casos):
■ Painel multigene: Duplicações ou deleções;
■ Teste genômico abrangente (sequenciamento de genoma ou exoma: Mutações
em ponto.
○ Diagnóstico pré-natal
■ Análise molecular: Amostras de sangue, tecido e células do líquido amniótico
e vilosidades coriônicas;
○ * PCR ou Southern blot por leucócitos negativo e suspeita persistir: Refaz com um
segundo tipo de tecido (ex: fibroblastos da pele) - Mosaicismo!
● Manejo Clínico
○ Sem cura - Tratamento multidisciplinar e sintomatológico!
■ Psicólogos, psiquiatras, fonoaudiólogos, psicopedagogos, terapeutas
ocupacionais, fisioterapeutas, neurologistas e entre outros profissionais.
● Musicoterapia também.
○ Terapia medicamentosa: TDAH, convulsões, irritabilidade, agressividade e tiques.
● Ensaios Clínicos
○ Vitamina C e E no tratamento de distúrbios comportamentais e cognitivos;
■ Ainda em testes.
○ Arbaclofen (Agonista GABA) no tratamento de distúrbios comportamentais e
cognitivos;
■ Resultados sem melhoras, necessitando novos e maiores estudos.
○ Riluzol no tratamento de distúrbios comportamentais;
■ Usada para ELA;
■ Sem resultados positivos significativos.
○ Lovastatina (Hipocolestásico) + Intervenção comportamental de linguagem na
melhora de comportamento verbal
■ Contrabalancear a ausência de FMRP;
■ Resultados sem diferenças entre grupos.
○ Canabidiol no tratamento de distúrbios comportamentais e emocionais;
■ Gel transdérmico;
■ Ansiedade, depressão e humor;
■ Resultados positivos, porém com necessidade de mais estudos (verificar
eficácia, tolerância e segurança).
○ Metformina (Hipoglicemiante)
■ Normalizar vias de sinalização ERK/MERK do SNC envolvidas com a
degradação de proteínas sinápticas;
■ Resultados positivos no peso, apetite, comportamento (retraimento social e
ansiedade) e linguagem.
● Grupos de Apoio
○ Instituto Buko Kaesemodel - Internacional;
■ Ações informativas.