Síndrome do X frágil

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GENÉTICA MÉDICA
Julya Pavão 
SÍNDROME DO X FRÁGIL
SÍNDROME DO X FRÁGIL
· É uma condição genética e hereditária;
· Desordem ligada ao cromossomo X;
· Caráter dominante;
· Afetando:
· 1 a cada 2 mil meninos;
· 1 a cada 4 mil meninas.
· Causa herdada mais comum de incapacidade intelectual;
· O principal gene patogênico da síndrome é o gene do retardo mental frágil 1 (FMR1) localizado em Xq27.3;
· Nesta região, os cromossomos concentram-se anormalmente durante a meiose, formando um local filamentoso extremamente frágil, levando a repercussões clínicas características da síndrome.
· Mutação completa:
· Forma mais comum de deficiência intelectual herdada;
· Atinge entre 1 a cada 4000 e 1 a cada 7000 homens;
· Nas mulheres a incidência é entre 2⁄3 a metade da que atinge homens.
· Mutação parcial:
· Entre 1 a cada 750 e 1 a cada 850 homens;
· Entre 1 a cada 250 e 1 a cada 300 mulheres.
· A SXF foi diagnosticada em 3% dos meninos com disfunção neurológica.
· Nas pessoas portadoras:
· Homens:
· Síndrome do Tremor/Ataxia Associada ao X Frágil (FXTAS)
· Mulheres:
· Menopausa precoce.
· Na mutação completa, homens e mulheres são afetados de forma diferentes;
· Todos os homens com mutação completa irão apresentar manifestações da Síndrome do X-Frágil;
· Ampla variedade de acometimento físico, cognitivo e comportamental;
· Apresentação clássica:
· Criança com atraso de desenvolvimento global e comportamento típico.
· Bebês e meninos jovens: sutis, mas apresentam alterações craniofaciais e do tecido conjuntivo desde bem novos:
· Macrocefalia relativa;
· Estrabismo;
· Íris azuis pálidas;
· Hipoplasia da válvula mitral (aparentemente benigno);
· Hiperflexibilidade articular (particularmente dos polegares, dedos e pulsos);
· Hipotonia;
· Pele pastosa sobre o dorso das mãos;
· Pés chatos flexíveis.
· Adolescentes: características físicas mais claras.
· Face longa e estreita com testa proeminente;
· Prognatismo;
· Orelhas grandes;
· Aumento testicular sem alterar a função.
· Atraso no desenvolvimento, inaptidão intelectual e de aprendizado são as características mais predominantes;
· Nível cognitivo e as habilidades comportamentais adaptativas sofrem declínio após primeira infância;
· O declínio também ocorre em outras áreas;
· Garotos com Síndrome do X-Frágil, em média:
· Sentam sozinhos aos 10 meses;
· Andam aos 20,6 meses;
· Falam suas primeiras palavras claras aos 20 meses.
· Possuem atraso na linguagem:
· Habilidades de linguagem expressivas são adquiridas mais lentamente que as habilidades receptivas.
· De forma geral, as habilidades verbais não são tão prejudicadas quanto às habilidades matemáticas, visuoespaciais, atenção, função executiva e coordenação visual motora.
· O fenótipo comportamental compartilha similaridades com:
· Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade;
· Ansiedade;
· Transtorno do espectro autista.
· Autismo:
· Entre 18 a 67% dos meninos cumprem os critérios para o transtorno do espectro autista;
· Vão apresentar um prejuízo maior na capacidade cognitiva, interação social, linguagem e habilidade comportamental;
· Possuem uma chance maior de apresentarem convulsões.
· Convulsões:
· De 10 a 20% dos meninos desenvolvem convulsões;
· Mais comum na infância;
· Relativamente fácil de controlar;
· Episódios diminuem espontaneamente durante a infância.
· O fenótipo da mutação completa na Síndrome do X-Frágil em mulheres é muito mais variável;
· Aproximadamente 50% das mulheres com Síndrome do X-Frágil apresentam inteligência normal;
· Os outros 50% apresentam, geralmente, um comprometimento comportamental, cognitivo e físico mais brando que os homens;
· A implicação cognitiva parece está mais correlacionada com o grau de ativação do cromossomo frágil;
· O quadro típico consiste em:
· Dificuldades de aprendizado;
· Problemas de atenção;
· Timidez ou ansiedade social.
· Correm risco de apresentar transtorno do espectro da esquizofrenia e distúrbios afetivos.
· A transmissão de repetições CGG é estável em indivíduos normais;
· A partir de um determinado número de repetições as sequências tornam-se instáveis favorecendo expansões ou contrações;
· Estudos de segregação indicam que o número de trinucleotídeos tende a aumentar a cada geração.
· A avaliação clínica baseada em possíveis sinais de transtorno não é suficiente para fechar diagnóstico, apesar da tríade (face alongada, orelhas grandes e macroorquidia) estar presente em 90% dos casos.
· Análise Citogenética (Cariótipo):
· Vantagem:
· Indica alterações cromossômicas morfológicas ou numéricas, comumente encontradas em indivíduos com retardo mental e outros distúrbios cognitivos.
· Desvantagem:
· Apresenta com frequência resultados falso negativo e falso positivo.
· Testes de Imunocitoquímica e Imunohistoquímica:
· Estudos histoquímicos revelaram que a proteína FMRP é abundante no citoplasma de neurônios do sistema nervoso central e periférico.
· PCR:
· Amplificação de milhares de cópias de pedaços do gene FMR1 que contém as repetições CGG;
· Permite identificar as repetições que já estão expandidas (pré-mutação), as quais o risco de aumentar nas gerações futuras (mutação completa), e consequentemente, causar todos os sintomas relacionados à SXF.
· Vantagens:
· Alta especificidade e sensibilidade;
· Técnica rápida e versátil;
· Uso de pequena quantidade de DNA.
· Desvantagens:
· Teste bastante sensível de análise;
· Cuidado na manipulação das amostras (contaminação cruzada).
· Para caracterizar alelos expandidos são necessárias condições especiais.
· Southern Blotting - RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphisms):
· Método utilizado para identificar a mutação completa e pré-mutação, revelando o estado de metilação do gene.
· Vantagens:
· Confiável para pacientes dos sexos feminino e masculino;
· Permite visualizar de forma direta o tamanho das sequências repetitivas.
· Desvantagens:
· Não identifica de forma precisa as sequências repetitivas de tamanho pequeno;
· Custo alto;
· Laboriosa;
· Requer grande quantidade de DNA de alta qualidade.
· Quanto mais cedo for feito o diagnóstico, melhor o prognóstico, pois é possível atenuar as alterações de fala, linguagem e déficit cognitivo.
· Efeitos cognitivos → Déficit intelectual, padrão de fala incomum;
· Transtorno do Espectro Autista;
· Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH);
· Características dismórficas → Macrocefalia, orelhas grandes, face longa, testa larga, prognatismo e macrorquidia;
· Distúrbios do tecido conjuntivo frouxo → Hipotonia, hiperextensibilidade das articulações, prolapso da valva mitral, hérnias;
· Sintomas neurológicos: convulsões, tremor excessivo de início tardio e ataxia;
· Menopausa precoce e problemas de fertilidade.
· Os mecanismos pelos quais o SXF afeta o desenvolvimento do cérebro e o comportamento ainda não são conhecidos, por isso não dispõe de um tratamento específico → Na maior parte dos casos recebem os mesmos serviços de educação especial e terapêuticos das crianças e adultos com deficiência intelectual;
· O tratamento é multidisciplinar → Envolve psicóloga, psicopedagoga, fonoaudióloga, terapeutaocupacional, fisioterapeuta, musicoterapeuta → Ajudam a minimizar os problemas da doença;
· A intervenção medicamentosa é muito importante aos indivíduos que apresentam sintomas como: convulsões, hiperatividade, falta de atenção, ansiedade, agressividade, manias ou toques, autismo entre outros.
GENÉTICA MÉDICA
 
Julya Pavão 
 
SÍNDROME DO X FRÁGIL
 
 
SÍNDROME DO X FRÁGIL
 
 
·
 
É uma condição genética e hereditária;
 
·
 
Desordem ligada ao cromossomo X;
 
·
 
Caráter dominante;
 
·
 
Afetando:
 
·
 
1 a cada 2 mil meninos;
 
·
 
1 a cada 4 mil meninas.
 
·
 
Causa herdada mais comum de incapacidade
 
intelectual;
 
·
 
O principal gene patogênico da
 
síndrome é o
 
gene do retardo mental frágil 1 
(FMR1) localizado
 
em Xq27.3;
 
·
 
Nesta região, os cromossomos concentram
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anormalmente durante a meiose, 
formando um
 
local filamentoso extremamente frágil, levando a
 
repercussões 
clínicas características da síndr
ome.
 
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Mutação completa:·
 
Forma mais comum de deficiência intelectual herdada;
 
·
 
Atinge entre 1 a cada 4000 e 1 a cada 7000 homens;
 
·
 
Nas mulheres a incidência é entre 2
/
3 a metade da que atinge homens.
 
·
 
Mutação parcial:
 
·
 
Entre 1 a cada 750 e 1 a cada 850 homens;
 
·
 
E
ntre 1 a cada 250 e 1 a cada 300 mulheres.
 
·
 
A SXF foi diagnosticada em 3% dos meninos com disfunção neurológica.
 
·
 
Nas pessoas portadoras:
 
·
 
Homens:
 
·
 
Síndrome do Tremor/Ataxia Associada ao X Frágil (FXTAS)
 
·
 
Mulheres
:
 
·
 
Menopausa precoce.
 
·
 
Na mutação completa, homens
 
e mulheres são afetados de forma diferentes;
 
·
 
Todos os homens com mutação completa irão apresentar manifestações da
 
Síndrome do X
-
Frágil;
 
·
 
Ampla variedade de acometimento físico, cognitivo e comportamental;
 
·
 
Apresentação clássica:
 
·
 
Criança com atraso de 
desenvolvimento global e comportamento típico.
 
·
 
Bebês e meninos jovens: sutis, mas apresentam
 
alterações craniofaciais e do 
tecido conjuntivo
 
desde bem novos:
 
·
 
Macrocefalia relativa;
 
·
 
Estrabismo;