Aula 2- Ulcera e HDA

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Farmacologia Clínica das	
Doenças Gastrointesinais:
Úlcera péptica e	HDA
Universidade de	Caxias	do	Sul
Curso de	Farmácia
Disciplina de	Farmacologia Clínica
Professora:	MSC.	Ariane	Schiavenin
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Úlcera
Péptica (UP)
Introdução
•Úlcera	péptica	é	uma	doença	do	trato	gastrointestinal	caracterizada	por	lesão	da	mucosa	
na	presença	de	ácido	e	pepsina.
•	Consequência	da	ação	corrosiva	resultante	da	hipersecreção	de	ácido	gástrico	na	mucosa,	
causada	por	um	desequilíbrio	entre	o	sistema	protetor	da	mucosa	e	fatores	agressores.
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Quais são os fatores
agressores?
Úlcera Péptica
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Úlcera	Péptica
•A doença ulcerosa péptica é comum.
•Nos EUA, anualmente, estima-se que 4 milhões de pessoas (novos casos e recorrências)
sejam afetadas, e 15.000 morram por complicações da doença.
•Internações e complicações relacionadas à doença permanecem estáveis ou sofreram
mesmo pequeno aumento.
•Tal variação é atribuída à diminuição de prevalência de infecção por H. pylori e ao
aumento de UP associada a uso de AINE em adultos e idosos, em quem há maiores
riscos de complicações e necessidade de internação.
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Prevalência UP
•10%	da	população	geral	apresenta	ulceração	péptica.
•Mais	frequente	em	homens	que	mulheres.
•30%	 a	 40%	 dos	 pacientes	 portadores	 de	 úlcera	 péptica	 têm	 familiares	 de	 primeiro	
grau	acometidos	pela	doença.	
•Quando	 não	 tratada,	 as	 complicações	 podem	 ocorrer	 em	 até	 30%	 dos	 pacientes	 e	
incluem	a	hemorragia	digestiva	alta	(20%)	manifestada	por	melena,	hematêmese	ou	
por	perda	de	sangue	oculto	nas	fezes.
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Prevalência	UP
•Taxa de mortalidade nacional, de 3,0/100 mil habitantes:
• 3,6/100 mil em homens
• 2,3/100 mil em mulheres
•As prevalências e taxas de mortalidade aumentaram com a idade, independentemente do sexo,
com maiores valores entre homens.
•Duas são as principais etiologias da UP: infecção por H. pylori e o uso de AINE ou de compostos
contendo AAS.
•Menos de 5 a 10% das UP têm outras causas.
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Úlcera Péptica
•Considerada	uma	questão	importante	de	Saúde	Pública,	frequentemente	associada	a:
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perda	na	
qualidade	de	
vida
perda	de	
produtividade	no	
trabalho
crescentes	gastos	
no	tratamento	
das	complicações	
da	doença.
Sintomas associados a	UP
•Disfagia
•Perda de	peso	involuntária
•Dispesia
•Sensação constante de	estômago inchado;
•Náuseas e	vômitos;
•Dor e	queimação na garganta ou no	meio do	peito;
•Mal-estar geral;
•Fezes muito escuras ou avermelhadas.
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Úlcera Péptica
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Úlcera	Péptica
Úlcera	duodenal
Pacientes	produzem	mais	ácido	gástrico	que	
os	controles,	particularmente	à	noite	
(secreção	basal)	
Úlcera	gástrica
Pacientes	têm	produção	de	ácido	normal	ou	
mesmo	reduzida.	Provavelmente	maior	
fragilidade	da	mucosa	e	menor	produção	de	
bicarbonato	contribuem	para	o	
desenvolvimento	de	úlcera,	mesmo	com	
níveis	menores	de	acidez	gástrica.
Fatores agressores da	mucosa	gástrica
H.	
pylori
Tabaco AINES
Álcool Alimentos	picantes
Chá Refrigerante
Café	 Stress
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h.	pylori
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H.	pylori
•Aproximadamente	50%	da	população	mundial	estão	infectados	por H.	pylori,	com	maior	
prevalência	em	regiões	mais	pobres.
•No	Brasil,	a	prevalência	da	infecção	em	adultos	é	estimada	em	82%.
•A	bactéria	causa	inflamação	crônica	da	mucosa	gástrica	em	praticamente	todas	as	pessoas	
infectadas,	mas	a	maioria	delas	não	desenvolve	a	doença.	
Contudo:
Ø 1	a	10%	apresentarão	úlcera	gástrica	ou	duodenal
Ø 0,1	a	3%,	carcinoma	gástrico	
ØMenos	de	0,01%,	linfoma	gástrico	tipo	MALT	(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma).8
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H.	Pylori
•A	Helicobacter	 pylori	 é	 uma	 das	 principais	 causas	 no	 desenvolvimento	 de	 úlceras	 pépticas	
gástricas	mas	principalmente	duodenais.
•H.	 pylori	 induz	 uma	 hipersecreção	 ácida	 através	 da	 inibição	 das	 células	 produtoras	 de	
somatostatina	 e	 conseqüente	 aumento	 da	 liberação	 de	 gastrina	 pelas	 células	 G	 do	 antro	
gástrico.
•Como	conseqüência	desta	maior	oferta	de	ácido	ao	duodeno,	haverá	o	desenvolvimento	(ou	
ampliação	 se	 preexistentes)	 de	 áreas	 de	 metaplasia	 gástrica	 no	 duodeno,	 as	 quais,	 então,	
poderão	ser	colonizadas	pelo	HP	levando	à	duodenite	e,	eventualmente,	úlcera	duodenal.
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H.	pylori
•As	razões	de	só	algumas	pessoas	desenvolverem	doença	clinicamente	evidente	estão	
relacionadas	à	combinação	de	vários	fatores:
Ø diferentes	cepas	da	bactéria
Øsuscetibilidade	do	hospedeiro	à	doença	e	fatores	ambientais
•A	prevalência	de H.	pylori em	pacientes	com	úlceras	gastroduodenais	é	de	36	a	73%,	variando	
com	situação	geográfica,	etnia	e	fatores	socioeconômicos.
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H.	Pylori
•H. pylori é uma bactéria cilíndrica dotada de flagelos em
forma de cílios compridos que lhe permitem fixar-se à
superfície da mucosa gástrica.
•Consegue viver no estômago graças à capacidade de
converter a ureia presente no suco gástrico, em amônia e
gás carbônico, processo que lhe fornece a energia
necessária para sobrevivência.
•A Organização Mundial da Saúde considera o H. pylori um
agente carcinogênico.
16(Carvalho,	2013)
AINES
•Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
encontram-se entre os medicamentos mais
prescritos em todo o mundo.
•São utilizados principalmente no tratamento da
inflamação, dor e edema, como também nas
osteoartrites, artrite reumatoide e distúrbios
músculo-esqueléticos.
•Essa classe heterogênea de fármacos inclui agentes
inibidores da ciclo-oxigenase (COX), seletivos ou não.
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AINES
•Os	 AINEs	 inibem	 reversivelmente	 ambas	 isoenzimas,	
ciclooxigenase	1	e	2	(COX-1	e	COX-2).	
•A	ação	anr-inflamatória	está	relacionada	com	a	inibição	da	
COX-	2,	enquanto	os	efeitos	adversos	advêm	da	inibição	da	
COX-1	
•A	 COX-1	 é	 uma	 enzima	 expressa	 na	 maioria	 dos	 tecidos,	
incluindo	as	plaquetas.	
•Esta	 enzima	está	 envolvida	na	homeostasia	 dos	 tecidos,	 é	
responsável	pela	produção	de	prostaglandinas	relacionadas	
com	a	citoproteção	gástrica.	
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AINES
•Cerca de 4 a 5% dos pacientes desenvolvem UP sintomática dentro de 1 ano de uso de AINE.
•A maioria que se apresenta com complicações sérias não refere sintomas dispépticos
precedentes, sendo importante identificar os indivíduos que apresentam maior risco de
morbimortalidade associada ao uso de AINE.
•Fatores de risco já demonstrados são: idade avançada, história de UP, uso concomitante de
corticoides, AINE em altas doses, associação de vários tipos de AINEs, uso concomitante de
anticoagulantes ou clopidogrel e doenças graves associadas.
•São considerados possíveis fatores de risco: infecção concomitante por H. pylori, fumar cigarros
ou ingerir bebidas alcoólicas. Infecção por H. pylori parece aumentar o risco de sangramento por
úlcera péptica duodenal em pacientes que usam AAS em baixas doses
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AINES
•Os	efeitos	adversos	associados	ao	de	AINES	são	vários	e	alguns	bastante	problemáticos.
•	Os	 efeitos	 gastrointestinais	 (perfurações,	 hemorragias	 e	 úlceras)	 são	 a	 razão	 de	 um	 elevado	
número	de	internações		hospitalares	todos	os	anos.	
•Os	 efeitos	 a	 nível	 do	 trato	 gastrointestinal	 são	 bastante	 comuns	 e	 resultam	 principalmente	 da	
inibição	 da	 COX-1,	 responsável	 pela	 síntese	 de	 prostaglandinas	 que,	 inibem	 a	 secreção	 de	 ácido	
gástrico	e	são	essenciais	para	a	proteção	da	mucosa	gástrica,	através	da	esrmulação	da	secreção	de	
muco	e	bicarbonato,	da	proliferação	celular	e	do	aumento	da	circulação	sanguínea	da	mucosa	.
•Esta	 inibição	explica	o	mecanismo	dos	efeitos	da	 toma	de	AINEs	na	secreção	pepsinogénica	e	no	
desenvolvimento	de	lesões	a	nível	gastrointestinal.	
20(Rang	et	al.,	2007;	Ramakrishnan	e	Salinas,	2007).	
Diagnóstico
•Endoscopia digestiva alta – (EDA).
•Permite biópsias ou escovado para citologia gástrica e lesões esofágicas, para a
diferenciação de simples ulceração e câncer gástrico ulcerado.
•O cancer gástrico pode estar presente com manifestações similares e deve ser excluído,
em especial nos pacientes com > 45 anos de idade, com perda ponderal ou que referem
sintomas intensos ou refratários.21(AMB,	2003)
Prevenção
Não	fume.	
Faça	refeições	menores,	mais	leves	e	mais	próximas	umas	das	outras.	
Isso	ajuda	a	diminuir	a	dor	e	a	queimação;
Evite	chá,	café,	refrigerantes	e	bebidas	alcoólicas,	substâncias	que	estimulam	a	
produção	de	ácidos;
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Tratamento
•A erradicação bacteriana é considerada a estratégia prioritária para cicatrização e
prevenção de recidivas dos processos de origem infecciosa.
•Redução de fatores agressivos – uso de inibidores de secreção ácida.
•Agentes ciproprotetores.
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CLASSIFICAÇÃO REPRESENTANTES MECANISMO	DE	AÇÃO
ANTISECRETORES
Antagonistas competitivos de	
receptores de	H2
Inibidores da	bomba de	prótons
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Omeprazol
Lansoprazol, etc
Inibição da	secreção ácida por bloqueio da	interação de	
histamina com	receptores H2	da	célula parietal	gátrica.
Redução da	secreção ácida por inibição irreversível da	H+,	K+	-
ATPase	da	célula parietal	gástrica.
PROTEÇÃO	DA	MUCOSA
Prostaglandinas e	análogos Bismuto coloidal
Misoprostol
Aumento de	secreção de	muco e	bicarbonato ;	inibição
pepsina,	efeito antibacteriano contra	H.	Pylori.
ELIMINAÇÃO	BACTERIANA
Amoxicilina
Claritromicina
Tetraciclina
Erradicação de	H.Pylori,	restaurando defesas da	mucosa.
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Medicamentos	usados	em	úlcera	associada	à	
infecção	por Helicobacter pylori
•Os tratamentos usados baseiam-se em consensos publicados em várias regiões do globo e
envolvem a combinação de vários fármacos.
• A terapia padrão consiste em inibidor da bomba de prótons (IBP), amoxicilina e claritromicina,
embora muitos esquemas acrescentem metronidazol ou levofloxacino.
• Entretanto, a erradicação do H. pylori está sendo mais dificilmente obtida, entre outros motivos
pela baixa adesão a tratamento e surgimento de resistência aos antibióticos comumente
prescritos, sendo esta devida à degradação desses agentes no ambiente ácido do estômago.
•Revisão Cochrane concluiu que a erradicação do H. pylori é consistentemente maior quando a
duração dos tratamentos com IBP + claritromicina + amoxicilina ou IBP+ amoxicilina +
metronidazol/tinidazol é de 14 dias.
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Seleção e	eficácia
Diante de	tantas opcões farmacológicas,	como escolher?
Quais são as	diferenças entre	eles?
Como	fazer uso seguro e	racional destes medicamentos?
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Me	falaram que	o	
esomeprazol é muito
melhor que	o	
omeprazol.	So	que	é
muito mais caro….
Será que	é isso
mesmo?		
Inibidores de	bomba de	prótons
•Apesar	de	 serem	estruturalmente	 semelhantes,	 esses	medicamentos	apresentam	variações	em	seus	
radicais	o	que	resulta	em	suas	características	farmacocinéticas	distintas.	
•No	 entanto,	 todos	 possuem	 a	 capacidade	 de	 bloquear	 a	 secreção	 gástrica	 de	 maneira	 igual,	 não	
apresentando	diferenças	significativas	quanto	aos	seus	resultados.
•	Todos	os	representantes	dessa	classe	são	similares	entre	si,	reduzindo	em	até	95%	a	produção	diária	
de	ácido	gástrico.	
•Tenatoprazol	 –	 o	mais	 novo	 representante	 –	 tem	meia-vida	 significativamente	mais	 longa,	 podendo	
inibir	 a	 secreção	 ácida	 durante	 a	 noite.	 Porém,	 ainda	 se	 desconhece	 a	 relevan̂cia	 clínica	 dessa	
vantagem	farmacocinética.
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Inibidores de	bomba de	prótons
•São altamente ligados a proteínas e sujeitos a degradação pelos citocromos hepáticos de P450.
•Embora a via do CYP2C19 seja dominante em geral, cada representante tem variações que levou a
preocupações sobre eficácia e interação medicamentosa.
• O omeprazol e seu estereoisômero, esomeprazol, são metabolizados quase inteiramente pela CYP2C19,
oferecendo assim o maior potencial de interação com outros medicamentos.
•O rabeprazol, lansoprazol e dexlansoprazol também são metabolizados pelo CYP2C19, mas possuem uma
afinidade significativa pelo CYP3A4.
• Por isso, as interações parecem menos significativas com esses agentes.
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Inibidores de	bomba de	prótons
•Por outro lado, o pantoprazol é degradado principalmente pela conjugação de O-demetilação e sulfato
do CYP2C19, o que resulta no menor potencial de indução ou inibição do citocromo entre os
benzimidazóis.
•É comum favorecer pantoprazol, lansoprazol ou dexlansoprazol em pacientes onde o metabolismo
dessa interação de medicamentos é uma preocupação primordial, ou seja, pacientes com alto risco de
eventos cardiovasculares em uso de clopidogrel.
• Após o metabolismo hepático, a excreção final da maioria dos benzimidazóis é renal, embora o
lansoprazol e dexlansoprazol também seja excretado pela via biliar.
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Atagonistas H2
•Antagonistas	H2 têm	eficácia	similar	em	doses	equipotentes.	
•Diminuem	eficazmente	sintomas	relacionados	à	úlcera	péptica,	especialmente	dor,	e	aceleram	a	
cicatrização	de	lesões	gástricas	e	duodenais.	
•Os	antagonistas	H2 são	bem	tolerados	e	apresentam	baixa	incidência	de	efeitos	adversos	
relevantes.
• Reuniões	de	consenso	ou	diretrizes	internacionais	para	erradicação	de H.	pylori não	incluem	
antagonistas	H2 como	adjuvantes	do	esquema	antimicrobiano.
30
Seleção	
31
No	Brasil,	
misoprostol
só	está	
liberado	para	
uso	obstétrico	
hospitalar.
Seleção e	eficácia
•Pacientes	 que	 desenvolvem	 doença	 péptica	 durante	 uso	 crônico	 de	 AINE	 devem	
suspender	ou	reduzir	a	dose	do	anrinflamatório	e	erradicar	o	H.	pylori,	se	presente.	
•Quando	 for	 imprarcável	alterar	o	 tratamento	anrinflamatório,	 recomenda-se	adicionar	
um	anti-secretor.
•Após	oito	 semanas,	 a	 cicatrização	 em	 todos	 os	 tipos	 de	 lesão	ocorreu	 em	80%,	 79%	e	
63%	dos	pacientes	alocados	respectivamente	para	omeprazol	20	mg/dia,	omeprazol	40	
mg/dia	e	ranitidina.
•Omeprazol	(20	mg/dia),	rabeprazol	(20	mg/dia)	e	lanzoprazol	(30	mg/dia)	administrados	
por	 oito	 semanas	 aliviaram	 os	 sintomas	 e	 curaram	 esofagite	 de	 refluxo,	 sem	 que	
houvesse	diferença	entre	eles,	exceto	mais	rápido	alívio	sintomático	com	rabeprazoL.
32(Wannmacher,	2004)
HEMORRAGIA	
DIGESTIVA	ALTA	–
HDA	
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Introdução	
•Hemorragia	digestiva	alta	(HDA)	é	definida	como	o	sangramento	que	ocorre	desde	a	boca	até	o	
duodeno.
• A	incidência	estimada	de	HDA	aguda	nos	EUA	tem	diminuído,	porém	ainda	é	causa	de	cerca	de	
300.000	hospitalizações	por	ano,	com	mortalidade	estimada	em	5%.
•Geralmente,	divide-se	HDA	em	varicosa	(associada	a	hipertensão	portal	e	varizes	
esofagogástricas)	e	não	varicosa.	
•As	causas	mais	comuns	de	hemorragia	não	varicosa	estão	associadas	a	úlcera	péptica	induzida	
por H.	pylori, uso	de	anti-inflamatórios	não	esteroides,	antiplaquetários	e	anticoagulantes.
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Introdução
- HDA constitui uma emergência associada ao trato gastrointestinal, com alta taxa de
mortalidade que varia de 10% a 14% (primeiro evento) e chega a 28% em pacientes
hospitalizados com re-sangramento.
Fatores de risco que aumentam a mortalidade de SDA
◦ Idade acima de 60 anos;
◦ Doença pulmonar coexistente;
◦ Hepatopatia
◦ Necessidade de múltiplas transfusões
Incidência na população varia entre 6 a 10%.
35
Fisiopatologia
36
Atinge a	parte	superior	
do	TGI
Esôfago Estômago Duodeno
(Wannmacher,	2004)
Principais causas de	HDA
ÚLCERA	
PÉPTICA GASTRITE ESOFAGITE
CARCINOMA	
GÁSTRICO
LACERAÇÃO	
DA	MUCOSA	
ESOFÁGICA
VARIZES	E	
GASTROPATIA	
HIPERTESNIVA	
PORTAL
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Avaliação	
• Avaliação inicial de pacientes com HDA visa determinar a gravidade do sangramento e instituir
precocemente as medidas de reanimação cabíveis.
•São	sinais	de	gravidade,	sugerindo	maior	perda	volêmica,	hipotensão	e	choque,	especialmente	
se	associados	a	alteração	do	estado	mental	(letargia,	torpor,	confusão	ou	agitação).	
•A	presença	de	hematêmese	ou	enterorragia também	é	sinal	de	gravidade,	pois	elas	podem	
ocorrer	em	pacientes	que	evoluem	com	rápida	deterioração	dos	sinais	vitais.
• A	instabilidade	hemodinâmica	(pressão	arterial	sistólica	<	100	mmHg	ou	frequência	cardíaca	>	
100	bpm)	são	também	preditivos	clínicos	do	risco	de	ressangramento.
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Manifestações Clínicas
Hematêmese
(vômito de	sangue)	
Ocorrendo vômito logo	após o	início
do	sangramento,	terá aspecto
vermelho;	se	ocorrer posteriormente,	
o	vômito será vermelhoescuro,	
marrom ou preto.
Melena
(fezes negras)
Caracteriza o	sangramento de	esôfago,	
estômago ou duodeno,	principalmente.	
As	fezes são pretas,	como resultado da	
ação do	ácido clorídrico,	produzindo
hematina,	e	têm odor	característico.	
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Manifestações clínicas
Manifestações clínicas e laboratoriais do SDA dependem de extensão e velocidade da
hemorragia, bem como da presença de doenças concomitantes.
◦ Redução do hematócrito
◦ Redução hemoglobina
◦ Elevação ureia
Perda inferior a 500 mL raramente se associa a sinais sistêmicos.
Em idosos e anêmicos, o sangramento pode produzir alterações hemodinâmicas.
Perdas de aproximadamente 40% ou mais na volemia manifestam-se por taquicardia
pronunciada, palidez cutânea, pele fria e choque.
40(Wannmacher,	2004)
Fatores contribuintes
Hipertensã
o	
portal
Varizes	
esofagogás
tricas
AINES ÚlceraPéptica HDA
41
Prevenção primária
•Sabendo que o controle do sangramento é de difícil manejo, a ênfase deve ser dada à
profilaxia.
•Prevenção primária engloba o controle das doenças causadoras do sangramento.
•A suspensão de tratamento crônico com AINE ou a administração concomitante de
medicamentos que inibem a agressão ácida no estômago previnem a hemorragia
digestiva associada à terapia antiinflamatória.
•Para a profilaxia podem-se empregar antiácidos, anti-secretores gástricos e protetores
da mucosa gástrica.
42(Wannmacher,	2004)
Prevenção SDA
Ação Medida Farmacológica
Diminuição da	acidez gástrica Antiácidos; antagonistas H2
Aumento de defesas da	mucosa	gástrica sucralfato
Modificação de	fluxo sanguíneo gástrico Terliprissina,	vasopressina
Inibição de	fibrinólise Ácido tranexâmico
43(Wannmacher,	2004)
44
Seleção do	
Tratamento
HDA
Tratamento	HDA	associada	a	UP
•A supressão ácida tem papel central no controle da HDA por acelerar a cicatrização da lesão
sangrante (úlcera, por exemplo), mas também por permitir melhor hemostasia pela
neutralização do ácido gástrico e, consequentemente, melhor estabilização do coágulo.
•Nos casos de HDA, usam-se predominantemente inibidores da bomba de prótons (IBPs).
•Metanálise de 21 ensaios clínicos randomizados demonstrou superioridade dos IBPs em relação
a antagonistas H2 ou outros controles.
•Já entre os IBPs (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol), não foi
demonstrada diferença em desfechos clinicamente significativos, quando utilizados em doses
equipotentes.
•O uso de IBP intravenoso ou oral em pacientes com diagnóstico de úlcera péptica está associado
a menor risco de ressangramento por úlcera, menor tempo de internação e menor necessidade
de transfusão de sangue.
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Tratamento	HDA	associado	a	varizes	
esofágicas	e/ou	gástricas
•Uso de fármacos vasoativos, como vasopressina, somatostatina ou seus análogos (octreotida e
terlipressina), provoca vasoconstrição esplâncnica, diminuição de fluxo portal e,
consequentemente, diminuição de pressão na veia porta.
•Tal uso se associa a diminuição da mortalidade em 7 dias, melhora na, menos necessidade de
transfusão de sangue e menor tempo de hospitalização.
•Terlipressina foi superior a placebo, mas não a outros fármacos vasoativos, na prevenção de
mortalidade geral em pacientes com hemorragia digestiva por varizes esofágicas.
•Revisão sistemática de 14 estudos comparou IBP a antagonista H2 em doentes críticos.
•IBPs mostraram-se mais eficazes do que antagonistas H2 em prevenir sangramento digestivo
alto. Não houve diferença entre eles com respeito a risco de pneumonia, morte ou permanência
na UTI.
46
Principais	Evento	Adversos	dos	agentes	
utilizados	
47
Antagonistas	H2	
Diarreia,	cefaleia,	
tontura,	dor	muscula,	
constipação	intestinal
IBP	
Diarreia,	náuseas,	
vômitos,	dor	abdominal,	
constipação,	flatulência,	
distúrbio	do	paladar
Bismuto	coloidal
Escurecimento	de	língua	
e	fezes
Boa	noite
turma!
48