patologia - inflamação e reparo

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Lorena Bressanini Siqueira 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• A inflamação também pode ser chamada de flogose (inflamare = 
flogos = pegar fogo) 
 
• Resposta dos tecidos vascularizados a infecções e tecidos 
lesados. Consiste no recrutamento de células e moléculas de 
defesa do hospedeiro da circulação para os locais onde são 
necessárias, com a finalidade de eliminar os agentes agressores. 
É um fenômeno defensivo e reparador, ou seja, ele tem esse 
caráter de defesa e de reparo simultaneamente. 
 
 
 
 
• Inflamação aguda 
 
➔ A inflamação aguda tem início muito rápido (questão de 
minutos ou de horas depois do contato com o agente 
estressor/agressor já é possível observar alguns efeitos) 
 
➔ O principal infiltrado de células brancas na resposta imune da 
inflamação aguda são neutrófilos (como os neutrófilos são o 
tipo celular presente em maiores quantidades quando 
comparado aos outros tipos celulares de células brancas, para 
que ocorra uma resposta rápida, eles vão ser recrutados 
primeiro) 
 
➔ A inflamação aguda tem pouca lesão, pois ela é muito rápida e 
consegue eliminar o agente agressor rapidamente, o que faz 
com que as lesões sejam leves e autolimitadas (depois que o 
agente agressor é eliminado, acontece o reparo) 
 
➔ Os principais sinais sistêmicos são possíveis de serem 
observados na resposta de inflamação aguda, pois é a reação 
vascular que leva aos sinais clínicos 
 
• Inflamação crônica 
 
➔ é lenta, demora dias. Tem desenvolvimento de linfócitos e 
macrófagos que fazem parte da resposta imune adaptativa (a 
passagem de imunidade inata para imunidade adaptativa 
demora um pouco mais para acontecer) 
 
➔ na inflamação crônica, outros tipos celulares costumam ser 
recrutados, como monócitos/macrófagos e linfócitos. Os 
neutrófilos não continuam sendo recrutados porque eles tem 
uma meia vida de 24 a 48 horas depois que ele sai do vaso 
sanguíneo e entra do interstício, ou seja, é uma meia vida 
muito curta. O monócito também tem uma meia vida muito 
curta, a diferença é que quando ele sai do vaso e vai para o 
interstício, ele se diferencia em macrófago. O macrófago, por 
sua vez, tem uma meia vida bem mais longa (meses a anos). 
Então é muito interessante nas infecções persistentes ou 
quando há estímulo agressor que não é facilmente eliminável 
que haja células de defesa no local que tenham uma meia vida 
maior, o que faz com que o recrutamento de monócitos seja 
mais interessante do que recrutar neutrófilos. Já os linfócitos 
estão presentes porque os macrófagos são células 
apresentadoras de antígenos, ou seja, eles conseguem ativar 
os linfócitos (principalmente os linfócitos T). 
 
➔ Na inflamação crônica, como há a presença de um patógeno 
que não é facilmente eliminável, a agressão ao tecido acaba 
ficando cada vez mais maior, causando, assim, uma lesão 
tecidual cada vez mais acentuada e progressiva. Esse quadro 
de agressão versus reparo constante (agressão, defesa, 
agressão, defesa...) leva, por exemplo, à formação de fibrose, 
chegando a um ponto em que não dá para restaurar a função 
daquele tecido/órgão. 
 
➔ Na inflamação crônica os sinais locais e sistêmicos são menos 
proeminentes, podendo ser sutil. Isso acontece porque esse 
tipo de inflamação acaba sendo retroalimentado por meio de 
citocinas e outros mediadores químicos, não tendo um efeito 
tão acentuado nos vasos 
 
Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações 
 
Inflamação Aguda/Crônica 
Patologia 
Conceito de inflamação 
Tipos de inflamação 
Lorena Bressanini Siqueira 
 
 
• Mastócitos 
• Macrófagos 
• Monócitos 
• Linfócitos 
• Plaquetas (faz o processo de tampão/coagulação) 
• Leucócitos polimorfonucleados, que são os neutrófilos 
• Proteínas plasmáticas (proteína complemento, fatores de 
coagulação, fatores das cininas, anticorpos... 
• MEC (fibroblastos, GAGs, proteoglicanos, ...) → responsável pelo 
processo de reparo 
 
 
 
 
 
1. Reação vascular 
Os mediadores inflamatórios vão atuar no vaso sanguíneo próximo de 
onde está o agente agressor. Desse modo, toda vez que há injúria em 
um tecido, o vaso mais próximo desse tecido vai reagir fazendo: 
• Vasodilatação 
• Aumento da permeabilidade vascular: ao fazer 
vasodilatação, automaticamente vai ocorrer o aumento do 
fluxo de sangue para o tecido. Com esse aumento do fluxo 
sanguíneo para o tecido, muito mais hemácias também vão 
estar chegando, o que faz com que o tecido fique mais 
ruborizado (o rubor acontece por causa da vasodilatação e é 
um dos sinais cardinais). 
O aumento de permeabilidade vascular faz com que haja um 
extravasamento tanto de líquido quanto de proteínas e células 
ali no local, ou seja, o tecido está perdendo líquido do vaso 
para o interstício, fazendo com que esse tecido fique 
enturgecido, causando edema/tumor (o edema/tumor é outro 
sinal cardinal). 
O calor também é responsável pela vasodilatação (o calor é 
causado pela maior chegada de sangue no local). 
Outra coisa que também é outro sinal cardinal é a dor. Ela é 
causada por causa do edema local(tumor). Isso porque esse 
edema (a chegada do líquido no local) acaba pressionando os 
neurônios nociceptivos e esses são responsáveis por gerar a 
dor. 
 
***Sinais cardinais: dor (pain), calor (warmth/heat), 
tumor/edema (swelling) e rubor (redness) 
2. Reação celular 
 
• Recrutamento de leucócitos: a reação celular é responsável 
pelo recrutamento de células, como leucócitos. Então, quando 
há o aumento da permeabilidade vascular, há o favorecimento 
de saída de células. Quais células saem com o aumento dessa 
permeabilidade? Numa inflamação aguda, acontece a saída de 
neutrófilos, por exemplo, já numa inflamação crônica, a saída 
principal é de monócitos (que vão se diferenciar em 
macrófagos) e de linfócitos. 
 
 
 
• Injúria/agressão acontece → em questão de minutos acontece 
a inflamação, com a reação celular fazendo o recrutamento de 
células do sistema imune e com a reação vascular gerando a 
apresentação dos sinais cardinais (dor, rubor, tumor/edema e 
calor) 
• A perda de função também é um sinal cardinal e é muito 
comum em inflamações crônicas (lose of function) 
 
 
 
 
Além da reação vascular que envolve vasodilatação e aumento da 
permeabilidade vascular, também há o recrutamento de células, 
como neutrófilos (eles são polimorfonucleados). 
Ao acontecer a vasodilatação, automaticamente há uma redução 
na velocidade do fluxo. Ao reduzir esse fluxo, as células que são 
um pouco mais pesadas tendem a se aproximar mais do endotélio. 
Com isso, essa célula consegue interagir com esse endotélio por 
meio das suas proteínas de superfície. Essas interações permitem 
que aconteça o rolamento até que chega um momento em que ela 
faz uma adesão firme, permitindo que esse neutrófilo passe pelo 
endotélio (diapedese) e vá até o local onde deve ser realizada a 
depuração dos micro-organismos, dos tecidos mortos, dos 
poluentes e dos contaminantes que podem estar no local onde 
está acontecendo o processo de inflamação aguda. 
***injúria → entrada de micro-organismos → inflamação aguda 
com liberação de mediadores que causam a reação vascular → 
Presença dos sinais cardinais (dor, rubor, tumor e calor). Também 
pode haver presença de pus, que nada mais é do que células de 
Componentes do processo inflamatório 
Fases de inflamação 
Como a inflamação acontece 
Inflamação aguda 
Lorena Bressanini Siqueira 
defesa e tecidos mortos. → com o aumento da permeabilidade 
vascular, ocorre a reação celular, com passagem do exsudato, 
líquido com proteínas e células importantes para o processo de 
inflamação → reparo tecidual 
• Injúria tecidual 
 
➔ A injúria tecidual é uma lesão que rompe a primeira barreira e 
permite a entrada de patógenos. No tecido conjuntivo logo 
abaixo da pele existem várias células residentes (como os 
macrófagos e os mastócitosresidentes) que são responsáveis 
por realizar o reconhecimento desses patógenos/agentes 
agressores. Essas células começam todo o processo de 
inflamação, sendo que os mastócitos vão acabar liberando os 
mediadores químicos para o meio e os macrófagos também vão 
produzir outros tipos de sinais químicos que facilitam a 
inflamação 
 
➔ Como os macrófagos e mastócitos reconhecem os agentes 
agressores? Tudo começa por meio de um estímulo, sendo que 
esses estímulos são chamados de agentes inflamatórios. Esses 
agentes inflamatórios podem ser endógenos (estresse 
metabólico) ou exógenos (agentes físicos, químicos e 
metabólicos → PAMPs como o RNA viral, a LPS, a flagelina, os 
proteoglicanos, as glicoproteínas, as proteases, entre outras). 
 
 
Os patógenos/agentes biológicos apresentam padrões 
moleculares de superfície (PAMP), que podem ser reconhecidos 
pelos mecanismos de defesa do nosso organismo e que estão 
envolvidos com a resposta imune inata. 
O sistema imune inato deve reconhecer não apenas os PAMPs 
derivados de microrganismos invasores, mas também reconhecem 
moléculas liberadas por tecidos lesionados, essas moléculas 
recebem o nome de alarminas. Essas moléculas podem ser libradas 
quando a célula morre, ou por células sentinelas estimuladas. 
Já os agentes físicos, químicos e o estresse metabólico referem-
se às alarminas, que são os padrões moleculares associados ao 
dano (DAMP). Elas podem recrutar e ativar células do sistema 
imune inato e indiretamente promover respostas imunes 
adquiridas. Esses DAMPs podem ser perda de ATP, aumento de 
HSP, liberação de HMGB1, liberação de fosfatos e uratos, 
presença de fragmentos do ácido hialurônico, liberação de 
mediadores químicos (mastócitos e terminações nervosas, quando 
estimulados, liberam esses mediadores), presença de moléculas 
hiperglicadas (moléculas, como lipídios, proteínas, ácidos 
nucleicos, que reagiram com carboidrato devido à grande 
quantidade deste componente no sangue, ou seja, não é uma coisa 
normal de acontecer, só acontece devido à grande quantidade de 
carboidrato no sangue mesmo) e acúmulo de beta-amiloide, que 
são proteínas que estão sendo produzidas, mas não tem muita 
função, então ela acaba sendo depositada e, quando isso acontece, 
ela acaba adquirindo essa característica beta-amiloide. Isso 
causa estresse metabólico porque o acúmulo de substâncias assim 
prejudicam o funcionamento normal das células. 
Tanto a presença de PAMP quanto a de DAMP gera irritação no 
tecido. Essa irritação no tecido é o que a gente chama de 
alarminas. Essas alarminas são reconhecidas pelas células do 
sistema imunológico por meio dos receptores de reconhecimento 
de padrões (PRRs → exemplos: NOD, RLR, TLR, RAGE, receptores 
para proteases, receptores purinérgicos, entre outros). 
 
Ao reconhecer esses PAMPs e DAMPs, esses receptores geram 
um estímulo para haver liberação de mediadores inflamatórios. Ao 
ser liberado, esses mediadores tem vários efeitos funcionais, 
como promover adesão ao endotélio, induzir migração para 
tecidos, promover a amplificação da reação inflamatória através 
da produção de metabólitos lipídicos (ácido hialurônico e fator 
ativador de plaquetas – PAFs), causar a morte de micro-
organismos por conta do aumento da atividade microbicida dos 
leucócitos, entre outras. 
 
Então, uma vez que há uma injúria tecidual e o adentramento 
desses micro-organismos, as células residentes (principalmente 
os macrófagos e mastócitos) vão reconhecer os PAMPs e os 
DAMPs. Os macrófagos vão fazer fagocitose para eliminar esses 
patógenos. Já os mastócitos vão liberar os mediadores químicos 
(isso é chamado de degranulação) que estão nas vesículas. A 
histamina é o principal componente que é liberado e ela é 
responsável por provocar uma vasodilatação (também existem 
proteases, serotonina, fatores quimiotáticos, fatores de 
crescimento, entre outros que causam algumas reações na 
microcirculação), fazendo com que o fluxo sanguíneo diminuía a 
velocidade e faz com que as células endoteliais fiquem mais longe 
uma da outra (a histamina induz a retração das células 
endoteliais), aumentando a permeabilidade vascular → isso 
facilita a saída de líquido, facilita a perda de proteínas e a 
passagem de células 
Lorena Bressanini Siqueira 
 
 
Figura 1: na célula de um mastócito, já há grânulos no seu 
citoplasma com mediadores químicos prontos. Ao reconhecer as 
alarminas por meio dos seus receptores, então, essa célula faz a 
degranulação, liberando esses mediadores químicos, dentre eles: 
histamina, proteases e fatores quimiotáticos (são os mediadores 
pré-formados). Estes mediadores vão tanto atuar nos vasos 
sanguíneos mais próximos quanto ativar as fosfolipases, 
principalmente a fosfolipase A2. Após ser ativada, essas 
fosfolipases vão quebrar os fosfolipídios de membrana, gerando, 
assim alguns produtos, como o ácido araquidônico e PAF (fator 
ativador de plaqueta). Dependendo do tipo de enzima que atuar 
sobre o ácido araquidônico, pode haver a produção de 
prostaglandina (se a enzima for do tipo COX) ou de leucotrienos 
(se a enzima for do tipo LOX). Essas moléculas derivadas de 
lipídios (mediadores lipídicos PAF, prostaglandinas e leucotrienos) 
juntamente às citocinas que estão sendo estimuladas a serem 
produzidas ali pelo núcleo são responsáveis por amplificar e 
propagar o processo inflamatório (são os mediadores 
sintetizados). 
 
• Reação vascular 
Com a liberação dos mediadores pré-formados e dos mediadores 
sintetizados, começa a acontecer uma reação vascular local (só no 
local da injúria que o vaso vai sofrer o processo de vasodilatação). 
A vasodilatação é quando acontece a dilatação da microcirculação, 
fazendo com que chegue muito mais sangue para o tecido que 
sofreu a injuria. Ao mesmo templo, o fluxo sanguíneo fica mais 
lento, aumentando, assim, as chances de as células de defesa 
entrarem em contato com o endotélio e realizarem a diapedese. 
 
 
Figura 2: no fluxo sanguíneo normal, as células passam pelo lúmen 
do vaso e o fluxo que atravessa o leito vascular é quase igual a 
zero. O plasma com oxigênio, nutrientes, entre outras coisas sai 
em situações normais onde ele tem que reoxigenar o tecido e 
retirar os metabólitos (nesse caso só há extravasamento de 
líquido, ou seja, não há perda de proteínas). Este líquido que sai é 
chamado de transudato (tem pouquíssimas proteínas e células; sai 
pelo lado arteriolar e volta pelo lado venular). Já quando existe 
um processo inflamatório, a ação dos mediadores causa 
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Esse 
aumento da permeabilidade permite que a parte líquida e proteica 
do sangue saia, bem como algumas células. Essa saída de líquido 
com proteínas é chamada de exsudato. OBS.: toda vez que estiver 
falando de inflamação, está se referindo a exsudato, já toda vez 
que está se referindo a processos fisiológicos de saída de liquido 
sem proteínas, é o transudato. 
 
• Reação vascular → Proteínas plasmáticas do sistema 
complemento 
 
 
Uma das proteínas plasmáticas que começam a sair do exsudato 
são as proteínas do sistema complemento. Elas são moléculas que 
pertencem à imunidade inata. 
Elas são proteínas que são produzidas na forma de zimogênio pelo 
fígado (proteínas inativas). Ao produzir, o fígado joga essas 
proteínas para o sangue e elas permanecem inativas até o 
momento que alguma outra molécula entra em contato com ela e a 
ativa. Quando isso acontece, essas proteínas vão ativando uma a 
outra em forma de cascata. 
Essa ativação pode acontecer por três vias: 
1. A via clássica: precisa ter necessariamente um anticorpo 
ligado ao patógeno 
2. A via alternativa: a própria molécula de C3 é hidrolisada, ou 
seja, sofre hidrólise espontânea. Depois C3b se liga ao 
micro-orgamismo 
Lorena Bressanini Siqueira 
3. A vida da lectina: é pelo reconhecimento de manosena 
presença do patógeno 
Independentemente da forma de ativação do sistema 
complemento, vai haver a produção de vários mediadores químicos 
utilizados no processo inflamatório: 
➔ o C3b funciona como uma espécie de opsonina (tudo aquilo que 
recobre determinada substância ou célula com o objetivo de 
tornar isso de certa forma mais atraente para o sistema 
imunológico reconhecer) → favorece que aconteça o processo de 
fagocitose → “o C3b é como se fosse o granulado que faz o 
brigadeiro ficar mais atraente para comer” 
➔ C3 e C5a: são moléculas pequenas chamadas de anafilotoxinas 
que são formadas na quebra da cascata do sistema complemento. 
Essas anafilotoxinas são moléculas que estimulam o endotélio a 
produzir receptores na sua superfície para conseguir reconhecer 
moléculas de defesa no nosso vaso sanguíneo e permitir a 
diapedese, induzindo o processo de inflamação. 
➔ ao final da ativação dessas vias, acontece a formação de vários 
poros na superfície do patógeno. Esses poros são chamados de 
complexo de ataque à membrana (MAC) e permitem a entrada de 
água para dentro do patógeno, o que causa sua lise. 
Além das proteínas do sistema complemento, existem outras 
proteínas que também são liberadas, como as proteínas da 
coagulação, as proteínas cininas (as cininas são importantes para 
produzir bradicinina. A bradicinina estimula o processo de dor, 
pois ela estimula os nervos nociceptivos). Também há a liberação 
de anticorpos. Estes, ao serem liberados, podem se ligar no 
patógeno e ativar, por exemplo, a via clássica do sistema 
complemento. Além disso, eles neutralizam os patógenos, 
opsonisam os patógenos, facilitando o processo de fagocitose, 
eles fazem com que tenha reconhecimento por citotoxicidade 
celular dependente de anticorpo, então outras células do sistema 
imunológico conseguem reconhecer esses anticorpos associados 
aos patógenos e consegue eliminar por outras formas que não 
necessariamente a fagocitose. Então, assim, os anticorpos que 
também são liberados têm várias funções ali na depuração desses 
patógenos. 
Desse modo, é interessante ter a passagem de proteínas também 
no exsudato durante o processo inflamatório, uma vez que essas 
proteínas vão ajudar nesse processo de depuração desses 
patógenos, elas ajudam as células do sistema imunológico a fazer 
o trabalho de eliminação do patógeno e restauração do tecido. 
 
Figura 3: mediadores químicos: pré-formados, sintetizados e os 
do sistema complemento 
 
 
 
Com a vasodilatação, aumento do fluxo sanguíneo e lentificação 
desse fluxo, os neutrófilos perdem um pouco de velocidade, 
chegam mais perto do endotélio do vaso sanguíneo, dando início ao 
processo de rolagem (esse processo acontece por conta de 
ligamento e desligamento de proteínas chamadas de selectinas) 
até conseguir fazer uma adesão firme ao endotélio (essa adesão 
acontece por conta de interação entre moléculas chamadas de 
integrinas), o que vai permitir com que ocorra o processo de 
migração celular (diapedese). 
 
 
Figura 4: rolagem → selectinas P e E, CH+Glicop no endotélio; já 
no leucócito CH+Glicop e selectina L. Adesão firme → ligantes de 
integrinas no endotélio; e integrinas no leucócito. 
 
Figura 5: as selectinas e as integrinas já existem no endotélio e 
quando os mediadores atuam sobre esse endotélio, essas 
moléculas que estão na forma de vesícula passam a ser expostos 
na superfície das células endoteliais, permitindo que ocorra 
interação entre os neutrófilos e o endotélio por meio dessas 
proteínas de superfície. Outra coisa importante é a liberação dos 
mediadores quimiocinas e citocinas dos mastócitos, uma vez que 
Reação leucócitos 
Lorena Bressanini Siqueira 
essas substâncias tem ação quimiotáticas (ação de atração), ou 
seja, elas são moléculas sinalizadoras que vão fazer a atração das 
células de defesa para aquele local. Essa atração dos leucócitos 
acontece por diferença de gradiente de concentração das 
quimiocinas e citocinas, sinalizando para onde essas células devem 
ir. Uma coisa que a quimiocinas consegue fazer é se ligar no 
leucócito quando ele está se aderindo ao endotélio, fazendo com 
que a integrina do leucócito mude a sua conformação e fique com 
uma maior afinidade com a integrina do endotélio. O aumento da 
avidez das integrinas do leucócito consegue fazer, então, com que 
ele fique mais aderido ao endotélio e pare com o processo de 
rolagem, permitindo com que ocorra a diapedese. Desse modo, a 
quimiocinas é importante para estar mudando a conformação das 
integrinas dos leucócios, ativando-as, permitindo com que ela 
interaja muito melhor com o endotélio para a célula fazer 
diapedese/transmigração. 
 
Figura 6: os leucócitos fazem o processo de rolagem por meio das 
interações entre as selectinas dos leucócitos e do endotélio. As 
quimiocinas, então, se liga aos leucócitos enquanto eles estão 
rolando, o que causa a mudança conformacional das integrinas dos 
leucócitos, aumentando, assim, a afinidade dessas pelas integrinas 
do endotélio. Isso permite a interação das integrinas do leucócito 
com as do endotélio, causando uma adesão firme, com 
consequente parada no processo de rolagem, possibilitando, 
assim, a transmigração. Esse processo de migração através do 
endotélio (transmigração) acontece da seguinte maneira: as 
integrinas interagem com a PECAM-1 (CD31) → ao interagir com 
essas CD31, essas células começam a liberar metaloproteases, 
moléculas que vão meio que digerindo o local para que o leucócito 
consiga passar e atravessar a membrana basal → logo depois que 
ela passa, esse local entre as células que “se abriu” para ela 
passar vai fechar → essas células chegam ao local da injúria e 
ajudam a fazer o processo de depuração dos micro-organismos 
 
Figura 7: algumas células do sistema imune fazer o 
reconhecimento de patógenos por meio da fagocitose. Essas 
células do sistema imune reconhecem o patógeno por meio de 
ligação do seu receptor fagocítico (os PRRs). Em seguida, essa 
célula emite pseudópodes em volta do micro-organismo, 
englobando-o até que se forme uma vesícula com patógeno isolado 
dentro dele → isso é o que chamamos de fagossoma. Os 
lisossomos vão se fundir com os fagossomas, formando, assim, os 
fagolisossomas. Nesses fagolisossomas, as hidrolases acidas vão 
realizar a digestão desses patógenos. Além disso, também pode 
haver produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que 
vão ajudar a realizar a morte desses patógenos. 
• Resumindo: 
 
 
Figura 8: esses são os principais mediadores inflamatórios 
 
Figura 9: injúria tecidual → células residentes fazem o 
reconhecimento de PAMPs e DAMPs por meio dos PRRs → isso 
faz com que essas células liberem mediadores químicos pré-
formados e os sintetizados → esses mediadores atam nos vasos 
sanguíneos promovendo a vasodilatação, o aumento da 
permeabilidade vascular e para fazer o recrutamento de célula 
para o local da injúria → acontece a saída de exsudato (líquido 
Lorena Bressanini Siqueira 
com células e com proteínas plasmáticas) → apresentação dos 
sinais cardinais (dor, edema/tumor, rubor e calor) → com o 
extravasamento desse líquido, vai ser liberado citocinas e fatores 
de crescimento, permitindo que a matriz extracelular juntamente 
com algumas células comecem o processo de reparo do tecido que 
foi injuriado 
 
 
Figura 10: como resultados da inflamação aguda, podem 
acontecer: regeneração, cicatrização ou uma inflamação crônica. a 
regeneração acontece quando o tecido tem capacidade de se 
regenerar, já a cicatrização acontece quando o tecido não tem 
essa capacidade de regeneração. A evolução da inflamação aguda 
para a inflamação crônica acontece quando o sistema imune não 
consegue eliminar o agente agressor. 
 
 
 
A inflamação crônica é uma inflamação prolongada, com 
destruição tecidual e reparo por fibrose. 
Uma coisa que caracterizamuito a inflamação crônica é que 
diferentemente da inflamação aguda, onde há o recrutamento de 
neutrófilos, nessa inflamação crônica o recrutamento é de 
monócitos para o local de injúria. Esses monócitos, ao realizar a 
diapedese, se diferenciam em macrófagos. Esses macrófagos são 
bastante ativos, tem taxa de síntese proteica bem alta, é um 
fagócito profissional, tem a capacidade de migrar para os órgãos 
linfoides secundários e interagir com células presentes nesses 
locais, principalmente os linfócitos. Ao interagir com esses 
linfócitos, principalmente os da linhagem T, esses macrófagos 
acabam ativando esses linfócitos. 
**Alguns autores consideram que é inflamação crônica quando 
dura mais que 12 semanas, outros já consideram mais de 6 meses, 
mas o importante é saber que é inflamação crônica quando tem 
duração PROLONGADA. 
Em inflamações crônicas, predominam os fenômenos tardios da 
resposta inflamatória (por exemplo os fenômenos reparativos que 
precisam acontecer por conta dos danos teciduais que são 
gerados durante o processo de inflamação). Ou seja, os sinais 
locais e sistêmicos (sinais cardinais de dor, rubor, calor e tumor) 
são pouco proeminentes, diferentemente da inflamação aguda. 
Isso acontece porque quem mantém a inflamação aguda são as 
citocinas, mediadores que vão sendo produzidos a partir de 
estímulos nucleares. Desse modo os sinais iniciais típicos de 
inflamação podem não ser aparentes na inflamação crônica. 
A inflamação crônica é um “silente killer” (assassino silencioso), 
pois ele está envolvido em muitas doenças sérias, o que é 
importante para entender a fisiopatologia de muitas doenças, 
bem como definir as terapêuticas. 
• Causas de inflamação crônica: 
 
➔ Infecções persistentes: são infecções causadas por micro-
organismos difíceis de serem eliminados, fazendo com que 
a inflamação aguda evolua para uma inflamação crônica. 
Esses micro-organismos desencadeiam um padrão de 
resposta imunológica chamada de hipersensibilidade tardia 
(do tipo 4), o que gera a reação granulomatosa (formação 
de granuloma) 
 
➔ Doenças de hipersensibilidade: é causado por um exagero 
de resposta do tipo humoral. Nesse tipo de reação há uma 
ativação excessiva e inapropriada do sistema imunológico 
por parte humoral, com ativação de linfócitos B e alta 
produção de anticorpos, permitindo o desencadeamento de 
doenças de hipersensibilidade, como hipersensibilidade do 
tipo 1 (doenças alérgicas – nessas doenças os indivíduos 
atópicos acabam desenvolvendo uma resposta exagerada, 
com produção de anticorpos do tipo IgE para antígenos 
ambientais comuns) e do tipo 3 (doenças autoimunes, como 
artrite reumatoide, vasculite, glomerulonefrite – ou seja, 
doenças em que há uma produção excessiva de anticorpos, 
sendo que esses anticorpos podem estar associados a 
antígenos e isso pode acabar se depositando em alguns 
locais, como nos rins, nos vasos, nas articulações, entre 
ouros locais, culminando na destruição dos tecidos) 
 
➔ Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos: 
esses agentes podem ser endógenos (níveis elevados de 
colesterol e triglicerídeos → aterosclerose) ou exógenos 
(exposição à sílica → quadro de silicose; carvão → quadro 
de antracose) 
 
• Características de inflamação crônica: 
 
➔ Infiltrado de células mononucleares (macrófagos, 
linfócitos e plasmócitos): monócitos fazem diapedese e se 
diferenciam em macrófagos. Estes, por sua vez, interagem 
com os linfócitos, ativando-os (ou seja, ele realiza aquela 
ponte da resposta imune inata para a adaptativa) 
 
➔ Destruição tecidual: é ampla e maciça 
 
➔ Tentativas de reparo: pode acontecer por regeneração ou 
cicatrização, mas na inflamação crônica é principalmente 
por cicatrização 
 
Figura 11: os monócitos, uma vez recrutados, caem do tecido e se 
diferenciam em macrófagos. Estes macrófagos, por sua vez, 
podem se ativar de duas formas: (1) ser um macrófago 
classicamente ativado (por meio de estímulos, como IFN → tem 
padrão M1) para causar dano tecidual, ou seja, tem caráter pró-
inflamatório, com o objetivo de eliminar o agente agressor que 
Inflamação Crônica 
Lorena Bressanini Siqueira 
está causando todo esse estrago no organismo, o que gera 
inflamação e dano no tecido; (2) o macrófago pode ser ativado 
alternativamente (por meio de estímulos, como IL 13 e 4 → 
adquire padrão M2) e receber sinais que fazem com que ele tenha 
uma característica anti-inflamatória, tem característica de 
reparo. Esse reparo pode acontecer por fibrose ou cicatrização, 
por exemplo. 
 
Figura 12: os macrófagos fagocitam os patógenos → migram para 
os órgãos linfoides secundários (linfonodo, baço, tecido linfoide 
associado à mucosa...), onde tem muitos linfócitos, como os 
linfócitos B e T → o macrófago interage com o linfócito T, 
ativando-o → uma vez ativado, esse linfócito T começa a produzir 
citocinas (como interferon gama) que fazem com que esses 
macrófagos fiquem com ação muito mais microbicida do que a que 
ele já tinha , pois essas citocinas fazem com que o macrófago 
produza muito mais espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio, 
o que acaba sendo muito mais eficaz na eliminação do patógeno. 
Além disso, esses linfócitos T produzem interleucina 2, o que 
garante que eles continuem se proliferando, o que garante que 
exista sempre linfócitos T para estar interagindo com outras 
células, incluindo macrófagos 
 
 
 
• Inflamação aguda: aminas vasoativas (histamina, serotonina); 
fosfolipídios de membrana (derivados de ácido araquidônico e 
PAF) 
 
• Transição: peptídeos (neuropeptídios, como substância P; e 
bradicinina); e quimiocinas 
 
• Inflamação crônica: citocinas 
 
 
 
 
Forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas 
vezes, associada à necrose central. 
É basicamente um conjunto de várias células (como macrófagos, 
linfócitos, plasmócitos, fibroblastos) que tendem a se reunir de 
forma organizada em volta de um determinado agente agressor 
que o sistema imune não consegue eliminar tão facilmente. Então 
a formação de granuloma é para tentar isolar o agente agressor 
para que ele não se espalhe pelo organismo. 
Os macrófagos que ficam em volta desse patógeno podem adquirir 
forma mais epitelioide (maior e mononucleado) ou então começar 
a se fundir (célula gigante, multinucleada, que recebe o nome de 
célula de langerhans). Os linfócitos ficam em volta, fazendo uma 
bainha em volta dos macrófagos, mandando sinalização para esses 
macrófagos com o objetivo de mantê-los ativados, pois, assim, 
estas células podem continuar tentando eliminar esse foco 
infeccioso. Além dessas células, também é possível encontrar 
outras, como neutrófilos, células dendríticas, entre outras que 
vão estar ali ajudando. Outra coisa que pode acontecer também é 
que algumas células podem estar fazendo exocitose de lisossomos 
e enzimas hidrolíticas no meio onde está o agente agressor para 
tentar eliminá-lo, entretanto o tecido que está por perto morre, 
gerando uma necrose no centro de alguns desses granulomas 
(granuloma com necrose caseosa). 
**OBS.: O granuloma não caseoso é quando não há necrose no 
centro do granuloma (onde está o patógeno) 
 
 
Figura 13: Como saber quando o granuloma vai ser do tipo caseoso 
ou não caseoso? Isso vai depender do micro-organismo que está 
causando a inflamação crônica 
 
• Granuloma → existem 2 tipos: 
 
➔ Granulomas de corpos estranhos: é muito comum quando o 
agente agressor (antígeno) é inerte e não desencadeia uma 
resposta inflamatória, como um fio de sutura que foi 
fagocitado pelos 
macrófagos, formando um 
granuloma sem necrose 
central 
 
➔ Granulomas imunes: 
quando o agente agressor 
tem virulência baixa, ou 
seja, ele não agride tanto 
o tecido, entretanto esse 
micro-organismo tem uma 
Mediadores 
Inflamaçãogranulomatosa 
Lorena Bressanini Siqueira 
alta patogenicidade (isso significa que ele desencadeia uma 
resposta imunológica no tecido) → ele não tem a 
característica de ficar agredindo o tecido, mas ele tem a 
capacidade de induzir uma resposta inflamatória. 
Os granulomas imunes tem como características: agentes 
de baixa virulência (poucas propriedades de agressão ao 
tecido); agentes de alta patogenicidade (provocam ampla 
resposta no tecido); manifesta-se macroscopicamente ou 
clinicamente sob a forma de pequenos grânulos. 
As principais causas de granuloma imune são: bacteriana 
(Tuberculose, Lepra, Sífilis); parasitária 
(Esquistossomose); fúngica (Criptococose, 
Paracoccidioidomicose); metais e poeiras inorgânicas 
(Silicose, beriliose); corpos estranhos (lascas de madeira, 
sujeira, sutura); e causas desconhecidas (Sarcoidose). 
 
 
Figura 14: o Mycobacterium tem alta virulência e baixa 
patogenicidade. Ele é reconhecido pelo macrófago e englobado 
(fagocitose). Esse macrófago não consegue destruir esse 
patógeno, então esse micro-organismo começa a proliferar dentro 
do macrófago. Esse macrófago, então, comunica com os linfócitos 
T, ativando-os. Estes, por sua vez, vão produzir citocinas que 
aumentam o poder microbicida dos macrófagos, pois aumenta a 
quantidade produzida de NO por estas células e também porque 
esses macrófagos vão liberar substâncias que recrutam mais 
células para estar circundando e isolando todos esses 
Mycobacterium. As vezes pode ocorrer necrose no interior do 
granuloma (granuloma caseoso) 
 
 
Figura 15: quando tem foco de necrose central → granuloma 
caseoso; granuloma que já foi resolvido está coberto por 
fibroblastos → é o granuloma fibrótico; granuloma com um 
aglomerado de células sem centro de necrose → granulona não 
caseoso/necrótico 
 
Lorena Bressanini Siqueira 
 
 
Reparo é o nome que damos para cura, sendo que muitos livros 
usam os termos reparo e cura como sinônimos. As células mortas 
e autolisadas comportam-se como um corpo estranho e 
desencadeiam resposta do organismo para promover sua 
reabsorção e permitir reparo posterior. Dependendo do tipo de 
tecido, do órgão acometido e da extensão da área atingida, uma 
área lesionada pode ser reparado por: 
• Regeneração: é comum em tecidos onde é possível ter 
proliferação das células residuais, ou seja, só vai acontecer 
em tecidos que tem boa capacidade proliferativa, como 
pele, mucosa e fígado. Geralmente a lesão é mais leve, mais 
superficial e, para que ocorra, a membrana basal tem que 
estar intacta, pois essa membrana é uma das fontes de 
liberação de citocinas e de fatores de crescimento para 
induzir esse processo de regeneração por meio da 
proliferação das células adjacentes residuais. 
 
• Cicatrização: é quando a área lesionada tem uma extensão 
muito maior. Como o dano é muito grande, não é possível 
ter o processo de regeneração por si só, então acaba 
acontecendo a deposição de tecido conjuntivo. Nessa lesão 
mais acentuada, acaba ocorrendo a formação de coágulos (o 
certo não é coágulo, mas pode usar esse termo enquanto 
não tem aula de hemodinâmica). Como isso precisa ser 
removido, acaba tendo a indução de processo inflamatório 
no local, onde vão estar chegando várias células do sistema 
imune importante para retirar esses coágulos, células 
mortas, possíveis patógenos, entre outras coisas. O papel 
anti-inflamatório que o macrófago pode possuir (do tipo 
M2) que é o responsável por induzir o reparo. É importante 
lembrar que como nesse reparo o que substitui é o tecido 
conjuntivo, ocorre perda de função desse tecido lesado. 
 
Figura 16: lesão tecidual e morte celular por necrose → reação 
inflamatória → pode tomar alguns caminhos: (1) se a lesão for 
mínima e ocorrer a resolução da inflamação, as células lábeis (são 
células de tecido que tem divisão continua, então as células são 
perdidas constantemente e restituídas ou pela maturação de 
células tronco ou pera proliferação de células maduras) e as 
células estáveis (são células quiescentes/células que estão 
estacionadas em determinado estágio do ciclo celular – G0 – e são 
muito comuns em órgãos parenquimatosos. O fígado tem uma 
capacidade regenerativa enorme, os outros órgãos/tecidos 
sólidos parenquimatosos tem um certo grau de capacidade 
regenerativa menor que a do fígado) fazem a regeneração da 
lesão; (2) se o tecido for composto por células permanentes 
(células terminantemente diferenciadas), o reparo vai acontecer 
por cicatrização, pois elas não tem capacidade regenerativa. É o 
caso de neurônios e células cardíacas; (3) se a lesão tecidual for 
maior e acontecer a resolução da inflamação, ocorre formação do 
tecido de granulação e reparo por cicatrização. 
 
 
 
 
 
• Regeneração ocorre tanto pela proliferação de células 
residuais (não lesadas) quanto pela maturação das células 
tronco residuais 
 
• A regeneração depende do tipo de células que compõe o 
tecido: 
 
a) Células Lábeis 
b) Células Estáveis (fígado é uma exceção, pois tem um grau 
de regeneração muito maior) 
c) Células Permanentes (Perenes) 
 
Fígado perde parte do tecido hepático e vai sofrer regeneração. 
Como isso acontece? No fígado existem macrófagos residentes, 
que são chamados de célula de Kuppfer. Essas células são 
acionadas pelo TNF dos hepatócitos adjacentes que não foram 
lesionados. Essas célas de Kuppfer, então, liberam interleucina 6, 
molécula que vai atuar nos outros hepatócitos que não sofreram a 
lesão, fazendo com que eles sejam capazes de responder aos 
fatores de crescimento. Desse modo, esses hepatócitos vão sair 
do estado quiescente e passar pelo processo de transição (sair de 
G0 e ir para G1). No estágio de G1, esses hepatócitos passam a 
apresentar na sua superfície receptores para os fatores de 
crescimento, ou seja, eles ficam aptos a receber e responder aos 
Reparo e regeneração 
Regeneração 
Lorena Bressanini Siqueira 
fatores de crescimento. Assim, os fatores de crescimento, como 
o HGF e o TGF alpha, atuam nesses receptores, fazendo com que 
esses hepatócitos comecem o processo de proliferação. Após 
finalizar a restauração do pedaço do fígado que foi perdido, 
esses hepatócitos retornam ao estado de quiescência 
(principalmente por ação de citocinas antiproliferativas, como 
TGF beta) 
 
 
 
A cicatrização vai acontecer todas as vezes que a regeneração 
não for eficiente ou não for possível de acontecer. Acontece 
então a deposição de tecido conjuntivo na região lesada, em 
seguida forma um tecido de granulação e depois esse tecido de 
granulação tende a formar uma certa de contratura. 
Temos basicamente dois tipos de cicatrização: 
• A de primeira intenção: ocorre quando há lesão apenas de 
tecido epitelial, ou seja, a membrana basal se mantém 
intacta. Dificilmente vai apresentar infecção. 
• A de segunda intenção: é muito mais extensa, havendo uma 
maior probabilidade de apresentar uma infecção. 
 
Independentemente do tipo de cicatrização, todas elas vão 
apresentar exatamente o mesmo mecanismo de cicatrização, a 
única diferença é que a de segunda intenção pode demorar um 
pouco mais para acontecerem todas as etapas. Além disso, todas 
elas vão envolver uma lesão/injúria tecidual, esta vai induzir um 
processo inflamatório, isso vai induzir a proliferação celular, o 
processo de angiogênese e a maturação desse tecido conjuntivo 
que vai sendo depositado (primeiro acontece a deposição de um 
tecido conjuntivo mais frouxo e com o tempo, ele vai sendo 
substituído por um tecido conjuntivo mais denso, já que quanto 
mais denso, mais estável e menor a probabilidade de sofrer uma 
nova lesão). 
 
 
 
 
Lesão tecidual → inflamação é induzida pela lesão (ela é 
importante para limpar a região – tirar células mortas, coágulos, 
micro-organismos, entre outras coisas – antes de fazer o reparo 
da lesão) → formaçãodo tecido de granulação → sofre um 
processo de maturação, tendo a transição de tecido conjuntivo 
frouxo para denso (transição do tipo de colágeno 3 para 1) → 
esse tecido sofre contração com o objetivo de aproximar as 
bordas da ferida. 
 
 
 
O mecanismo de cicatrização de 1ª e de 2ª intenção são os 
mesmos. Como acontece? 
Primeiro ocorre a lesão. Como a membrana basal permanece 
intacta, vai acontecer a regeneração, pois as células epiteliais 
residuais vão liberar fatores de crescimento para que ocorra a 
proliferação dessas células. Além disso, ao mesmo tempo em que 
está havendo o estímulo para a proliferação, o processo de 
inflamação fica responsável por recrutar as células do sistema 
imune, uma vez que no local da lesão há a presença de coágulos, 
fibrinas e quimiocinas. Ao chegar no local, essas células vão 
tentar fazer a fagocitose dos coágulos, fazendo a limpeza do 
local da lesão, permitindo que o tecido sofra o processo de 
cicatrização. 
Outra coisa é que os macrófagos liberam quimiocinas e citocinas, 
ativando o endotélio do vaso sanguíneo mais próximo para 
expressar moléculas de adesão que vão fazer com que haja muito 
mais recrutamento de células do sistema imune para o local. Além 
disso, esses macrófagos vão produzir vários fatores de 
crescimento (fator de crescimento derivado de plaqueta, fator 
de crescimento de fibroblasto e fator de crescimento de 
transformação) que vão agir no vaso sanguíneo mais próximo 
Cicatrização 
Etapas da formação da cicatriz 
Lorena Bressanini Siqueira 
estimulando que o endotélio desses vasos produza 
metaloproteases. Essas metaloproteases começam a digerir a 
membrana basal e a matriz extracelular, permitindo que o 
endotélio sofra o processo de proliferação e forme meio que uns 
“brotos”. Conforme esses “brotos” vão se proliferando, vai 
havendo a produção de novos vasos, ou seja, acontece o processo 
de angiogênese. 
Outra coisa é as células inflamatórias produzem citocinas (como 
TNF alpha) que vão estimular a proliferação de fibroblastos. Eles 
se proliferam e produzem colágeno para reparar a lesão. Esses 
fibroblastos são importantes porque eles fazem a síntese e a 
deposição de proteínas do tecido conjuntivo (síntese de colágeno, 
fibronectina). Num primeiro momento ele vai depositar colágeno 
do tipo 3, depois, quando a cicatriz estiver mais madura, esse 
colágeno do tipo 3 vai sofrendo substituição do colágeno tipo 3 
para o colágeno do tipo 1. 
Então o tecido de granulação é composto pelas células 
inflamatórias, juntamente aos vasos novos que foram formados, 
colágeno do tipo 3, ácido hialurônico e essa matriz mais fluida e 
edemaciada. 
Esse tecido de granulação vai sofrer substituição do colágeno do 
tipo 3 para o colágeno do tipo 1 (isso é porque de início é preciso 
haver recrutamento de várias células, então é melhor que o 
colágeno seja mais flexível/fluida, depois que já houve esse 
recrutamento e a proliferação das células, o ideal é deixar o local 
que foi reparado mais estável para garantir o reparo da lesão), ou 
seja, acontece a transição do tecido conjuntivo frouxo para o 
tecido conjuntivo denso. Vão surgindo fibras de colágeno mais 
grossas e elas começam a comprimir os capilares. Ao comprimir os 
capilares, acaba diminuindo a vascularização local. 
 
A cicatriz quando fica mais madura, então, fica avascular. Outra 
coisa é que alguns fibroblastos começam a adquirir 
características de células musculares lisas, podendo até produzir 
filamentos de actina, virando miofibroblastos. Esses 
miofibroblastos são importantes para fazer a contração da 
cicatriz, aproximando as bordas da ferida. 
 
A cura/cicatrização por segunda intenção acontece pelos mesmos 
mecanismos, a diferença é que ela demora um pouco mais e a 
contração de ferida é muito mais evidente, já que a lesão é muito 
maior → isso pode até levar a uma depreciação do local. 
 
 
 
 
 
É uma abertura espontânea dos pontos cirúrgicos ou da 
cicatrização 
 
Lesões no epitélio que tem continuidade com o tecido conjuntivo 
subjacente 
 
Excesso na produção de reparo tecidual 
 
Excesso na produção de reparo tecidual e de miofibroblastos 
Anormalidades do reparo tecidual