Distúrbio fisiopatológico da glândula tireóide

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TUTORIAL SP2-UC3
1. Relacionar os sinais e sintomas do caso acima com um distúrbio fisiopatológico da glândula tireóide (tireotoxicose), culminando com a consumpção.
No hipertireoidismo (bócio tóxico ou doença de Graves), ocorre liberação de quantidades excessivas de hormônios tireoidianos na circulação. Os indivíduos com doença de Graves apresentam níveis detectáveis de autoanticorpos. Essas imunoglobulinas (IgG) anormais ligam-se aos receptores de TSH nas células foliculares e estimulam a atividade da adenilato ciclase. Em consequência, o cAMP em níveis aumentados das células foliculares leva à estimulação contínua das células e à secreção aumentada de hormônio tireoidiano. Em virtude da retroalimentação negativa, os níveis de TSH na circulação estão geralmente normais. No entanto, com essa estimulação, a glândula tireoide sofre hipertrofia, e o hormônio tireoidiano é secretado em taxas anormalmente altas, causando aumento do metabolismo. A maioria das manifestações clínicas está associada a um aumento da taxa metabólica e da atividade nervosa simpática. 
Os hormônios tireoidianos controlam o consumo de oxigênio e a geração de calor, especialmente nos animais homeotérmicos. O aumento no metabolismo basal provoca maior consumo de oxigênio nos tecidos cardíaco, hepático, muscular, renal, glândulas salivares, pâncreas e nos leucócitos. Talvez por um estímulo na bomba de sódio, bem como da ATPase da membrana celular, porque tal consumo é bloqueado in vitro pela ouabaína, composto inibidor da bomba de sódio. Inibidores da síntese de proteínas ou de mRNA também causam redução no consumo de oxigênio. A idéia dos hormônios tireoidianos aumentarem o consumo de oxigênio e a produção de calor por desacoplamento da fosforilação oxidativa na mitocôndria, apresenta algumas evidências em contrário. Primeiro, porque outros desacopladores como o 2,4 DNP, carecem das ações fisiológicas dos hormônios tireoidianos; em segundo lugar, os inibidores da síntese protéica como a puromicina inibem a ação de produção de calor dos hormônios tireoidianos, o que sugere que esta ação é mediada por enzimas; e, finalmente, pelo fato de o efeito desacoplador só ser observado em altas concentrações, não fisiológicas, de hormônio tireoidianos in vitro. Os hormônios tireoidianos incrementam a utilização de glicose pelas células, melhorando a absorção de glicose desde o lúmen intestinal e aumentando a glicemia. No hipertireoidismo, a hiperglicemia decorrente provoca hipersecreção de insulina, levando a um esgotamento das células beta do pâncreas e posterior diabetes. Na diabetes, os hormônios tireoidianos agravam a situação, não somente por elevar a absorção de glicose, mas porque incrementam a glicogenólise no fígado e a glicólise. A síntese protéica também é estimulada pelos hormônios tireoidianos. Porém, em quantidades excessivas eles podem inibi-la provocando aumento do catabolismo protéico e aumento da excreção de nitrogênio na urina. No hipotireoidismo ocorre efeito anabolizante, particularmente sobre as proteínas tissulares e plasmáticas, com efeito catabolizante sobre as demais proteínas. As secreções tireoidianas também têm influência tanto sobre os processos de biossíntese como de modificação e degradação dos triglicerídios (TAG). Um aumento nos hormônios tireoidianos aumenta a degradação lipídica, diminuindo os depósitos graxos e os níveis plasmáticos de TAG, fosfolipídios e colesterol. Ocorre um aumento na secreção e perda de colesterol pelas fezes, assim como uma maior concentração de ácidos graxos livres na circulação. Os hormônios tireoidianos, junto com a somatotropina e a insulina, são essenciais para o crescimento e desenvolvimento. Atuam também em sinergia com o hormônio de crescimento. A barreira placentária permite a passagem dos hormônios tireoidianos, não precisando o feto produzi-los, e sendo dependente da fonte materna. Nos neonatos a concentração de T4 é maior que nos adultos, o que sugere uma hiperatividade funcional. Nos vertebrados de sangue quente, os hormônios tireoidianos são considerados pré-requisitos para o crescimento normal. Embora o papel principal para esta função seja atribuído à somatotropina, os hormônios tireoidianos têm efeito sobre o crescimento máximo. As iodotironinas estimulam específica e irreversivelmente a maturação esquelética. A sensibilidade entre os diferentes ossos aos hormônios da tireóide é muito variável, ao ponto de que um excesso destes hormônios pode causar uma desmineralização óssea considerável. A atividade tireoidiana é importante na aclimatação dos homeotérmicos, diante de extremos de temperatura ambiental. Em condições de frio, aumenta a secreção de TRH e conseqüente liberação de TSH, para a manutenção da temperatura corporal. No hipotireoidismo, os animais ficam mais sensíveis ao frio, ocorrendo hipertrofia da glândula. Talvez essa mudança expresse modificações dos requerimentos calóricos para conseguir maior eficiência na regulação térmica. Na adaptação ao frio é observado um aumento na interconversão de T4 em T3 nos tecidos periféricos, o que permite dispor com maior rapidez do hormônio biologicamente ativo para compensar os requerimentos de calor. O processo de hibernação tem um componente tireoidiano em seu controle, diminuindo o metabolismo basal. O aumento na produção de calor pelo frio também pode ser provocado pela ação das catecolaminas e hiperatividade muscular. É possível que os hormônios tireoidianos não iniciem o fenômeno, mas atuem de modo permissivo sobre as catecolaminas. Os glicocorticóides inibem a atividade tireoidiana. Porém, o estresse modifica os diferentes graus da resposta tireoidiana. Assim, se a resposta adrenocortical ao estresse falhar ou for insuficiente, pode ocorrer ativação do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide. Os hormônios tireoidianos provocam manifestações semelhantes à estimulação simpática com taquicardia, hipertensão arterial sistólica, aumento da pressão do pulso e menor tempo de circulação. Nos rins, os hormônios tireoidianos aumentam a taxa de filtração glomerular e os tempos médios de filtração para as diferentes substâncias. A T3 e T4 contribuem para o funcionamento normal do sistema nervoso central (SNC). Na deficiência de hormônios tireoidianos o animal se torna incoordenado, mentalmente deficiente e letárgico. Ocorre diminuição da mielina nas fibras nervosas e menor vascularização do SNC. Nos jovens, os neurônios podem sofrer danos irreversíveis se faltarem T3 e T4. Já o excesso de hormônios tireoidianos causa efeitos estimulantes sobre o SNC, com hiperatividade e irritabilidade. A ação dos hormônios toda tireóide pode aumentar as necessidades de vitaminas, que atuam como coenzimas para a ação enzimática, levando a sintomas de deficiência de vitaminas.
Tireotoxicose: A tireotoxicose é definida como o estado de excesso de hormônios tireoidianos e não é o mesmo que hipertireoidismo, o qual representa o resultado de uma função tireoidiana excessiva. Entretanto, as principais etiologias da tireotoxicose são o hipertireoidismo causado pela doença de Graves, pelo BMN tóxico e por adenomas tóxicos.
Em áreas iodo-suficientes, a causa mais comum de tireotoxicose não iatrogênica é a doença de Graves (DG), responsável por 80% dos casos, seguido por doença nodular da tireoide e tireoidite.
A manifestação clínica depende da gravidade da tireotoxicose, duração da doença, suscetibilidade individual ao excesso de hormônio tireoidiano e idade do paciente. Nos idosos, as características de tireotoxicose podem ser sutis ou mascaradas, podendo os pacientes apresentarem-se principalmente com fadiga e perda de peso, condição conhecida como tireotoxicose apática.
A tireotoxicose pode acarretar perda de peso inexplicável, não obstante o maior apetite, em função da maior taxa metabólica. Porém, ocorre aumento de peso em 5% dos pacientes por causa da maior ingestão de alimentos. Outras características proeminentes incluem hiperatividade, nervosismo e irritabilidade, os quais acabam resultando em certa sensação de fatigabilidade fácil em algunspacientes. A insônia e a concentração prejudicada são comuns; a tireotoxicose apática pode ser confundida com uma depressão no idoso. O tremor fino é um achado frequente, que pode ser evidenciado mais facilmente pedindo-se que o paciente realize a extensão de seus dedos enquanto a sensação transmitida pelas pontas digitais é percebida com a palma. As manifestações neurológicas comuns consistem em hiper-reflexia, perda muscular e miopatia proximal sem fasciculações. A coreia é rara. Algumas vezes, a tireotoxicose está associada a uma forma de paralisia periódica hipopotassêmica; esse distúrbio é particularmente comum em homens asiáticos com tireotoxicose, mas também ocorre em outros grupos étnicos.
A manifestação cardiovascular mais comum é a taquicardia sinusal, associada muitas vezes a palpitações, causadas ocasionalmente pela taquicardia supraventricular. O alto débito cardíaco produz pulso intenso, pressão de pulso divergente e sopro sistólico aórtico que pode resultar em agravamento da angina ou da insuficiência cardíaca no idoso ou naqueles com cardiopatia preexistente. A fibrilação atrial é mais comum nos pacientes com mais de 50 anos de idade. O tratamento do estado tireotóxico isolado converte a fibrilação atrial em ritmo sinusal normal em cerca de 50% dos pacientes, sugerindo a existência de um problema cardíaco subjacente nos casos restantes.
A pele apresenta-se habitualmente quente e úmida, e o paciente pode queixar-se de sudorese e intolerância ao calor, em particular na vigência de um clima quente. Eritema palmar, onicólise e, menos comumente, prurido, urticária e hiperpigmentação difusa podem ser evidentes. A textura dos cabelos (pelos) pode tornar-se mais fina, e ocorre alopecia difusa em até 40% dos pacientes, persistindo por vários meses após a restauração do eutireoidismo. O tempo de trânsito gastrintestinal é reduzido, dando origem a maior frequência de evacuações, na maioria das vezes com diarreia e, ocasionalmente, com leve esteatorreia. As mulheres experimentam com frequência oligomenorreia ou amenorreia; nos homens, podem-se constatar função sexual prejudicada e, raras vezes, ginecomastia. O efeito direto dos hormônios tireoidianos sobre a reabsorção óssea resulta em osteopenia na tireotoxicose de longa duração; hipercalcemia leve ocorre em até 20% dos pacientes, porém a hipercalciúria é mais comum. Existe um pequeno aumento na taxa de fraturas nos pacientes com história prévia de tireotoxicose.
Na doença de Graves, a tireoide costuma ficar difusamente aumentada em duas ou três vezes o seu tamanho normal. A consistência é firme, porém não nodular. Pode haver um frêmito ou sopro, que é mais bem detectado nas margens inferolaterais dos lobos da tireoide devido ao aumento da vascularização da glândula e circulação hiperdinâmica.
A retração palpebral, que acarreta uma aparência de olhar fixo com olhos arregalados, pode ocorrer em qualquer forma de tireotoxicose e representa o resultado da hiperatividade simpática. Todavia, a doença de Graves está associada a sinais oculares específicos que constituem a oftalmopatia de Graves (Fig. 405.8A). Essa condição é também denominada oftalmopatia associada à tireoide, visto que ocorre na ausência de hipertireoidismo em 10% dos pacientes. A maioria desses indivíduos exibe hipotireoidismo autoimune ou é portadora de anticorpos antitireoidianos. O início da oftalmopatia de Graves ocorre ao longo do ano precedente ou após o diagnóstico de tireotoxicose em 75% dos pacientes, porém às vezes pode preceder ou acompanhar a tireotoxicose em vários anos, sendo responsável por alguns casos de oftalmopatia com eutireoidismo.
Diagnóstico: Na doença de Graves, o nível de TSH está suprimido, e os níveis dos hormônios tireoidianos totais e livres mostram-se aumentados. Em 2 a 5% dos pacientes (e ainda mais nas áreas com ingestão limítrofe de iodo), apenas a T3 está aumentada (toxicose por T3). O estado inverso da toxicose por T4, com níveis elevados de T4 total e T4 livre e níveis normais de T3, é observado em certas ocasiões, quando o hipertireoidismo é induzido por excesso de iodo, proporcionando um substrato excedente para a síntese dos hormônios tireoidianos. A dosagem dos anticorpos contra a TPO ou TRAb pode ser útil se o diagnóstico não estiver clinicamente definido, porém não é necessária como rotina. As anormalidades associadas que podem causar confusão diagnóstica na tireotoxicose incluem uma elevação da bilirrubina, das enzimas hepáticas e da ferritina. Anemia microcítica e trombocitopenia também podem ocorrer.
Doença de Graves:
A DG, principal causa de hipertireoidismo, tem uma incidência anual de 20-50 casos/100.000 pessoas. O risco 6 vezes maior em mulheres do que em homens. Sua patogênese é fortemente influenciada pela genética. História familiar de disfunção tireoidiana pode ser encontrada em, aproximadamente, metade dos indivíduos com DG.
As manifestações clínicas se devem ao hipertiroidismo subjacente ou à infiltração celular imunomediada, sendo as mais comuns: perda de peso, fadiga, palpitações, tremor, e bócio. 
Diagnóstico: Suspeitar na presença de quadro clínico de tireotoxicose combinada com hipertireoidismo bioquímico (TSH baixo, e tiroxina [T4] e/ou triiodotironina [T3] altos).  Quando sinais patognomônicos estão presentes (bócio difuso com orbitopatia, dermopatia ou acropatia), nenhum outro teste é necessário para estabelecer o diagnóstico etiológico. Na ausência destes sinais, pesquisa do anticorpo antirreceptor de TSH (TRAb) ou a cintilografia (captação difusamente aumentada do iodo radioativo) podem confirmar o diagnóstico, diferenciando a DG de outras causas de tireotoxicose. Mais recentemente, a ultrassonografia tireoidiana com Doppler colorido tem sido empregada com boa precisão para o diagnóstico de DG.
Adenoma e Bócio Multinodular Tóxico
Tanto no adenoma tóxico (AT) como no bócio multinodular tóxico (BMNT) há hiperplasia focal ou multifocal de células foliculares da tireoide, com produção desequilibrada de hormônios tireoidianos devido à autonomia.
O BMNT é mais frequente em áreas deficientes em iodo. Mais comum em idosos, nos quais tende a se manifestar com tireotoxicose apática, caracterizada pela falta dos sintomas típicos do hipertireoidismo, na presença de sintomas cardíacos de início recente (insuficiência cardíaca e arritmias), alterações cognitivas, hipercalcemia, fraqueza e letargia. Esse quadro pode ser visto em até 15% dos pacientes idosos nos quais o hipertireoidismo se desenvolve, independentemente da causa.
Diagnóstico: Cintilografia de tireoide está indicada no cenário de um nódulo tireoidiano palpável, bócio nodular ou hipertireoidismo bioquímico com anticorpos negativos. No AT, há captação focal (chamado nódulo quente) com diminuição da captação no tecido tireoidiano circundante. No BMNT, a varredura revela múltiplas áreas de aumento focal de captação intercaladas com regiões de captação diminuída, que representam tecido tireoidiano não afetado.
Disfunção Tireoidiana Induzida Por Amiodarona
A amiodarona é o agente antiarrítmico mais prescrito nos Estados Unidos. Cada comprimido de 100 mg fornece 10 vezes o teor médio de iodo diário da dieta americana. Outro fator preocupante é a meia vida longa da amiodarona, de 100 dias, devido à sua natureza lipofílica.
Os efeitos da amiodarona na tireoide ocorrem de 2 maneiras: efeitos intrínsecos da droga, e efeitos relacionados ao seu conteúdo de iodo. Os resultados combinados dessas ações são que a amiodarona diminui a conversão de T4 em T3, inibe a ligação do T3 aos seus receptores nucleares, além de ter efeito tóxico direto nas células foliculares da tireoide, resultando em uma tireoidite destrutiva. 
Na doença tireoidiana subjacente, a carga excessiva de iodo recebida após a ingestão de amiodarona pode resultar em hipotireoidismo (efeito de Wolff-Chaikoff) ou hipertireoidismo (fenômeno de Jod-Basedow). Embora o hipotireoidismo induzido por amiodarona seja uma entidade de fácil manejo através da terapia com LT4, a tirotoxicose induzida por amiodarona (TIA)traz desafios tanto para o diagnóstico como para o tratamento.  
 A tireotoxicose induzida por amiodarona é classificada como tipo 1 (aumento da síntese dos hormônios tireoidianos por DG ou BMNT subjacente) e tipo 2 (tireoidite destrutiva com liberação do hormônio previamente estocado na tireoide). A TIA tipo 2 é mais comum que o tipo 1. Os sintomas adrenérgicos clássicos da tireotoxicose são frequentemente mascarados pela atividade β-bloqueadora da amiodarona. Assim, os pacientes geralmente exibem tireotoxicose apática. 
Diagnóstico
A diferenciação entre os tipo 1 e 2 da TIA é importante porque os tratamentos são diferentes. No entanto, ambos os tipos podem coexistir.
A tabela abaixo resume as diferenças entre os tipos de tireoidite induzida por amiodarona: 
Adenoma Hipofisário Secretor de TSH
Muito raro (<1% dos adenomas hipofisários).
Diagnóstico
TSH inadequadamente normal ou alto para os níveis de T4. Os pacientes apresentam um pequeno bócio e sintomas de hipertireoidismo leve. Frequentemente, há sintomas de compressão local pelo tumor (dores de cabeça e defeitos do campo visual). Ressonância magnética de hipófise costuma revelar um macroadenoma.
Mola Hidatiforme/Coriocarcinoma/ Tumores Testiculares de Células Germinativas
A gonadotrofina coriônica humana (hCG) estimula o receptor de TSH (reatividade cruzada). 
Diagnóstico: Hipertireoidismo laboratorial e captação de iodo radiativo normal ou aumentada. 
Metástase de Câncer Folicular de Tireoide
Raro. Há cerca de 60 casos descritos. Por disseminação hematogênica. O paciente passa a ter supressão do TSH com doses de LT4 muito menores que as habituais, ou a supressão do TSH se mantém apesar da descontinuação do LT4. 
Struma Ovarii
O diagnóstico deve ser considerado em qualquer mulher com hipertireoidismo bioquímico, ausência de bócio, ausência de captação à cintilografia no pescoço e aumento da tireoglobulina. A ultrassonografia pélvica deve então ser a próxima passo no diagnóstico. O tratamento é cirúrgico com remoção do tumor.
Tirotoxicose sem Hipertireoidismo
Tireoidite
O termo “tireoidite” se refere a qualquer distúrbio que resulte da inflamação do tecido tireoidiano resultando em tirotoxicose pela liberação de hormônio tiroidiano pré-formado.
As principais características de cada subtipo estão relacionadas na tabela abaixo:
(1,2,3)
2. Elaborar outros diagnósticos diferenciais possíveis das síndromes consumptivas relacionadas com o sistema endócrino.
O diagnóstico da doença de Graves é simples em paciente com tireotoxicose bioquimicamente confirmada, bócio difuso à palpação, oftalmopatia e, com frequência, história pessoal ou familiar de distúrbios autoimunes. Para pacientes com tireotoxicose que carecem dessas características, o diagnóstico costuma ser estabelecido por cintilografia com radionuclídeos (99mTc, 123I, 131I) e captação da tireoide, que diferencia a captação difusa e alta da doença de Graves da tireoidite destrutiva, tecido tireoidiano ectópico e tireotoxicose factícia. A cintilografia constitui o exame complementar preferido; todavia, pode-se utilizar a determinação do TRAb para avaliar a atividade autoimune. No hipertireoidismo secundário devido a tumor hipofisário secretor de TSH, existe também um bócio difuso. A presença de um nível de TSH não suprimido e o achado de tumor hipofisário na TC ou na ressonância magnética (RM) sugerem esse diagnóstico.
As manifestações clínicas da tireotoxicose podem simular certos aspectos de outros distúrbios, incluindo ataques de pânico, mania, feocromocitoma e perda de peso associada à neoplasia maligna. O diagnóstico de tireotoxicose pode ser facilmente excluído se os níveis de TSH e de T4 e T3 livres estiverem normais. Um TSH normal exclui também a doença de Graves como causa do bócio difuso.
FEOCROMOCITOMA: Os feocromocitomas e os paragangliomas são tumores do sistema nervoso simpático ou parassimpático que produzem catecolaminas. Esses tumores podem surgir esporadicamente ou podem ser herdados como elementos da neoplasia endócrina múltipla tipo 2, da doença de von Hippel-Lindau ou de várias outras síndromes associadas ao feocromocitoma. Os feocromocitomas e os paragangliomas sintetizam e armazenam catecolaminas, que incluem norepinefrina (noradrenalina), epinefrina (adrenalina) e dopamina. Os níveis plasmáticos e urinários elevados de catecolaminas e de metanefrinas constituem a base para o estabelecimento do diagnóstico. As flutuações características na atividade hormonal dos tumores resultam em considerável variação nas medições seriadas das catecolaminas. Entretanto, a maioria dos tumores produz continuamente metabólitos O-metilados, que são detectados pelas determinações das metanefrinas.
As catecolaminas e as metanefrinas podem ser medidas por diferentes métodos, incluindo cromatografia líquida de alto desempenho, enzima imunoensaio e cromatografia líquida/espectrometria de massa. Quando há suspeita de feocromocitoma em bases clínicas (i.e., quando os valores estão três vezes acima do limite superior do normal), esse diagnóstico é altamente provável, independentemente do ensaio utilizado. A sensibilidade e a especificidade dos testes bioquímicos disponíveis variam bastante, e essas diferenças são importantes na avaliação de pacientes com elevações limítrofes de diferentes compostos. Os testes urinários para as metanefrinas (totais ou fracionadas) e as catecolaminas estão amplamente disponíveis e costumam ser usados para avaliação inicial. Entre esses testes, os das metanefrinas fracionadas e catecolaminas são os mais sensíveis. Os testes plasmáticos são mais convenientes e incluem determinações das catecolaminas e metanefrinas. As medições das metanefrinas plasmáticas são as mais sensíveis e menos suscetíveis a elevações falso-positivas em consequência de estresse, incluindo a punção venosa. Embora a incidência de resultados falso-positivos nos testes tenha sido reduzida pela introdução de ensaios mais recentes, as respostas ao estresse fisiológico e as medicações que aumentam as catecolaminas ainda podem causar confusão nos testes. Como os tumores são relativamente raros, as elevações limítrofes tendem a representar um resultado falso-positivo. Nessa circunstância, é importante excluir a dieta ou fatores relacionados com fármacos (retirada da levodopa ou uso de simpaticomiméticos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos, α e β-bloqueadores) passíveis de produzir resultados falso-positivos e, em seguida, repetir os testes ou realizar um teste de supressão com clonidina (i.e., determinação da normetanefrina plasmática dentro de 3 horas após a administração oral de clonidina). Outros testes farmacológicos, como o teste com fentolamina e o teste de provocação com glucagon, possuem sensibilidade relativamente baixa e não são recomendados. Foram utilizados diversos métodos para localizar os feocromocitomas e os paragangliomas. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) apresentam sensibilidade semelhante e devem ser realizadas com contraste. A RM ponderada em T2 com contraste de gadolínio é ideal para a detecção de feocromocitomas e ligeiramente superior à TC para a obtenção de imagens de feocromocitomas extrassuprarrenais e paragangliomas. Cerca de 5% dos incidentalomas suprarrenais, que em geral são detectados por TC ou RM, demonstram ser feocromocitomas após avaliação endocrinológica.
Os tumores também podem ser localizados por meio de procedimentos que utilizam marcadores radioativos, incluindo 131I ou 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG), análogos da 111In-somatostatina, tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) com 18F-DOPA ou PET com 18F-fluorodesoxiglicose (FDG). Como esses agentes exibem captação seletiva nos paragangliomas, a cintilografia é particularmente útil nas síndromes hereditárias. (2)
DIABETES MELLITUS:
3. Descrever quais os exames complementares (laboratoriais e de imagem) podem ser solicitados pelo médico, para diagnóstico da síndrome tireoidiana apresentada pela paciente e os resultados esperados do mesmo, no caso apresentado.Dosagem dos hormônios tireoidianos: As maiores sensibilidade e especificidade dos ensaios para o TSH aprimoraram grandemente a avaliação laboratorial da função tireoidiana. Como os níveis de TSH modificam-se dinamicamente em resposta a alterações da T4 e da T3, uma abordagem lógica aos testes da tireoide consiste em determinar, em primeiro lugar, se o TSH está suprimido, normal ou elevado. Com raras exceções, um nível normal de TSH exclui uma anormalidade primária da função tireoidiana. Essa estratégia depende da utilização dos ensaios imunoquimiluminométricos (ICMA) para o TSH suficientemente sensíveis para estabelecer a diferença entre o limite inferior da faixa de referência e os valores suprimidos que ocorrem com a tireotoxicose. Ensaios extremamente sensíveis (de quarta geração) conseguem detectar níveis de TSH ≤ 0,004 mUI/L, porém, para finalidades práticas, os ensaios sensíveis para ≤ 0,1 mUI/L são suficientes. A ampla disponibilidade do ICMA para o TSH tornou obsoleto o teste de estimulação com TRH, já que a ausência de elevação do TSH após um bolo intravenoso de 200 a 400 µg de TRH têm as mesmas implicações de um TSH basal suprimido medido pelo ICMA.
O achado de um nível anormal de TSH deve ser acompanhado pelas dosagens dos níveis circulantes de hormônios tireoidianos a fim de confirmar o diagnóstico de hipertireoidismo (TSH suprimido) ou de hipotireoidismo (TSH elevado). Há ampla disponibilidade de radioimunoensaios para os níveis séricos de T4 total e T3 total. A T4 e a T3 estão altamente ligadas às proteínas, e numerosos fatores (doença, medicamentos, fatores genéticos) podem influenciar a ligação às proteínas. Por isso, é útil dosar os níveis hormonais livres ou não ligados, que correspondem ao reservatório de hormônios biologicamente disponíveis. Dois métodos diretos são usados para dosar os hormônios tireoidianos livres (não ligados): (1) competição dos hormônios tireoidianos livres com a T4 radiomarcada (ou a um análogo) pela ligação a um anticorpo de fase sólida e (2) separação física da fração hormonal livre por ultracentrifugação ou diálise de equilíbrio. Os primeiros ensaios para a identificação dos hormônios livres apresentavam alguns artefatos, porém os ensaios mais recentes se correlacionam muito bem com os resultados dos métodos de separação física tecnicamente muito mais difíceis e mais caros. Um método indireto que hoje é usado com menos frequência para estimar os níveis dos hormônios tireoidianos livres (não ligados) consiste em calcular o índice de T3 livre ou de T4 livre a partir da concentração total de T4 ou de T3 e a relação de ligação dos hormônios tireoidianos (THBR). Esse último método deriva do teste de captação de T3 pela resina, o qual determina a distribuição da T3 radiomarcada entre uma resina absorvente e as proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos não ocupados na amostra. A ligação da T3 marcada à resina aumenta quando existe um número reduzido de locais não ocupados de ligação às proteínas (p. ex., deficiência de TBG) ou maior quantidade de hormônio tireoidiano total na amostra; essa ligação diminui nas circunstâncias opostas. O produto da THBR e T3 ou T4 total proporciona o índice de T3 ou T4 livre. Com efeito, o índice serve para corrigir os valores hormonais totais anômalos causados por anormalidades na ligação hormônio-proteína.
Os níveis totais de hormônios tireoidianos estão elevados quando a TBG aumenta em consequência dos estrogênios (gravidez, contraceptivos orais, terapia hormonal, tamoxifeno, moduladores seletivos dos receptores de estrogênio, doença hepática inflamatória) e diminuídos quando a ligação da TBG está reduzida (androgênios, síndrome nefrótica). Os distúrbios genéticos e as doenças agudas também podem causar anormalidades nas proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos, e vários medicamentos (fenitoína, carbamazepina, salicilatos e anti-inflamatórios não esteroides [AINE]) podem interferir na ligação dos hormônios tireoidianos. Como os níveis dos hormônios tireoidianos livres são normais e o paciente encontra-se em um estado eutireoidiano em todas essas circunstâncias, os ensaios que medem o hormônio livre são preferíveis àqueles para a determinação dos hormônios tireoidianos totais.
Para a maioria das finalidades, o nível de T4 livre (não ligado) é suficiente para confirmar a tireotoxicose; todavia, 2 a 5% dos pacientes apresentam apenas um nível elevado de T3 (toxicose por T3). Por conseguinte, os níveis de T3 livre devem ser medidos em pacientes com TSH suprimido, porém com níveis normais de T4 livre.
Existem várias condições clínicas nas quais o uso de TSH como teste de triagem pode ser enganoso, em particular sem determinações simultâneas de T4 livre. Qualquer doença não tireoidiana grave pode causar níveis anormais de TSH (ver adiante). Embora o hipotireoidismo constitua a causa mais comum de níveis elevados de TSH, as causas raras incluem tumor hipofisário secretor de TSH, resistência aos hormônios tireoidianos e artefato do ensaio. Em contrapartida, um nível de TSH suprimido, particularmente de < 0,01 mUI/L, costuma indicar tireotoxicose. Entretanto, podem ser observados níveis subnormais entre 0,01 e 0,1 mUI/L durante o primeiro trimestre de gestação (devido à secreção de hCG), após tratamento do hipertireoidismo (visto que o TSH pode permanecer suprimido por vários meses) e em resposta a determinados medicamentos (p. ex., altas doses de glicocorticoides ou dopamina). Ainda mais importante, o hipotireoidismo secundário, causado por doença hipotalâmico-hipofisária, está associado a um nível de TSH variável (baixo a alto-normal), inapropriado para o nível de T4 baixo. Portanto, o TSH não deve ser usado como exame laboratorial isolado para avaliar a função tireoidiana em pacientes com doença hipofisária suspeitada ou conhecida.
Os testes para os efeitos em órgãos-alvo do excesso ou depleção dos hormônios tireoidianos, como a estimativa da taxa metabólica basal, as taxas de relaxamento dos reflexos tendíneos ou o colesterol sérico, não são úteis como determinantes clínicos da função tireoidiana
Testes para determinar a etiologia da disfunção tireoidiana A doença tireoidiana autoimune é identificada mais facilmente medindo os anticorpos circulantes contra TPO e Tg. Sabendo que os anticorpos para Tg isoladamente são incomuns, seria razoável medir apenas os anticorpos para TPO. Cerca de 5 a 15% das mulheres eutireoidianas e até 2% dos homens eutireoidianos possuem anticorpos antitireoidianos; esses indivíduos correm maior risco de vir a desenvolver disfunção da tireoide. Quase todos os pacientes com hipotireoidismo autoimune e até 80% daqueles com doença de Graves possuem anticorpos contra a TPO, geralmente em altos níveis.
As TSI são anticorpos que estimulam o TSH-R na doença de Graves. Costumam ser dosadas por ensaios de deslocamento de marcadores comercialmente disponíveis denominados TRAb (anticorpo para receptor de TSH) com base no pressuposto de que os níveis elevados na presença de hipertireoidismo clínico refletem efeitos estimuladores sobre o receptor de TSH. Utiliza-se com menos frequência um bioensaio. A principal aplicação desses ensaios consiste em prever a ocorrência de tireotoxicose neonatal causada por níveis maternos elevados de TRAb ou TSI (> 3× o limite superior do normal) no último trimestre de gestação.
Os níveis séricos de Tg estão elevados em todos os tipos de tireotoxicose, exceto a tireotoxicose factícia causada pela autoadministração do hormônio tireoidiano. Os níveis de Tg ficam maiores particularmente na tireoidite, refletindo a destruição do tecido tireoidiano e a liberação de Tg. Entretanto, a dosagem de Tg tem seu principal papel no acompanhamento dos pacientes com câncer de tireoide. Após tireoidectomia total e radioablação, os níveis de Tg devem ser indetectáveis; na ausência de anticorpos anti-Tg, os níveis dosáveis indicam uma ablação incompleta ou recidiva do câncer.
Captação de iodo radioativo e cintilografia da tireoide A glândula tireoide transporta seletivamente radioisótoposdo iodo (123I, 125I, 131I) e 99mTc pertecnetato, possibilitando a obtenção de imagens da tireoide e a quantificação da captação fracional do marcador radioativo.
A imagem nuclear da doença de Graves caracteriza-se por uma glândula aumentada e maior captação do marcador que se distribui homogeneamente. Os adenomas tóxicos aparecem como áreas focais de maior captação, com a captação do marcador suprimida no restante da glândula. No BMN tóxico, a glândula está aumentada – frequentemente com arquitetura distorcida –, e são observadas múltiplas áreas de captação do marcador relativamente aumentada (nódulos funcionantes) ou diminuída (parênquima da tireoide suprimido ou nódulos não funcionantes). A tireoidite subaguda, a tireoidite viral e a tireoidite pós-parto estão associadas a uma captação muito baixa devido ao dano das células foliculares e à supressão do TSH. A tireotoxicose factícia também está associada a uma baixa captação. Além disso, se houver iodo exógeno circulante em excesso (p. ex., de fontes dietéticas ou de meio de contraste iodado), a captação de radionuclídeo apresenta-se baixa, mesmo na presença de produção aumentada de hormônio tireoidiano.
A cintilografia da tireoide não é usada na avaliação de rotina de pacientes com nódulos da tireoide, porém deve ser realizada se os níveis séricos de TSH estiverem subnormais para determinar a presença de nódulos tireoidianos funcionantes. Os nódulos funcionantes ou “quentes” quase nunca são malignos, e a biópsia com aspiração por agulha fina (AAF) não está indicada. A grande maioria dos nódulos da tireoide não produz hormônio tireoidiano (nódulos “frios”), e esses nódulos têm mais tendência a ser malignos (cerca de 5 a 10%). A cintilografia de corpo inteiro e da tireoide também é usada no tratamento e vigilância do câncer de tireoide. Após tireoidectomia para câncer de tireoide, os níveis de TSH são elevados utilizando um protocolo de retirada de hormônio tireoidiano ou injeção de TSH humano recombinante (ver adiante). A administração de 131I possibilita a realização de cintilografia de corpo inteiro para confirmar a ablação de remanescentes e detectar quaisquer metástases funcionantes. Além disso, a cintilografia de corpo inteiro pode ser útil na vigilância de pacientes com risco de recidiva.
Ultrassonografia da tireoide: A ultrassonografia é valiosa para o diagnóstico e a avaliação de pacientes com doença nodular da tireoide (Quadro 405.4). As diretrizes baseadas em evidências recomendam a ultrassonografia da tireoide para todos os pacientes com suspeita de nódulos da tireoide pelo exame físico ou outro exame de imagem. Com o uso de transdutores lineares de 10 a 12 MHz, a resolução e a qualidade das imagens são excelentes, possibilitando a caracterização de nódulos e cistos > 3 mm. Certos padrões ultrassonográficos são altamente sugestivos de neoplasia maligna (p. ex., nódulos sólidos hipoecoicos com bordas infiltrativas e microcalcificações), enquanto outras características exibem uma correlação com uma natureza benigna (p. ex., nódulos espongiformes definidos como nódulos com múltiplas áreas císticas internas pequenas) (Fig. 405.5). Além de avaliar os nódulos da tireoide, a ultrassonografia mostra-se útil para monitorar o tamanho dos nódulos e para a aspiração de nódulos ou lesões císticas. A biópsia por AAF guiada por ultrassonografia para lesões da tireoide reduz a taxa de amostra inadequada e diminui o erro das amostras, reduzindo, assim, a taxa de resultados falso-negativos da citologia por AAF. A ultrassonografia dos compartimentos de linfonodos cervicais central e lateral é indispensável na avaliação de pacientes com câncer de tireoide, no pré-operatório e durante o acompanhamento. (3)
4. Descrever o tratamento indicado, especificando os mecanismos de ação dos medicamentos utilizados e discutir as modalidades terapêuticas para a paciente (clínicas e cirúrgicas).
1. Tionamidas – Drogas que bloqueiam a síntese hormonal: metimazol (tapazol) e propiltiouracil estão indicadas como opção terapêutica nos casos de hiperfunção glandular (mais comum: doença de Graves) e na terapia inicial de bócios nodulares tóxicos. 
Metimazol (tapazol): Dose inicial (6 a 8 semanas): 10 a 30 mg/dia (dose única). Caso mais severo: 40 a 60 mg/dia (dose única). Dose de manutenção: 5-10 mg/dia (dose única). Contraindicado no primeiro trimestre da gestação devido à sua associação com aplasia cútis congênita, mas pode ser usado no segundo e terceiro trimestres da gestação. 
Propiltiouracil (PTU): Dose inicial (4 a 8 semanas): 200 a 400 mg/dia (em 2 a 3 tomadas). Doses maiores inibem a conversão periférica de T4 em T3 e podem ser necessárias nos casos de hipertireoidismo severo. Devido aos efeitos hepatotóxicos do PTU e à redução da eficácia do 131I em possível terapia no futuro, a utilização dessa droga como primeira opção terapêutica deve ser restrita aos casos de hipertireoidismo grave, crise tireotóxica e no primeiro trimestre da gestação4. Dose de manutenção: 50-100 mg/dia (em 2 tomadas). 
TAPAZOL® (Biolab) (Metimazol - tiamazol): comprimidos de 5 e 10 mg. Propil (Pfizer) (propiltiouracila): comprimidos de 100 mg. As doses de manutenção das tionamidas precisam ser ajustadas para cada paciente, evitando-se o hipotireoidismo. O monitoramento da função tireoidiana deve ser feito com medida de T4 livre e T3 total (ou livre) após aproximadamente 4 a 6 semanas do início do tratamento e depois a intervalos de 4 a 8 semanas até o eutireoidismo, utilizando-se a menor dose de medicamento. Nesse momento, a avaliação clínica e laboratorial pode ser realizada a cada 2 a 3 meses. O TSH pode permanecer suprimido por meses após o início do tratamento e não deve ser utilizado para monitoração na fase inicial. Nas gestantes com hipertireoidismo por doença de Graves a dose deve ser a mínima necessária para manter os níveis de T4L na faixa superior do normal. Após 12 a 24 meses de tratamento, as tionamidas devem ser descontinuadas. A taxa de remissão da doença após 12 a 24 meses de tratamento varia de 30% a 50%. Efeitos colaterais das tionamidas ocorrem em cerca de 5% dos pacientes. As reações leves (mais comuns) ocorrendo em 1% a 5% dos pacientes são: erupção cutânea, prurido, artralgia, epigastralgia, neutropenia, febre e queda de cabelos. As reações graves (raras) são: agranulocitose, necrose hepatocelular (com PTU), hepatite colestática e aplasia cútis congênita (com o metimazol), trombocitopenia e vasculite. Quando ocorrer efeito colateral grave, a droga antitireoidiana deverá ser suspensa imediatamente e não mais reintroduzida. 
2. Betabloqueadores (propranolol) – Indicados em pacientes sintomáticos com suspeita ou diagnóstico de tireotoxicose, principalmente na fase inicial do tratamento e quando ainda não se atingiu o eutireoidismo. Têm rápido efeito sobre as manifestações de hiperatividade adrenérgica e causam uma modesta redução nos níveis de T3 sérico pelo bloqueio da conversão periférica do T4 em T3. A dose oral habitual de propranolol ou atenolol varia de 20 a 80 mg a cada 6 a 12 horas e 50 a 100 mg uma vez ao dia, respectivamente, e deve ser ajustada conforme a resposta clínica. Em casos de contraindicação aos betabloqueadores, a taquicardia pode ser controlada com os antagonistas de canais de cálcio, como o verapamil e diltiazem (240-360 mg/dia). Os betabloqueadores são, em geral, suspensos após as primeiras 3 ou 4 semanas. São as únicas drogas para o tratamento sintomático da fase tireotóxica das tireoidites subagudas e para a tireotoxicose factícia, pois nesses casos não há indicação para as tionamidas (pois não há síntese hormonal). Propranolol (20 a 40 mg, 2 a 3 vezes/dia) ou atenolol (25 a 50 mg/dia) podem ser utilizados nas gestantes para controle dos sintomas adrenérgicos, mas o uso prolongado poderá acarretar diminuição do crescimento uterino, bradicardia fetal e hipoglicemia7,8. 
3. Glicocorticoides – Usados nas formas graves de doença de Graves (crise tireotóxica: hidrocortisona 100 mg de 8/8 horas ou dexametasona 2 mg de 6/6 horas, ambas endovenosas),para rápido preparo dos pacientes para cirurgia, na tireotoxicose por tireoidite destrutiva pela amiodarona (prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia ou dexametasona 3 a 6 mg/dia por 2 a 3 meses), na oftalmopatia de Graves ativa / infiltrativa de moderada a grave (em dose imunossupressora, oral ou endovenosa, como pulsoterapia) e na fase dolorosa da tireoidite granulomatosa (nos casos mais graves de dor e não responsivos aos anti-inflamatórios não-hormonais: prednisona, na dose de 30 a 40 mg/dia, com redução gradual durante 4 a 6 semanas). Na prevenção da exacerbação da oftalmopatia de Graves, especialmente em indivíduos com moderada a grave atividade inflamatória ocular, tabagistas e com níveis elevados de TRAb que serão submetidos à terapia com radioiodo para a ablação da tireoide, o protocolo usual recomenda prednisona 0,5 mg/kg/dia (iniciando 1 a 3 dias pós-iodo, reduzindo em 2 a 3 meses), mas doses menores também têm sido empregadas (0,2 mg/kg/dia por 6 semanas)9.
IODO RADIOATIVO: indicado no hipertireoidismo da doença de Graves quando não há resposta ao tratamento medicamentoso, recidiva do hipertireoidismo, nos casos de efeitos colaterais importantes com as tionamidas, preferência do paciente por terapia definitiva e contraindicação cirúrgica. É uma ótima opção para bócio nodular tóxico (figura 2), principalmente no idoso e em pacientes com contraindicação cirúrgica. Está contraindicado nas pacientes grávidas ou amamentando4,7,8, na presença de nódulo tireoidiano suspeito ou confirmado para câncer de tireoide e deve ser evitado em crianças menores do que 5 anos. Para futura gestação deve-se aguardar de 4 a 6 meses em mulheres e de 3 a 4 meses em homens e a lactação por 6 semanas após o radioiodo4,7,8. Contraindicações relativas: bócios muito volumosos e oftalmopatia autoimune infiltrativa severa (nestes casos, realizar profilaxia com corticoide – vide item anterior9). Pode ser a primeira opção em casos em que o controle definitivo e rápido do hipertireoidismo é desejado (cardiopatas; idosos; desejo futuro de gestação). Ao tempo do tratamento com o radioiodo, o paciente pode usar apenas betabloqueadores para o controle clínico de manifestações da tireotoxicose. No caso de pré-tratamento com tionamidas, estas devem ser interrompidas por 4 a 7 dias antes do radioiodo. O pré-tratamento com PTU pode resultar em aumento da falência terapêutica do radioiodo, mas o mesmo não ocorre com o metimazol. A reintrodução do metimazol após sete dias do radioiodo parece evitar a exacerbação da tireotoxicose em casos severos, associando-se betabloqueador, não interferindo na eficácia do tratamento. Checar a função tireoidiana após um mês da dose e depois, menos frequentemente, a intervalos regulares, para detecção precoce de hipotireoidismo ou eventual recidiva do hipertireoidismo. Possibilidade de hipotireoidismo: 10-30% nos primeiros 2 anos; 5%/ano, a partir de então. Aproximadamente 20% dos pacientes tratados com iodo radioativo apresentam falha terapêutica. 
CIRURGIA: Tireoidectomia (total) está indicada na doença de Graves nos casos de bócios volumosos, não resposta ou contraindicação ao tratamento medicamentoso, necessidade de rápida melhora do hipertireoidismo, pacientes que recusam terapia com radioiodo, suspeita de câncer tireoidiano associado e desejo do paciente. Necessidade de avaliar risco cirúrgico, principalmente no idoso, compensação da função tireoidiana com terapia medicamentosa antes da cirurgia e administração préoperatória, por 7 a 10 dias, de iodeto de potássio [como Lugol (6 mg/gota): 5 a 10 gotas/dia]. Complicações: mortalidade (0% a 3%), hipocalcemia transitória (9,6%), hipoparatireoidismo permanente (0,9%) e paralisia do nervo laríngeo recorrente (0,9%). A tireoidectomia total está indicada nos pacientes com bócio multinodular tóxico e a lobectomia nos casos de adenoma tóxico (figura 2), previamente compensados com tionamida e betabloqueador. Quando a cirurgia ou tratamento com radioiodo não forem possíveis, a escleroterapia dos nódulos autônomos com etanol ou laser é uma alternativa terapêutica.
5. Descrever as populações celulares constituintes da tireoide, seus hormônios e os mecanismos de biossíntese dos hormônios foliculares, bem como seu controle;
O folículo tireoidiano constitui a unidade estrutural e funcional da glândula tireoide.
O folículo tireoidiano é um compartimento aproximadamente esférico, semelhante a um cisto, com uma parede formada por epitélio simples cuboide ou colunar baixo, o epitélio folicular. Os folículos contêm massa gelatinosa, denominada coloide. As superfícies apicais das células foliculares estão em contato com o coloide, enquanto as superfícies basais repousam sobre uma lâmina basal típica.
O epitélio folicular é composto de dois tipos de células: foliculares e células parafoliculares.
O parênquima da glândula tireoide é composto de epitélio contendo dois tipos de células:
•As células foliculares (células principais) são responsáveis pela produção dos hormônios tireoidianos T4 e T3.  As células foliculares exibem um citoplasma basal ligeiramente basófilo com núcleos esféricos que contêm um ou mais nucléolos proeminentes.  Em nível ultraestrutural, as células foliculares revelam organelas comumente associadas a células tanto secretoras quanto absortivas, incluindo complexos juncionais típicos na extremidade apical da célula e microvilosidades curtas na superfície apical.
•As células parafoliculares (células C) estão localizadas na periferia do epitélio folicular e situam-se dentro da lâmina basal dos folículos. Essas células não estão expostas ao lúmen do folículo. Secretam calcitonina, um hormônio que regula o metabolismo do cálcio.
Uma extensa rede de capilares fenestrados, derivados das artérias tireóideas superior e inferior, circunda os folículos. Observa-se a existência de capilares linfáticos de extremidade cega no tecido conjuntivo interfolicular, que também podem proporcionar uma segunda via para o transporte dos hormônios a partir da glândula.
A glândula tireoide produz três hormônios, que são essenciais para o metabolismo normal e a homeostasia:
•A tiroxina (3,3′,5,5′-tetraiodotironina, T4) e a 3,3′,5-tri-iodotironina (T3) são sintetizadas e secretadas pelas células foliculares. Ambos os hormônios regulam o metabolismo basal celular e tecidual e a produção de calor e influenciam o crescimento e o desenvolvimento do corpo.
•A calcitonina (tireocalcitonina) é sintetizada pelas células parafoliculares (células C) e atua como antagonista fisiológico do paratormônio (PTH; do inglês, parathyroid hormone). A calcitonina desempenha importante papel na regulação dos níveis séricos de cálcio nos animais inferiores; no entanto o seu papel fisiológico nos humanos ainda não foi inteiramente definido. A calcitonina reduz os níveis sanguíneos de cálcio ao suprimir a ação reabsortiva dos osteoclastos. Adicionalmente, promove o depósito de cálcio no osso, aumentando a taxa de calcificação do osteoide. Os níveis elevados de cálcio estimulam a secreção, enquanto baixos níveis a inibem.
A principal função da tireoide é produzir quantidades adequadas de HT para atender às demandas periféricas. Os dois principais HT são a tri-iodotironina ou T3 e a tetraiodotironina (tiroxina ou T4). A síntese desses hormônios envolve as seguintes etapas:
■Transporte ativo de iodeto (I–) para o interior da célula tireoidiana.
■Oxidação do I– e ligação a resíduos tirosil da tireoglobulina (Tg), formando a monoiodotirosina (MIT) e a di-iodotirosina (DIT).
■Acoplamento de duas moléculas de DIT para formar o T4, e MIT + DIT para gerar o T3.
■Proteólise da Tg, com liberação dos hormônios livres na circulação. A oxidação do iodo e a reação de acoplamento são catalisadas pela peroxidase tireoidiana (TPO). 
A tireoide normal produz todo o T4 circulante e cerca de 20% do T3 circulante. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da deiodinação periférica do T4, por meio da ação das deiodinases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2). A maior parte da atividade biológica dos HT provém dos efeitos celularesdo T3, que tem maior afinidade pelo receptor do hormônio tireoidiano e é cerca de 4 a 10 vezes mais potente do que o T4. Existe ainda a deiodinase tipo 3 (D3), que é responsável pela metabolização periférica do T4 em tri-iodo-L-tironina (T3 reverso ou rT3), metabolicamente inativo. Algumas condições podem diminuir a conversão periférica do T4 em T3 como: Vida fetal; Restrição calórica; Doença hepática; Doenças sistêmicas graves; Medicamentos; Deficiência de selênio.
 Uma vez liberados na circulação, T4 e T3 se ligam, de maneira reversível, a três proteínas plasmáticas: globulina ligadora de tiroxina (TBG), transtirretina (TTR) e albumina. A TBG tem a maior afinidade pelo T4 e T3 e a menor capacidade de ligação, o inverso acontecendo com a albumina. Aproximadamente 70% do T4 e 80% do T3 são ligados à TBG, e o restante, por sua vez, liga-se à TTR e à albumina. Devido a sua alta concentração sérica, a albumina carreia aproximadamente 15% do T4 e do T3 circulantes. Apenas 0,004% do T4 e 0,4% do T3 circulam na sua forma livre, que é a metabolicamente ativa. 
A ação dos HT é mediada por receptores nucleares (TR [thyroid receptor; receptor tireoidiano]), com diferentes expressões nos diversos tecidos: TRα1 (predominante no cérebro), TRβ1 (predominante no fígado e coração) e TRβ2 (predominante na hipófise). 
A tireoide é controlada pela atividade do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. O TSH, produzido pelas células tireotróficas da hipófise anterior, liga-se a receptores específicos nas células tireoidianas e estimula todas as etapas da síntese do T4 e do T3, bem como sua liberação pela glândula. A síntese e a secreção do TSH, por sua vez, são inibidas pelos HT (feedback negativo) e estimuladas pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH), produzido no hipotálamo T4 é convertido em T3 nos tireotrofos hipofisários, sob ação da 5’-deiodinase tipo 2. Em seguida, o T3 se liga a seu receptor nuclear, inibindo a transcrição de TSH. Desse modo, se a função hipotalâmico-hipofisária estiver intacta, pequenas alterações nos níveis dos HT livres provocam grandes alterações nos valores séricos do TSH (relação log-linear entre os HT e o TSH). Por isso, o TSH constitui-se no melhor indicador de alterações discretas da produção hormonal da tireoide. 
A secreção do TSH é pulsátil e apresenta um ritmo circadiano, com os pulsos de secreção ocorrendo entre as 22h e as 4h. Os valores médios do TSH ficam em torno de 1,3 a 1,4 mUI/ℓ, com limites inferiores entre 0,3 e 0,5 mUI/ℓ e limites superiores entre 3,9 e 5,5 mUI/ℓ. 
Figura 21.18 Produção, transporte e regulação dos hormônios tireoidianos. A produção de T4 e de T3 é regulada por um sistema de retroalimentação negativa. As células foliculares da glândula tireoide produzem cerca de 20 vezes mais T4 do que T3; no entanto, a T4 é convertida em órgãos periféricos (p. ex., fígado, rim) em uma forma mais ativa de T3. Aproximadamente 99% da T4 e da T3 liberadas pela glândula tireoide na circulação ligam-se a proteínas plasmáticas específicas. A T4 e a T3 livres (não ligadas) remanescentes exercem retroalimentação negativa sobre o sistema e inibem a liberação adicional de T4 e T3. Essa inibição ocorre na adeno-hipófise e no hipotálamo. Na hipófise, a T4 e a T3 inibem a secreção de TSH pelos tireotropos. Para exercer um efeito inibidor sobre o hipotálamo, tanto a T4 quanto a T3 precisam atravessar a barreira hematoencefálica, utilizando o transportador de hormônio tireoidiano OATP expresso na membrana das células endoteliais. A concentração aumentada de T4 e T3 reduz a expressão dos transportadores OATP como parte da alça de retroalimentação negativa, diminuindo, assim, a quantidade disponível de hormônios tireoidianos no cérebro. Após atravessar a barreira hematoencefálica, a T4 e a T3 são transferidas para os astrócitos vizinhos, em que a T4 é convertida em T3. Observe que a T3 é a forma predominante do hormônio que entra nos neurônios. A T4 e a T3 também são secretadas no líquido cerebrospinal e são captadas pelos tanícitos (células ependimárias especializadas) e pelos astrócitos, em que a T4 é convertida em T3. Além do TRH, que também estimula a produção de prolactina nos lactotropos, o hipotálamo secreta a somatostatina, que exerce um efeito inibitório sobre a produção de TSH pelos tireotropos. O sistema de retroalimentação é ativado em resposta a baixos níveis de hormônios tireoidianos no sangue ou às necessidades metabólicas. Além dos mecanismos de controle químico, diversas terminações nervosas no hipotálamo regulam a secreção de TRH. Por exemplo, o estresse do frio aumenta a secreção de TRH, enquanto a elevação da temperatura corporal inibe a secreção de TRH. TRH, hormônio de liberação da tireotropina; TSH, hormônio tireoestimulante. (3,4)
6. Definir e enumerar as características clínicas principais do hiper e hipotireoidismo;
Hipotireoidismo: A deficiência de iodo continua sendo uma causa comum de hipotireoidismo no mundo inteiro. Nas áreas com suficiência de iodo, a doença autoimune (tireoidite de Hashimoto) e as causas iatrogênicas (tratamento do hipertireoidismo) são mais comuns.  A maioria dos lactentes parece normal por ocasião do nascimento, e menos de 10% são diagnosticados com base nas características clínicas, que incluem icterícia prolongada, problemas alimentares, hipotonia, língua aumentada de volume, maturação óssea ativada e hérnia umbilical. Ainda mais importante, se o tratamento for retardado, o resultado será um dano neurológico permanente. Além disso, pode-se observar a presença das manifestações típicas do hipotireoidismo adulto. Outras malformações congênitas, especialmente cardíacas, são quatro vezes mais comuns no hipotireoidismo congênito.
Hipotireoidismo autoimune: O início costuma ser insidioso, e o paciente poderá tornar-se ciente dos sintomas somente depois que o eutireoidismo tiver sido restaurado. Os pacientes com tireoidite de Hashimoto podem apresentar-se em razão do bócio, e não devido aos sintomas de hipotireoidismo. O bócio pode não ser volumoso, porém costuma ser irregular e de consistência firme. Com frequência, mostra-se possível palpar um lobo piramidal, que representa normalmente um vestígio do ducto tireoglosso. Raras vezes, a tireoidite de Hashimoto não complicada está associada a dor.
Os pacientes com tireoidite atrófica ou no estágio final da tireoidite de Hashimoto apresentam-se com sinais e sintomas de hipotireoidismo. A pele é seca, e observam-se redução da transpiração, adelgaçamento da epiderme e hiperceratose do estrato córneo. O maior conteúdo de glicosaminoglicanos dérmicos é responsável pela retenção de água, dando origem ao espessamento da pele sem cacifo (mixedema). As características típicas consistem em face inchada com pálpebras edemaciadas e edema pré-tibial não depressível. Existe palidez, na maioria das vezes com um matiz amarelado da pele devido ao acúmulo de caroteno. O crescimento ungueal é retardado, e os cabelos ficam secos, quebradiços, difíceis de pentear e caem facilmente. Além da alopecia difusa, observa-se adelgaçamento do terço externo das sobrancelhas, apesar de esse não ser um sinal específico do hipotireoidismo. Outras características comuns são constipação intestinal e aumento de peso (apesar de apetite diminuído). Diferente da percepção popular, o aumento de peso costuma ser moderado e devido principalmente à retenção de líquidos nos tecidos mixedematosos. A libido mostra-se reduzida em ambos os sexos, e pode haver oligomenorreia ou amenorreia na doença de longa duração, porém a menorragia também é comum. A fertilidade reduzida e a incidência de abortamento aumentam. Com frequência, os níveis de prolactina estão moderadamente elevados e podem contribuir para alterações na libido e na fertilidade, além de causar galactorreia.
A contratilidade miocárdica e a frequência do pulso estão reduzidas, resultando em volume de ejeção sistólica reduzido e bradicardia. A maior resistência periférica pode ser acompanhada por hipertensão, particularmente do componente diastólico. O fluxo sanguíneo édesviado da pele, produzindo extremidades frias. Os derrames pericárdicos ocorrem em até 30% dos pacientes, porém raras vezes comprometem a função cardíaca. Apesar de terem sido documentadas alterações na expressão das isoformas das cadeias pesadas da miosina, a miocardiopatia é incomum. O líquido pode acumular-se também em outras cavidades serosas e na orelha média, dando origem a surdez de condução. Em geral, a função pulmonar está normal, porém a dispneia pode ser causada por derrame pleural, função prejudicada dos músculos respiratórios, impulso ventilatório diminuído ou apneia do sono.
A síndrome do túnel do carpo e outras síndromes de encarceramento são comuns, o mesmo ocorrendo com o comprometimento da função muscular com rigidez, cãibras e dor. Ao exame, podem-se constatar o lento relaxamento dos reflexos tendíneos e pseudomiotonia. A memória e a concentração estão afetadas. Experimentalmente, a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) para avaliação do metabolismo da glicose em indivíduos com hipotireoidismo revela uma menor atividade regional na amígdala, no hipocampo e no córtex cingulado anterior perigenual, entre outras regiões, e essa atividade é corrigida após reposição com tiroxina. Os problemas neurológicos mais raros consistem em ataxia cerebelar reversível, demência, psicose e coma mixedematoso. A encefalopatia de Hashimoto foi definida como uma síndrome responsiva aos esteroides associada aos anticorpos contra TPO, mioclonia e atividade com ondas lentas na eletrencefalografia, porém ainda não foi estabelecida a relação com a autoimunidade tireoidiana nem com o hipotireoidismo. A voz rouca e, ocasionalmente, a fala desajustada do hipotireoidismo refletem o acúmulo de líquido nas pregas vocais e na língua. (2,3)
7. Definir a entidade tireotoxicose gestacional transitória e descrever sua epidemiologia, patogênese, morfologia e complicações materno-fetais.
O hipertireoidismo é encontrado em 0,1 a 1% das gravidezes. Embora qualquer uma das causas de hipertireoidismo ou tireotoxicose possa ocorrer durante a gestação, existem algumas que são específicas, como o relativamente frequente hipertireoidismo transitório da hiperêmese gravídica (HTHG) – também denominado hipertireoidismo ou tireotoxicose gestacional transitória – ou, mais raramente, o hipertireoidismo associado aos tumores trofoblásticos. O último, descrito por Tisné et al., em 1955, é causado por concentrações muito elevadas de hCG produzidas pela mola hidatiforme e o coriocarcinoma. O HTHG é atribuível à mesma causa: níveis de hCG em geral > 100.000 U/ℓ, produzidos por uma placenta não tumoral, mais frequentemente correspondente a uma gravidez múltipla.6 Tem sido descrito que o HTHG pode complicar 2 a 3% das gestações e 30 a 60% das grávidas hipereméticas.7 Ele geralmente começa no final do 1o trimestre e pode regredir até a metade da gravidez. Mais raramente, os níveis da hCG são normais, porém há aumento de sua atividade tireoestimulante em função da presença de formas destituídas de ácido siálico, perda da extremidade terminal C ou, excepcionalmente, existência de mutação do receptor de TSH, que confere sensibilidade aumentada à hCG.8
Excluindo-se o HTHG, o hipertireoidismo complica 1 a 4 de cada 1.000 gravidezes, resultando, em 85% dos casos, da doença de Graves (DG), que tem sua máxima incidência durante a idade fértil. Entidades clínicas, como adenoma tóxico e bócio multinodular tóxicos, tireoidite subaguda, tireotoxicose induzida pelo iodo, resistência central aos hormônios tireoidianos e hipertireoidismo factício, são muito raras na gravidez. Outra causa de hipertireoidismo transitório é o que corresponde à fase de tireotoxicose da tireoidite destrutiva autoimune. Assim, pode ocorrer até 1 ano após o parto ou abortos, e esse antecedente precisa ser considerado diante da possibilidade de uma nova gravidez.
Cinco fatores alteram a função tireoidiana na gestação: (1) aumento transitório na hCG durante o primeiro trimestre, que estimula o TSH-R; (2) elevação induzida pelo estrogênio na TBG durante o primeiro trimestre, que persiste durante toda a gestação; (3) alterações no sistema imune, levando ao início, exacerbação ou melhora da doença tireoidiana autoimune subjacente (ver anteriormente); (4) metabolismo aumentado dos hormônios tireoidianos pela placenta; e (5) maior excreção urinária de iodeto, que pode ser responsável pela menor produção de hormônios tireoidianos nas áreas com suficiência limítrofe de iodo. As mulheres com ingestão diminuída de iodo (< 50 µg/dia) correm maior risco de desenvolver bócio durante a gravidez ou de dar à luz uma criança com bócio e hipotireoidismo. A Organização Mundial da Saúde recomenda um aporte diário de iodo de 250 µg durante a gravidez, e as vitaminas pré-natais devem conter 150 µg por comprimido.
A elevação dos níveis circulantes de hCG durante o primeiro trimestre é acompanhada de queda recíproca do TSH, que persiste na metade da gestação. Isso reflete a ligação fraca da hCG, que está presente em níveis muito altos, ao TSH-R. Foram descritos casos raros de indivíduos com sequências variantes de TSH-R que intensificam a ligação da hCG e a ativação do TSH-R. As alterações induzidas pela hCG na função da tireoide podem resultar em hipertireoidismo gestacional transitório, o qual pode estar associado à hiperêmese gravídica, uma condição caracterizada por náusea e vômitos intensos e risco de depleção de volume. Todavia, como o hipertireoidismo não é causal, as drogas antitireoidianas não estão indicadas, a não ser que haja suspeita de doença de Graves concomitante. A reposição parenteral de líquidos é habitualmente suficiente até a resolução dessa condição.
Repercussões do hipertireoidismo na gravidez
Aspectos maternoplacentários
O hipertireoidismo pode afetar a concepção ao provocar irregularidade menstrual e anovulação. No entanto, em nossa experiência, quase 60% das pacientes engravidarão mesmo se o hipertireoidismo for grave, mostrando que a tireotoxicose não exclui a possibilidade de conceber. Produzida a gravidez, existem riscos maternoplacentários se o hipertireoidismo não for tratado. Entre eles estão hipertensão arterial e pré-eclâmpsia (14 a 22%), insuficiência cardíaca (60%), crise tireotóxica (21%) e até 88% de partos prematuros por indicação médica. Além disso, foi relatada maior frequência de abortamentos, infecção, anemia e descolamento placentário. 
Na nossa casuística, das pacientes que chegaram hipertireóideas por virem à consulta tardiamente ou não seguirem as indicações terapêuticas, constatamos 45% de abortamentos, 23% de prematuridade e apenas 32% de partos a termo. Contudo, quando consideramos as pacientes eutireóideas em tratamento ou em remissão, observamos taxas de apenas 4% para abortamentos, 9% para prematuridade e 87% para partos a termo, sem complicações.
Aspectos fetais
O hipertireoidismo materno não tratado pode causar prematuridade, baixo peso para a idade gestacional, retardo do crescimento intrauterino e aumento da morbimortalidade perinatal. Além disso, haveria um maior risco de malformações. Quanto mais precocemente for o hipertireoidismo materno controlado, menor será a incidência dessas complicações. Mais adiante, serão abordados a tireotoxicose fetal e neonatal, resultante da passagem transplacentária de altos títulos de anticorpos estimulantes contra o receptor do TSH (TRAb), e o hipotireoidismo congênito central (HCC) em filhos de mães com tratamento inadequado ou não realizado.
*Nos casos de tireotoxicose gestacional transitória, não há necessidade de encaminhamento ao pré-natal de alto risco.
A tireotoxicose gestacional transitória, também conhecida como hipertireoidismo gestacional, é a etiologia mais comum de hipertireoidismo na gestação. Trata-se de uma condição limitada ao primeiro trimestre da gravidez e secundária ao aumento fisiológico de globulina ligadora de tiroxina (TBG) e de T4 total na gestação. Costuma estar associada a hiperêmese gravídica, gestações múltiplas e doença trofoblástica gestacional (situaçõescom HCG muito elevado).
A segunda etiologia mais comum de hipertireoidismo na gestação é a doença de Graves, de causa autoimune e com características clínicas como oftalmopatia, bócio e alterações ungueais geralmente presentes.
Para fazer o diagnóstico diferencial entre as duas condições, recomenda-se realizar anamnese e exame físico, complementados por exames laboratoriais como TSH, T4 ou T3 total e TRAb.
Embora ambas condições possam apresentar sintomas como palpitação, intolerância ao calor, ansiedade e tremor, na tireotoxicose gestacional transitória esses sintomas são geralmente leves e autolimitados. Além disso, história prévia de doença tireoideana, manifestações clínicas mais específicas como bócio, oftalmopatia e alterações ungueais estão ausentes no hipertireodismo gestacional. As alterações laboratoriais encontradas na tireotoxicose gestacional transitória são TSH suprimido no primeiro trimestre, associado a T4 ou T3 normais ou pouco elevados, com marcadores autoimunes negativos (TRAb).
Já o diagnóstico de doença de Graves é mais provável em pacientes com TSH suprimido para o trimestre da gestação e T4 ou T3 total 1,5 vezes maior que o valor superior de referência para não-gestantes, além de TRAb positivo em 95% dos casos. Manifestações clínicas de doença de Graves costumam estar presentes. (2)
8. Descrever funcionalmente os centros da fome e sede do hipotálamo e correlacionar com alterações da tireoide.
O peso corporal é regulado por um complexo sistema que coordena a ingestão alimentar e o gasto energético. O cérebro interpreta e integra os sinais neuronais e hormonais para promover uma resposta reguladora coordenada da homeostase energética. Esse sistema é centrado no hipotálamo e no tronco cerebral, os quais possuem conexões neuronais recíprocas. Especificamente dois grupos de neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo parecem ser cruciais: neurônios orexígenos (ligados ao estímulo do apetite) que expressam o neuropeptídeo Y (NPY) e a proteína relacionada à agouti (AgRP), e neurônios anorexígenos (relacionados à saciedade) que expressam pró-opiomelanocortina (POMC) e transcrito regulado por anfetamina e cocaina (CART). Os sinais importantes para esse sistema regulatório da homeostase energética incluem, primeiramente, os sinais a curto prazo que indicam a ingestão de uma refeição, uma função coordenada principalmente pelo “eixo intestino-cérebro”. Tal eixo existe para transmitir informações vindas do trato gastrointestinal para o hipotálamo e o tronco cerebral, através dos hormônios intestinais e do nervo vago. Em segundo lugar, a regulação dos estoques de energia a longo prazo é feita principalmente pela insulina e leptina que sinalizam para o cérebro o balanço energético. Em terceiro lugar, os ritmos circadianos também influenciam o apetite. Assim, a produção de certos hormônios correlaciona entre si de acordo com o ciclo circadiano. Este capítulo se concentrará principalmente no estudo do eixo intestino-cérebro da regulação da ingestão alimentar e estoques de energia corporais. O hipotálamo desempenha importante papel no controle do apetite. Baseado nos primeiros estudos dessa área, acreditava-se que a área hipotalâmica lateral agiria como um “centro da fome” e o núcleo hipotalâmico ventromedial como o “centro da saciedade”; entretanto, já foi demonstrado que vários outros núcleos hipotalâmicos e circuitos neuronais estão intrinsecamente envolvidos na regulação do apetite, interagindo com o tronco cerebral e centros corticais superiores. Os sinais periféricos possuem papel fundamental na transmissão de informações via fibras aferentes vagais para o tronco cerebral ou diretamente para o hipotálamo. Tais sinais transmitem informações como distensão gástrica, níveis de hormônios e ácidos graxos. Dentro do tronco cerebral, é mostrado que os neurônios vagais aferentes expressam uma variedade de receptores, incluindo aqueles para colecistoquinina (CCK), leptina, peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e 2 (GLP-2), além dos receptores para grelina. A expressão de receptores de leptina e insulina no tronco cerebral é similar à expressão vista no hipotálamo. No tronco cerebral também existem outras populações neuronais relacionadas à regulação do apetite, tais como o POMC.
A regulação do consumo de energia é mediada por diversos fatores. A integração central dos sinais periféricos, incluindo aqueles mediados por mecanorreceptores e quimiorreceptores, sinalizam densidade de energia do alimento contido no trato gastrointestinal, enquanto os sensores hipotalâmicos monitoram as flutuações na glicemia. Dois hormônios identificados como cruciais na regulação a longo prazo do balanço de energia são a insulina e leptina. Ambas são liberadas proporcionalmente à gordura corporal, transportados para o cérebro, onde irão modular a expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos que regulam o comportamento alimentar e o peso corporal. Embora a liberação de insulina esteja diretamente relacionada ao consumo alimentar, a leptina não se correlaciona com a ingestão de alimentos, refletindo principalmente a massa de gordura corporal. (1)
Referências:
HALL, JE. Tratado de Fisiologia Médica-Rio de Janeiro: Elsevier, 2011. (1)
VILAR L. Endocrinologia clínica 6. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. (2) 
Kasper DL E at al. Medicina interna de Harrison. 19. ed. – Porto Alegre: AMGH, 2017. (3)
ROSS, MH. Histologia: texto e atlas. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. (4)