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TRANSPORTE ATRAVÉS DE MEMBRANA 1) Daniela estava em sua casa entediada durante esses dias. Em um momento de reflexão, parou e pensou, por que será que eu consigo levantar meu braço para pegar o celular? Nesse momento ela pesquisou e descobriu que tudo começa a partir um impulso nervoso que chega nas junções neuromusculares. Ela também observou que, a partir da chegada desse impulso, vários canais iônicos se abrem. Não aguentando de curiosidade, ela foi atrás para tentar entender quem são esses canais, como eles se abrem e em qual sequência cronológica isso acontece. Depois de horas de estudo ela manda essa figura para o professor a explica da seguinte maneira: (faça a sua explicação) IMPULSO NERVOSO É um meio em que ocorre a comunicação entre os neurônios e outras células (músculo e glândulas) do nosso corpo. Esse impulso é gerado por meio da diferença de cargas entre o citosol e o meio extracelular. O impulso têm origem em algum estímulo, por exemplo, como dito no caso, o fato do indivíduo querer levantar o braço, vai levar ao estímulo, o qual vai gerar POTENCIAIS DE AÇÃO (variação de cargas entre o citosol e o meio extracelular da célula – entre a membrana plasmática) Essa variação de cargas, é gerada por meio de canais e transportadores, que transportam componentes carregados (íons, como K+, Na+, Ca2+, proteínas) conforme a necessidade do organismo (por exemplo, o estímulo = levantar o braço). O Impulso Nervoso → é gerado pelo estímulo (levantar o braço) → leva a mudanças na permeabilidade da membrana para determinados íons → a diferença de cargas entre a membrana plasmática (diferença de potencial elétrico) é causada por transportadores (iônicos, ativos, passivos)→ essa diferença de cargas se propaga ao longo do neurônio (axônio) chegando no terminal nervoso → quando essa variação de cargas (Potencial de ação) chega neste local, os canais de cálcio que são dependentes de voltagem se abrem, permitindo a entrada do cálcio, que está em maior concentração no meio extracelular → quando o cálcio entra na célula, ele (Ca²+) sinaliza para vesículas que estão presentes no terminal nervoso para que elas sejam exocitadas na fenda sináptica→ o conteúdo exocitado são neurotransmissores (acetilcolina) → se ligam a receptores associados a canais iônicos (transportador ionotrópico) → possibilita a passagem de íons do meio extracelular para o meio intracelular → levam a alteração da carga no citosol → desencadeiam uma função específica da célula → objetivo do músculo → contração muscular. SINAPSE Local aonde ocorre a transmissão de informação de uma célula para a outra → passagem do impulso nervoso de uma célula para a outra → liberação de neurotransmissores que comunicam a informação para outra célula. NEUROTRANSMISSORES São moléculas que sinalizam alguma ação em uma célula-alvo PORTANTO (EXPLICAÇÃO DA IMAGEM) O impulso nervoso chega na junção neuromuscular e ele vai causar: 1) a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem. • O cálcio passa pelos canais, entra no terminal nervoso (para o meio intracelular) • O cálcio desencadeia a sinalização para liberação de vesículas com seus neurotransmissores (acetilcolina) na fenda sináptica. 2) Os neurotransmissores liberados, vão se ligar a canais iônicos controlados por ligantes presentes na membrana celular da célula pós-sináptica (célula muscular), que possuem um receptor voltado para o meio extracelular (sinapse). • Estes canais recebem o nome de receptores ionotrópicos • O neurotransmissor se liga a este receptor → causa uma mudança conformacional no canal iônico, levando a abertura dele e possibilitando a passagem do íon, o qual passará pelo canal enquanto houver o estímulo para deixá-lo aberto. O neurotransmissor, é um sinal químico (molécula, exemplo: acetilcolina) que é transformado em um sinal elétrico (diferença de cargas entre a membrana → potencial de ação). Como isso ocorre? • Com a ligação do neurotransmissor ao canal iônico controlado por ligante extracelular, esse canal se abre transitoriamente, alterando a permeabilidade iônica da membrana pós- sináptica. • Assim, o Na+ entra na célula e vai aumentando o potencial de membrana (“ficando mais positivo”), até que, 3) Se abrem os canais de sódio de voltagem dependente, fazendo com que entre mais sódio e despolarize essa membrana (saindo do estado de homeostase da célula, passando de uma voltagem negativa para uma positiva em seu interior). Sendo assim, ocorre a passagem da informação por meio dos neurotransmissores para a próxima célula. OBS. Em um estado de repouso da célula, normalmente seu interior é negativo, isso ocorre porque a bomba de sódio e potássio transporta mais cargas positivas para fora do que para dentro e também algumas proteínas possuem cargas negativas que contribuem para esta negatividade. A despolarização é um estado transitório que leva o interior da célula a apresentar mais cargas positivas do que negativas (fica mais positiva). 4) Canal de Cálcio controlado por voltagem se abre em decorrência da alteração da carga que está ocorrendo dentro da célula e este canal causa uma mudança conformacional nos: 5) canais de cálcio presentes no retículo sarcoplasmático (canais de cálcio controlados por Ca²). Com isso, abrem-se canais de cálcio dependentes de voltagem na membrana plasmática → entra cálcio na célula. O cálcio que entra na célula, modula a abertura dos canais de cálcio presentes no retículo endoplasmático liso (sarcoplasma) Ocorre a liberação de mais cálcio o qual é direcionado até os sarcômeros (fibras contráteis) e assim contribuem para a ocorrência da contração das miofibrilas e consequentemente a contração do músculo. OBS. PROTEÍNAS RECEPTORAS -Possuem • Componente de ligação externo (fenda sináptica) • Componente intracelular (atravessa toda a membrana pós-sináptica até alcançar o citosol) A ativação dessas proteínas receptoras controla a abertura de canais iônicos Canais ionotrópicos → ocorre o controle direto do canal iônico Substância se liga ao receptor e abre o canal Canais metabotrópicos → canais que atuam por sistemas de segundos mensageiros Molécula (neurotransmissor) se liga ao receptor e causa uma cascata de sinalização, por meio de ativação de várias substâncias no citoplasma da célula (segundos mensageiros). Esses segundos mensageiros aumentam ou diminuem determinadas funções celulares específicas. Referência: • Tratado de Fisiologia Médica, GUYTON E HALL – 2017 - CAPÍTULO 7 e página 1713 (Canais) • Fundamentos da Biologia Celulas, ALBERTS – 2017 – Canais iônicos e potencial de membrana 2) Mateus voltou para sua cidade durante o período de quarentena. Chegando lá, ele encontra sua avó que morava com sua mãe e notou que ela estava tomando digoxina (digitálico). Ele, que era muito curioso, pergunta: “Vó por que você está tomando isso?” Ela então responde que o médico falou que seu coração estava fraco. Não satisfeito, Mateus procura e descobre que essa droga diminui a atividade de um transporte ativo e, como consequência, interfere na atividade de uma outra proteína que realiza troca iônica resultando em um efeito cardiotônico (ionotrópico positivo). Contente com sua descoberta ele compartilha a informação com seus colegas e fornece a seguinte explicação: Esta droga bloqueava transporte de Bomba de Na+ e K+ e como consequência o Na+ começa a se acumular mais no citosol, diminuindo o seu gradiente de concentração através da membrana celular (a diferença de concentração diminui) fazendo com que haja uma diminuição da energia potencial disponível para que ocorra o transporte ativo secundário (trocador antiporte NCX). Esse trocador antiporte NCX, trocaria 3 Na+ (vindos do meio extracelular) pelo Ca2+ (do meio interno), mascom a diminuição do gradiente de concentração do sódio, esse transporte é retardado, fazendo com que aumente a concentração do Ca2+ no meio intracelular. A maior disponibilidade do Ca2+, possibilita contrações miocárdicas mais eficazes, levando ao efeito cardiotônico. Isso ocorre pois o cálcio fica mais disponível para o uso pelas miofibrilas, as quais conseguem completar a contração e o relaxamento. DETALHANDO… PORQUE TUDO ISSO ACONTECE? A bomba de sódio e potássio atua transportando 3 Na+ para o meio extracelular e 2 K+ para o meio intracelular, contra o gradiente de concentração, pois o Na+ já é mais concentrado no lado externo e o K+ no lado interno, utilizando energia (ATP) para realizar esse transporte. Assim, a bomba de Na+ e K+ aumenta mais ainda as diferenças de concentração entre estes elementos, tornando o Na+ muito mais concentrado no meio extracelular do que no intracelular. Com isso, o Na+ vai tender a voltar para o local onde ele está menos concentrado (meio intracelular) e ao tentar passar por qualquer local que está disponível para ele cumprir seu objetivo, o Na+ vai se ligar a proteína transportadora antiporte, que tem sítio de ligação para o Na+ e o Ca²+. Na tentativa desesperada de voltar para o meio intracelular, o Na+ passa por essa proteína por meio da força gerada pela diferença de concentração e ao passar é como se fosse uma porta giratória, por onde passam duas pessoas, enquanto uma sai a outra entra. Nessa analogia, a pessoa que está saindo é o cálcio e a pessoa que está entrando é o sódio. No funcionamento normal do organismo, esse processo é importante para que o cálcio retorne ao meio extracelular após a contração muscular e seja reestabelecido a homeostase. E O DIGITÁLICO, ONDE ENTRA NISSO? Em um coração que está “fraco” aumentar a disponibilidade de cálcio é importante para garantir a contração e o relaxamento eficaz das miofibrilas e com isso levar ao efeito cardiotônico. O digitálico vai atuar na bomba de sódio e potássio, inibindo seu funcionamento. Isso vai levar a um acúmulo de Na+ dentro da célula, pois a bomba de Na+ e K+ não bombeará os 3 Na+ para fora da célula. Com isso, o sódio vai se acumulando e isso afeta a diferença de concentração que existia entre o meio intracelular e o extracelular, fazendo com que essa diferença diminua. Se as concentrações entre a membrana plasmática começam a ficar próximas, não vai ocorrer a troca do íon Na+ (transportado para dentro da célula) pelo Ca²+ (transportado para fora da célula). Isso vai fazer com que o cálcio fique acumulado no interior da célula e possa ser utilizado “a vontade” pelas miofibrilas para a ocorrência da contração. FONTE: Fisiologia Humana – Silverthorn – pg. 450 (imagem), 471 (explicação) 3) O Omeprazol pertence a uma classe de drogas conhecida como inibidores de bombas de prótons. Estes inibidores são comumente empregados para o tratamento de gastrite. Alguns estudantes sentem-se estressados em época de prova e tomam esse medicamento (sem prescrição médica) para aliviar a dor de estômago. Pedro, que era um menino muito aplicado, um dia parou e pensou: “Como será que essa droga atua?” Então ele fez uma busca e verificou que o omeprazol bloqueava um determinado tipo de transporte que ele havia estudado em Bio Cel. Orgulhoso com sua descoberta ele compartilha a informação com seus colegas e fornece a seguinte explicação: PROCESSO NORMAL As células parietais profundas das glândulas gástricas secretam o ácido clorídrico no lúmen do estômago. A secreção ácida presente no estômago tem ph em média de 1-2, enquanto que o ph do citosol da célula é cerca de 7,2. Sendo assim, há um transporte ativo de H+ contra seu gradiente de concentração. → A água e o gás carbônico são fundamentais para produção do ácido clorídrico do estômago. → A água e o gás entram na célula por processos de difusão: a água pode passar por difusão facilitada por meio dos canais de aquaporinas e também pode passar pela membrana mais lentamente. O gás carbônico é uma molécula pequena e apolar, passa facilmente pela membrana plasmática. → No interior da célula o H2O e CO2 se ligam por meio da anidrase carbônica e formam o ácido carbônico (H2CO3). → O H2CO3 vai fornecer 1 H+ para a Bomba de H+ e K+ (também chamada de bomba de prótons) e o restante da molécula (HCO3- bicarbonato) será utilizada para a troca com CL- na região basal da célula. Como ocorre esse processo? • A célula parietal bombeia H+ para o lúmen do estômago em troca de K+, com gasto de energia. • O K+ volta para o lúmen estomacal por meio de canal iônico de vazamento (o transporte vai ocorrer por meio da diferença de concentração) → que dependendo do livro pode dizer que é um canal único de K+ ou um cotransporte de K+ e cloro. • O bicarbonato que restou da reação da anidrase carbônica vai ser direcionado para o transporte antiporte de bicarbonato para o meio extracelular (interstício) ao mesmo tempo que transporta o cloro para o interior da célula. Esse transporte antiporte de bicarbonato e cloro vai ocorrer por meio de diferença de concentração. • O cloro vai sair por um canal carreador junto com o potássio para o lúmen do intestino (em alguns livros vai se referir ao cloro sair para o lúmen intestinal por canais únicos. E O RESULTADO DISSO TUDO? • O H+ proveniente do H2O e CO2, no interior da célula parietal é bombeado para o lúmen estomacal (transporte ativo) • O CL- passa para o lúmen do estômago por meio de transporte passivo Interstício → trocado com bicarbonato → célula parietal → transportador de canal → lúmen estomacal • No interior do estômago o H+ e CL-livre vão se unir por atração entre as cargas (ligação iônica) e formarem o HCL (ácido clorídrico). OMEPRAZOL Faz parte de fármacos conhecidos como inibidores de bomba de prótons, O omeprazol vai bloquear a atividade da H+ K+ ATPase. Isso faz com que não ocorra o transporte de H+ para o lúmen do estômago, comprometendo a formação do ácido clorídrico e consequentemente, aumentando o ph estomacal, possibilitando maior tempo para a camada de muco que protege o tecido do estômago possa se regenerar. FONTE: Fisiologia Humana – Silverthorn – pg. 670 4) Conforme visto em Bioquímica, as proteínas além de serem o componente celular mais abundante, também são as moléculas mais diversificadas quanto a forma e função. Você também já aprendeu que essas macromoléculas são polímeros formados a partir da combinação de 20 aminoácidos, que por sua vez podem ser sintetizados ou ser absorvidos da dieta. Um adulto saudável necessita de 0,8 a 1g de proteína por quilograma de peso por dia para suprir os aminoácidos essenciais. Para que essa absorção ocorra é necessário que antes, ocorra a degradação de proteínas no estômago e posteriormente no intestino. Neste processo participam as proteases pancreáticas. Posteriormente, os fragmentos menores resultantes são ainda digeridos a aminoácidos livres, por pelo menos 20 diferentes peptidases. Estes aminoácidos livres atravessam a membrana das células absortivas intestinais e adentram o citosol. Cadeias curtas de 2 ou 3 aminoácidos podem também ser absorvidas pelos enterócitos. Dentro do citosol das células epiteliais estes dipeptídeos e tripeptídeos são hidrolisados a aminoácidos que deixam a célula e passam para o líquido intersticial. COMO OCORRE A DIGESTÃO DOS AMINOÁCIDOS? -As proteínas sofrem hidrólise e liberam seus polímeros de aminoácidos -As cadeias de aminoácidos vão passar por reações enzimáticas que irão liberar os aminoácidos constituintes → BOCA Trituração mecânica → ESTÔMAGO No estômago, haverá a ação da PEPSINA, que fará a digestão inicial das proteínas Essa enzima é secretada na forma de pepsinogênio e inativa e é ativada quando alcança o lúmen do estômago por meio da presença do HCL, ou seja, Pepsinogênio + HCL → Pepsina, isso ocorrepara que a enzima não digere as células que a produz. A pepsina faz parte de uma classe de enzimas chamada de ENDOPEPTIDASE que atua digerindo as ligações peptídicas internas, quebrando as cadeias de aminoácidos e peptídeos menores. A pepsina vai promover 10 a 20% da digestão total das proteínas → INTESTINO DELGADO O conteúdo que chega no intestino sofreu pouca digestão química. As enzimas que atuarão nesta digestão são produzidas pelo pâncreas e pela borda em escova intestinal. Enzimas produzidas no pâncreas são chamadas de zimogênios e a grande maioria é ativada apenas quando chegam no intestino. Algumas enzimas são denominadas endopeptidase (tripsina e quimiotripsina), essa classe atua nas ligações peptídicas internas quebrando as cadeias de aminoácido em fragmentos menores Outras enzimas, ganham o nome de exopeptidase (aminopeptidase, carboxipeptidase) e vão atuar nas ligações peptidicas terminais liberando os aminoácidos livres ou pequenos peptídeos 1)Pergunta-se: onde se situam essas 20 peptidases a que o texto se refere? Intestino Delgado → presentes na borda em escova Algumas são produzidas no pâncreas, outras, pelo enterócito. 2) Como os aminoácidos livres podem entrar nas células epiteliais do intestino delgado? A maior parte dos aminoácidos são carregados por proteínas cotransportadoras dependentes de Na+. PORQUE? → Tudo começa pela a bomba de Na+ e K+, que ao colocar o sódio para fora da célula, diminui ainda mais a concentração desse íon (Na+) no interior da célula. → Ocorre então a diferença de concentração do Na+, que está mais presente no ambiente extracelular e no lúmen do intestino do que no meio intracelular. → O aminoácido livre vai de ligar a um cotransporte que depende da ligação do sódio, e como este (Na+) está tendendo a entrar na célula, ele vai “puxar junto” o aminoácido. 3) Como os dipeptídeos e tripeptídeos entram na célula? -A bomba de Na+ e K+ também será importante neste processo, pois ao manter as concentrações de sódio mais baixas no meio intracelular, a célula tende a “puxar” o sódio. -Um cotransportador antiporte, ao transportar o sódio para dentro da célula (transporte ativo secundário), transporta o H+ para fora da célula. Isso leva a uma diminuição da concentração do H+ no meio intracelular. -Assim, o H+ vai tender a entrar na célula por um outro cotransportador simporte (PepT1) , que carrega o H+ e di e tripeptídeos. -Com isso, os di e tripeptídeos passam para o interior da célula sendo “puxados” pelo H+. -O H+ depois é mandado novamente para o lúmen intestinal pelo cotransporte antiporte que carrega sódio para dentro do citosol e H+ para o lúmen → mantendo a concentração de H+ alta no lúmen. 4) Como esses aminoácidos livres passam para o interstício? Dipeptídeos e tripeptídeos possuem dois caminhos: I. A maioria é digerida por peptidases citoplasmáticas em aminoácidos, que serão transportados pelo cotransportador antiporte de aminoácido e Na+ para o interstício. II. Os não digeridos, são transportados intactos através da membrana basolateral, por um trocador dependente de H+ (antiporte). Novamente, o fluxo de H+ para o meio intracelular é favorecido devido à diferença de concentração existente entre o meio extracelular, assim, o H+ tende a entrar e neste trocador antiporte leva os di e tripeptídeos para o interstício. Os aminoácidos livres, passam por um trocador dependente de Na+ presente na membrana basolateral, que vai mandar sódio para o citosol da célula e o aminoácido para o interstício. Esse movimento do sódio para o interior da célula é favorecido pela Bomba de Na+ e K+ que mantém baixa a concentração do sódio no meio intracelular. Assim, o aminoácido simples acoplado ao transportador antiporte, será carregado para o interstício por meio do fluxo favorável de sódio para o interior da célula. Alguns peptídeos que possuem mais de três aminoácidos são absorvidos por transcitose, por meio da ligação com receptores de membrana na superfície luminal do interstino → endocitose → transporte intracelular de vesículas → exocitose para o intestício. OBS. A transcitose é importante principalmente para o recém-nascido, pois este ainda não possui um sistema digestório completo e necessita dos fragmentos proteicos (anticorpos) da mãe para sua imunidade no começo da vida. Assim, nesta etapa da vida, o organismo utiliza muito da transcitose para absorver estes anticorpos. FONTE: Fisiologia Humana – Silverthorn – pg.681
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