Farmacologia do sistema digestório

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Farmacologia do sistema digestório
Resumo- Kayane Larissa -@Simplificaodonto_
O ácido e a pepsina no estômago em geral não provocam
lesões nem sintomas, devido a existência de mecanismo de
defesa intrínsecos. As barreiras ao refluxo do contéudo
gástrico para o esofâgo constituem a principal defesa
esofádica. Se essas barreiras protetoras falharem e houver
refluxo, pode ocorrer dispepsia e/ou esofagite erosiva.
O esôfago é protegido por inúmeros fatores referidos
coletivamente como “defesa mucosa”, sendo vários deles
estimulados pela geração local prostaglandina e NO . Se
houver ruptura dessas defesas, pode-se verificar a formação
de úlcera gástrica ou duodenal.
Tratamento: Diminuição da acidez e aumentando a defesa
da mucosa.
Fisiologia da secreção gástrica
•A secreção de H + é regulada por fatores como acetilcolina
(ACh) e GRP {fatores neuronais}; Histamina (H2)
{parácrino} e gastrina {endócrino}.
•Seus receptores específicos localizam-se na membrana
basolateral das células parietais no corpo e no fundo
gástrico. Alguns destes receptores também estão presentes
nas células tipo- enterocromafins (ECL) onde regulam a
liberação de histamina.
•Sinapses a partir das fibras vagais pós-ganglionares.
Tem a participação da ACh como estimulante de receptores
M3 que estão presentes nas células parietais.
A ACh atua nas células parietais levando a secreção de
ácido. Também pode atuar em receptores M1 dos neurônios
do SN entérico, quando isso ocorre levar uma amplificação
da produção acetilcolina para atuação nas células
enterocromafins (ECL). As células ECL produzem histamina,
e a mesma age em receptores H2 das células parietais.
Portanto, a acetilcolina age nas células parietais através da
atuação em receptores M3 ou em receptores M1 pelos
neurônios do SN entérico levando a produção de mais
acetilcolina e também levando a produção do peptídeo
liberador de gastrina (GRP).
O peptídeo liberador de gastrina (GRP) se liga a um
receptor BB2 (esse receptor está muito presente nas células
G). A interação do peptídeo com o receptor resulta na
estimulação das células G, que leva a produção de gastrina.
A gastrina irá se ligar nos receptores das células ECL
(Receptores CCK2), isso irá levar uma intensa produção de
histamina.
Existe também receptores CCK2 para gastrina nas células
perientais. A ativação desses receptores CCK 2 (nas células
parietais) leva a uma via dependente de cálcio, via do IP3.
•Os receptores H2 que atuam em uma proteína Gs pela via
dependente de AMPc.
•EP3 sinaliza através de uma proteína G inibitória,
diminuindo a produção de AMPc.
Os receptores EP3 e M1 também estão presentes nas células
epiteliais superficiais. As células epiteliais superficiais têm um
papel ponderante na defesa da mucosa gástrica. Essas
células produzem muco, e o mesmo aprisiona que é o
bicarbonato (essas células também produzem o HCO3-).
A camada de muco e bicarbonato são responsáveis pela a
citoproteção.
A estimulação da acetilcolina nos receptores M1 das
células epiteliais superficiais leva a mecanismos de proteção.
A estimulação da acetilcolina nos receptores M3 da célula
parietal leva a ativação da bomba H + K +, ATPase.
➙Os antiácidos irão agir sobre os íons H+ que são
liberados da bomba de ATPase.
A principal via de liberação de histamina é através da
gastrina e do receptor CCK2.
Células parietais: tem como função acidificar o meio, são
células efetivamente produtoras de prótons H +.
Receptores CCK2: presentes nas células ECL e nas células
parietais
➙Os dois núcleos do nervo vago responsável pela produção
de ácido através do SN entérico : núcleo dorsal (motor) e
núcleo solitário.
Hipotálamo é outra estrutura importante para a secreção de
ácido.
As estruturas mais importantes para a estimulação da
secreção de ácido gástrico no SNC incluem o núcleo motor
dorsal do nervo vago, o hipotálamo e o núcleo do trato
solitário.
➙Em que consiste a fase “cefálica” da secreção
ácida?
Consiste em acreditar que o estímulo para a secreção de
ácido que ocorre no TGI surgiu a partir de neurônio, uma vez
que a ACh participa de diversas etapas.
➙A liberação de gastrina é estimulada por múltiplas vias,
incluindo ativação do SNC, distensão local e componentes
químicos do conteúdo gástrico.
➙A somatostatina (SST), que é produzida pelas células D
do antro, inibe a secreção de ácido gástrico.
↳Essas células D do antro fazem parte do mecanismo
regulatório.
As células produtoras de SST estão diminuídas em pacientes
com infecção por H. pylori
Defesa Gástrica contra o ácido
A principal defesa do esôfago é proporcionada pelo
esfíncter esofágico inferior, que impede o refluxo do
conteúdo gástrico para dentro do esôfago.
Constitui defesa importante a secreção de uma camada de
muco que auxilia a proteção das células epiteliais gástricas
retendo na superfície celular o bicarbonato secretado.
A produção de muco tem duas funções : é tornar o ambiente
espesso contra penetração de microorganismo e apreensão
do bicarbonato HCO3-
O bicarbonato HCO3- produzido pelas células epiteliais
superficiais é o agente que irá neutralizar o ácido produzido
no estômago.
O ácido produzido tem que está no lúmen do órgão, ele não
pode chegar nas células, pois o ácido irá causar erosão do
tecido, por isso é formado a camada de bicarbonato e por
fora está a camada de muco. Portanto a camada de muco,
aprisiona a camada de bicarbonato.
• A cárdia/ esfíncter esofágico inferior juntamente com o
pinçamento feito pelo diafragma leva ao um estreitamento
do esôfago e uma dificuldade para uma regurgitação do
conteúdo do estômago dentro do esofado. Quando há
deslocamento do diafragma (devido a gordura) a porção do
esôfago irá ficar em constante agressão pelo o ácido
gástrico.
➙Ângulo de his também é um meio de defesa para que o
ácido não chegue ao esofago
Mecanismos de defesa :
➙Produção de muco e bicarbonato (principal)
➙Pinçamento do diafragma e da cárdia
➙Ângulo de His
➙PGI2 e PGE2 (eicosanóides) está envolvida no mecanismo
de citoproteção
*eicosanóide são produtos do metabolismo do ácido araquidônico
*PGE2 e PGI2 *
Os AINEs ele inibem de maneira não seletiva cox-1 e cox-2
fazendo isso, eles irão inibir a produção de prostaglandinas
E2 e prostaglandinas I2. (A PGE2 e PGI2 estão relacionado
aos efeitos anti-inflamatórios)
No entanto, inibindo PGE2 e PGI2 irá inibir a citoproteção.
O receptor EP3 (célula parietal )para prostaglandina E2 ele
sinaliza para para a proteína G inibitória para a diminuição
do AMPc e diminuição da bomba de ATP (K + H +). A
prostaciclina irá atuar também sobre os receptores EP3 das
células epiteliais superficiais fazendo que exista produção de
muco e bicarbonato.
Ou seja, as mesmas moléculas envolvidas no processo de
inflamação, elas são citoprotetoras para o estômago.
A COX-1 é a que está presente nas células do estômago
celecoxibe inibidor seletivo da COX-2
Se prescrever um AINE para um paciente que tem gastrite
irá estar inibindo os efeitos citoprotetores (produção de
muco e bicarbonato). Inibindo a COX-1 está tirando os
efeitos citoprotetores, e em caso de dano a algum vaso no
estômago isso irá sangrar com muito facilidade
(tromboxano que está envolvido na agregação
plaquetária).
O AINE para um paciente que tem úlcera, a úlcera irá
sangrar (por inibição de cox-1 que está envolvido na
agregação plaquetária)
IBP
Inibid�r da b�mba de prót�ns
➙Esses fármacos levam a uma inativação irreversível das
moléculas da bomba.
*essa bomba tende a manter a proporção de carga entre H+
e K+
O sítio ativo da bomba tem um Tiol SH. Esse SH irá fazer
uma ligação covalente com o IBP, com isso essa bomba
deixa de funcionar irreversivelmente.
O principal exemplo é o OMEPRAZOL
O omeprazol é um pró-fármaco que se transforma no
fármaco SULFENAMIDA CÌCLICA (que é derivado da
ativação ácida do omeprazol) .
A enzima K + H + -ATPase irá se ligar no enxofre (da
sulfonamida cíclica)através do Tiol (SH), formando o
complexo inibidor da enzima.
Para o omeprazol funcionar/ ser ativado ele precisa estar
em um ambiente ácido por isso seuuso é feito antes da
primeira refeição.
➙IBPs antes da primeira refeição
➙Os IBPs podem causar a hipersecreção de rebote
quando utilizar os IBPs utilizado em algumas situações irá
acontecer a hipersecreção de rebote e isso pode levar uma
úlcera
Farmacocinética - IBP
➙Devido à necessidade de um pH ácido dos canalículos
ácidos das células parietais para a ativação dos fármacos, e
como os alimentos estimula a produção do ácido, a conduta
ideal consiste na administração do fármaco 30 min antes
das refeições.
➙Como nem todas as bombas nem todas as células
parietais estão simultaneamente ativas, a supressão máxima
da secreção ácida requer vários doses dos IBP. Por exemplo,
podem ser necessários 2-5 dias de tratamento com uma dose
única ao dia para obter a inibição de 70% da bomba de
prótons .
➙A doença hepática reduz consideravelmente a depuração
do omeprazol e do lansoprazol. Por conseguinte, nos
pacientes com hepatopatia grave, recomenda-se a redução
da dose de esomeprazol, que deve ser também considerada
para o lansoprazol.
Usos terapêuticos e efeitos adversos.
➙A prescrição dos inibidores da bomba de prótons é para
promover a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais e
para tratar a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE),
incluindo esofagite erosiva.
➙Todos os inibidores de bomba de prótons são aprovados
para reduzir o risco de recidiva de úlcera duodenal
associada a infecção por H. pylori.
Efeitos adversos:
➙Os mais comuns consistem em náuseas, dor abdominal,
constipação, flatulência e diarreia.
➙Foi relatado a presença Miopatias subaguda, artralgias,
cefaleias, nefrite intersticial e exantemas cutâneos;
➙O tratamento crônico com omeprazol diminui a absorção
de vitamina B2
➙O uso crônico dos IBPs foi associada a um aumento do
risco de fraturas ósseas e com maior suscetibilidade a certas
infecções hospitalares
➙Hipergastrinemia e hiperplasia de ECL;
• Polipose de glândula fúndica e gastrite atrófica;
• Doença renal crônica e demência;
Antagonistas dos receptores H2
➙Estão sendo cada vez mais substituídos pelos IBP.
-Histamina
-Cimetidina
Mecanismo de ação e farmac�l�gia
➙Os antagonistas dos receptores H2 inibem a produção de
ácido competindo de modo reversível com a histamina pela
ligação aos receptores H2 na membrana basolateral das
células parietais.
➙São menos potentes do que os IBPs
↳a cimetidina, a ranitidina, e famotidina e a nizatidina, esses
fármacos são menos potentes do que os inibidores da
bomba de prótons
Inibição predominantemente a secreção de ácido basal,
explicando a sua eficácia na supressão da secreção ácida
noturna, e resultando na cicatrização de úlceras.
➙Pico de concentração de 1 a 3 horas
➙Excreção renal
Uso terapêutico:
➙Cicatrização de úlceras duodenais e gástricas
➙Tratar DRGE
Efeit�s advers�s:
➙Baixas incidências de efeitos adversos
➙Distúrbios hematológicos
➙A maioria das interações ocorrem com a cimetidina
Tolerância e rebote com medicações
supressoras de ácido
A tolerância aos efeitos supressores dos antagonistas dos
receptores H2 pode-se desenvolver em 3 dias após o início
do tratamento e pode-se ser resistente ao aumentar a dose
da medicação.
Fármacos que aumentam as defesas da mucosa gástrica
Mis�pr�st�l .
Análogo sintético da PGE1
•Como os AINEs diminuem a síntese das prostaglandinas
através da inibição da ciclooxigenase, os análogos sintéticos
das prostaglandinas oferecem uma abordagem lógica para
reduzir a lesão da mucosa induzida por AINEs.
➙Se ligam ao receptor EP3 nas células parietais e
estimulam a via Gi, diminuindo, assim, o AMPc intracelular e
a secreção de ácido gástrico.
➙A PGE2 também pode evitar a lesão gástrica por meio de
efeitos citoprotetores, que incluem a estimulação da
secreção de mucina e bicarbonato e aumento do fluxo
sanguíneo da mucosa.
➙Alcança efeito em 30 min e dura até 3 horas
•200 ug 4x/dia profilaxia úlcera
EFEITOS ADVERSOS:
•Ocorre diarreia, com ou sem dor e cólicas abdominais em
até 30% dos pacientes tratados com misoprostol
•O misoprostol pode causar exacerbações clínicas da doença
inflamatória intestinal.
•O misoprostol está contraindicado durante a gravidez, visto
que pode aumentar a contratilidade uterina
Sucralfato .
•Na presença de lesão induzida por ácido, hidrólise das
proteínas da mucosa mediada por pepsina contribui para
erosão e as ulcerações da mucosa, esse processo pode ser
inibido por polissacarídeos sulfatados.
•Em ambiente ácido pH< 4 o sucralfato sofre extensa
ligação cruzada, produzindo um polímero viscoso e pegajoso,
que adere às células epiteliais e às crateras das úlceras
durante até 6 horas após uma dose única.
•Além de inibir a hidrólise das proteínas da mucosa pela
pepsina, o sucralfato pode ter outros efeitos citoprotetores,
incluindo a estimulação da produção local de
prostaglandinas e fator de crescimento epidérmico.
• Polissacarídeo sulfatado
Usos terapêuticos :
• Pneumonia hospitalar por IBP;
• Inflamação/ulceração da mucosa que não respondem a
supressão do ácido;
• Como é ativado pelo ácido, o sucralfato deve ser tomado
com estômago vazio, 1h antes das refeições.
• Evitar em insuficiência renal;
• Inibe absorção de fluoroquinolonas (antibióticos)
Antiácidos
• Preço, acessibilidade, rapidez e palatabilidade;
• Apesar do bicarbonato de sódio ser eficaz na
neutralização do ácido, ele é muito hidrossolúvel e pode
apresentar para cardiopatas e renais.
• O Carbonato de cálcio (CaCO3) neutraliza o H+ gástrico
rapidamente e de modo eficaz, porém a liberação de
dióxido de carbono (CO2) pode causar eructação, náuseas,
distensão abdominal e flatulência;
•As combinações de hidróxido de Mg2+ (de reação rápida)
e de Al3+ (de reação lenta), que são preferidas pela maioria
dos especialistas, proporcionam uma capacidade de
neutralização relativamente equilibrada e mantida
• Simeticona é um surfactante que pode diminuir a
formação de espuma;
Us�s terapêutic�s e efeit�s advers�s
• VO 1 e 3 h após refeição e ao se deitar
•Para os sintomas graves ou o refluxo não controlados, os
antiácidos podem ser administrados a cada 30-60 min.
•Os antiácidos são removidos do estômago vazio em
aproximadamente 30 minutos. Entretanto a presença de
alimentos é suficiente para elevar o pH gástrico para aprox.
5 durante 1 h e prolongar o efeito de neutralização dos
antiácidos durante aprox. 2-3 h
•Os antiácidos que contém Al3+, Ca2+, ou Mg2+ são menos
absorvidos do que aqueles que contêm bicarbonato de sódio
(NaOCH3-)
•15% do Ca + adm por VO são absorvidos, causando
hipercalcemia transitória .
•2 horas antes ou depois de outros fármacos (quelante)
Doença do refluxo gastroesofágico
•DRGE podem causar esofagite erosiva grave, formar
Estenose e metaplasia de Barrett;
Sintomas graves e secreção noturna de ácido
•Nesses pacientes pode ser necessário a administração de
inibidor de bomba de prótons.
•Mesmo com duas doses de IBP ao dia ⅔ ou mais dos
indivíduos continuam produzindo ácido, particularmente à
noite.
,
Tratamento das manifestações extra-intestinais
da DRGE
•O refluxo do ácido foi implicado em mais variedade de
sintomas atípicos, incluindo dor torácica não cardíaca, asma,
laringite, tosse crônica e outros distúrbios
otorrinolaringológicos. Os inibidores da bomba de prótons
tẽm sido realizados com alguns sucesso em certos pacientes
com esses distúrbios.
DRGE e gravidez
•30 a 50% têm refluxo ácido.
•Desaparece pós-parto
•Em virtude de sua alta prevalência e ao fato de que pode
contribuir para as náuseas da gravidez.
• 2/3 continuam produzindo ácido particularmente à noite
•Em geral, a maioria dos fármacos contra DRGE estão
incluídos na categoria B
-Os casos mais leves de DRGE durante a gravidez
devem ser tratados de modo conservador : os
antiácidos ou o sucralfato são considerados os
fármacos de primeira escolha.
-Se os sintomas persistirem, pode-se utilizar
antagonistas dos receptores H2, entre os quais a
ranitidina tem um registro histórico mais estabelecido
nesse contexto.
• Lansoprazol, pantoprazol e omeprazol são mais
seguros;
DRGE Pediátrica• Acima de 10 anos trata-se igual ao adulto;
• IBP;
• Infecções do trato respiratório e gastrenterite, que devem
ser cuidadosamente considerados;
Doença úlcera péptica
•A fisiopatologia da doença úlcera péptica é mais bem
compreendida em termos de um desequilíbrio entre os
fatores de defesa de mucosa (bicarbonato, mucina,
prostaglandina , óxido nítrico , e outros peptídeos e fatores
de crescimento) e fatores lesivos (ácido e pepsina)
•Paciente com úlceras duodenais produzem mais ácidos que
os indivíduos sob controle, particularmente a noite (secreção
basal)
•Em torno de 60% das úlceras pépticas estão associadas à
infecção do estômago por H. pylori
•Diminuição de SST.
• Doença crônica com recidiva de 1 ano em quem não recebe
profilaxia p/ secreção de ácido;
• Eliminação do H. pylori do estômago;
• pH mais elevado aumenta a formação de coágulo e
previne sua dissolução;
• Minimizar uso de AINE, principalmente em pacientes
com úlceras;
.
*Os AINEs também estão frequentemente associados a úlceras pépticas e sangramento. Os efeitos desses fármacos são, em vez
disso, mediados por via sistêmica; o elemento crítico consiste na supressão da síntese de prostaglandinas pela mucosa
(particularmente PGE2 e PGI2). Portanto, a supressão da COX-1 e COX-2 contribuíram para a lesão da mucosa. As PGs
derivadas da COX-2 são particularmente importantes no reparo da lesão da mucosa.
Tratamento da infecção por H. Pylori
•O H. pylori um bastonete gram-negativo,tem sido associado
à gastrite e ao desenvolvimento subsequente de úlceras
gástricas e duodenal, adenocarcinoma gástrico, linfoma
gástrico gástrico de células B.
•• Associação de antibiótico para evitar resistência
•• A adm de IBP aumenta significativamente a eficácia dos
esquemas dos antibióticos contra H.pylori contendo
amoxicilina ou claritromicina .
••Um esquema de tratamento de 10-14 dias tem mais
eficácia.
•• Efeitos adversos em 50% dos pacientes;
••O aparecimento de resistência à claritromicina e ao
metronidazol está sendo cada vez mais reconhecido como
importante fator de insucesso da erradicação do H. pylori.
AINE: Naproxeno + IBP: Esomeprazol