Doenças Monogênicas

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Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 1 Genética 
Doenças monogênicas 
 
 Primeiramente, é bom salientar que 
Mendel foi fundamental para o 
entendimento de como funciona a ideia de 
dominância e recessividade, que até hoje é 
muito utilizada. 
Ao observar a imagem a seguir, por exemplo: 
na geração parental (geração P), fez-se um 
cruzamento da ervilha verde com a amarela 
e obteve-se 100% de ervilhas amarelas na 
geração F1(geração filial). Porém, o que 
Mendel não sabia ainda e que hoje nós já 
sabemos é que essas amarelas não eram 
puras (pode-se observar que essas amarelas 
possuem um genótipo diferente das 
parentais, pois eram heterozigotas). E quando 
realizou uma autofecundação dessas 
heterozigotas, houve o aparecimento de 
uma característica que tinha sumido em F1 
(característica verde). Logo, Mendel 
observou esse salto de geração entre as 
características recessivas e observou também 
que parecia existir algum fator de 
dominância em que a característica amarela 
prevalecia sobre a verde. 
 
 
DOENÇAS MONOGÊNICAS: 
São doenças condicionadas e determinadas 
por apenas um gene (um par de alelos). 
De acordo com o livro Thompson & Thompson 
Genética Médica, um distúrbio monogênico 
é aquele determinado principalmente pelos 
alelos de um único locus. 
 
 
Uma lista clássica das doenças monogênicas 
conhecidas, a Mendelian Inheritance in Man, 
foi elaborada pelo falecido Victor A. 
McKusick e se tornou indispensável aos 
médicos geneticistas durante décadas. Essas 
doenças seguem um padrão clássico de 
herança nas famílias (autossômica recessiva, 
autossômica dominante, ligada ao X) e são 
referidas como mendelianas porque ocorrem 
em uma proporção aproximadamente fixa e 
previsível na prole de tipos específicos de 
cruzamentos, como as ervilhas de jardim 
estudadas por Gregor Mendel 
P.s.: a determinação da característica da 
doença é dada por apenas um par de alelos, 
porém a forma como ela se expressa 
fenotipicamente no paciente vai depender 
de outros fatores, como os ambientais, 
gênicos e epigenéticos. 
Existem algumas doenças de caráter 
recessivo, portanto para que elas se 
manifestem é preciso que seus dois alelos (o 
do pai e o da mãe) estejam mutados para 
que a característica se manifeste. E as de 
caráter dominante podem se expressar tanto 
em homozigose (quando não houver casos 
de genes letais) quanto em heterozigose. 
Relembrando!! 
Alelos: são genes que estão no mesmo lugar 
em cromossomos homólogos e que 
determinam uma mesma característica. 
 
Antes de entrar nas doenças em si, é bom 
relembrar como a herança recessiva e a 
dominante se manifestam. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 2 Genética 
 
Sabe-se que a recessiva para se manifestar 
precisa estar em dose dupla, ou seja: precisa 
da ausência do dominante para se 
manifestar. Enquanto que a dominante pode 
se manifestar mesmo na presença do 
recessivo, ou seja: quando tem um indivíduo 
heterozigoto, por exemplo, ela acaba se 
manifestando também. 
É importante salientar que no indivíduo 
heterozigoto (Aa) existe a certeza de que o 
dominante vai se expressar, porém não pode 
ter a certeza de que o recessivo não vai se 
expressar. 
Mendel viu que quando o dominante está 
presente o recessivo não se expressa, porém 
hoje sabe-se que não é bem assim. Para 
algumas características existe o conceito de 
dominância incompleta. 
Por exemplo: 
 
Ou seja, o “A” é dominante sim, porém não é 
completamente dominante sobre o “a”, pois 
o “a” mesmo assim consegui se manifestar e 
gerar uma cor intermediária. 
 
ANÁLISE DE HEREDOGRAMAS: 
Na análise de heredogramas, os principais 
indícios para a identificação de um distúrbio 
autossômico dominante com herança 
mendeliana são o fato de o fenótipo tender a 
aparecer em todas as gerações do 
heredograma e de os pais ou mães afetados 
transmitirem o fenótipo para ambos os filhos e 
filhas. 
CONCEITO-CHAVE: Heredogramas de 
distúrbios mendelianos autossômicos 
dominantes demonstram indivíduos dos sexos 
masculino e feminino afetados em todas as 
gerações; eles também demonstram homens 
e mulheres afetados que transmitem a 
condição para proporções iguais de seus 
filhos e suas filhas. 
Os heredogramas familiares de distúrbios 
autossômicos recessivos tendem a aparentar 
ser um tanto quanto simples, com poucos 
símbolos pretos. Uma condição recessiva 
aparece em grupos de irmãos afetados e as 
pessoas em gerações anteriores e posteriores 
tendem a não ser afetadas. 
Para compreender por que isso é assim, é 
importante ter alguma compreensão sobre a 
estrutura genética das populações 
subjacentes às referidas condições raras. Por 
definição, se a condição for rara, a maior 
parte das pessoas não carreia o alelo 
anormal. Além disso, a maior parte daquelas 
pessoas que carreia o alelo anormal é 
heterozigota para ele, em vez de 
homozigota. O motivo básico de os 
heterozigotos serem muito mais comuns do 
que os homozigotos recessivos é que, para ser 
um homozigoto recessivo, ambos os genitores 
precisam apresentar o alelo “a”, mas, para 
ser um heterozigoto, apenas um genitor 
precisa apresentá-lo. 
CONCEITO-CHAVE: Em heredogramas 
humanos, um distúrbio autossômico recessivo 
em geral é revelado pelo aparecimento do 
distúrbio na progênie masculina e feminina de 
pais não afetados. 
 
ALBINISMO: 
 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 3 Genética 
É uma doença monogênica autossômica (o 
cromossomo que determina essa doença 
não é o sexual. O gene que codifica para a 
tirosinase está no cromossomo 11) e recessiva 
(é preciso que tanto o alelo da mãe quanto o 
do pai estejam mutados. 
Ocorre quando há um erro na enzima 
tirosinase, que transforma tirosina em 
melanina (proteína responsável pela 
pigmentação normal da pele humana). 
Sendo assim, a pele vai acabar sendo 
despigmentada (não só a pele, mas também 
cabelos e olhos e isso vai depender da 
expressão fenotípica, a qual depende de 
outras variáveis, como questões ambientais, 
genéticas e epigenéticas). 
Existe uma classificação inicial de albinismo 
em três tipos: 
 Ocular; 
 Cutâneo; 
 Óculo-cutâneo (albinismo completo). 
 
Características: 
 Os olhos parecem avermelhados. Mas na 
verdade o que ocorre para parecer assim 
é que os olhos dessas pessoas são tão 
transparentes que os vasos sanguíneos 
ficam evidentes e o sangue passando ali 
acaba gerando essa ideia de olho 
avermelhado; 
 Há uma tendência dessas pessoas ao 
estrabismo, uma vez que são fotossensíveis 
e ficam mexendo a todo tempo os olhos 
por causa dessa sensibilidade, o que pode 
acabar gerando essa característica; 
 
A imagem anterior representa os três 
genótipos possíveis para albinismo: 
homozigoto dominante (AA), heterozigoto ou 
híbrido (Aa) e homozigoto recessivo (aa), 
respectivamente. Porém, o único que vai 
causar o albinismo é o último (aa), uma vez 
que se trata de uma doença autossômica 
recessiva e na recessividade é preciso que os 
alelos alterados estejam em dose dupla 
(tanto o que recebeu do pai quanto o que 
recebeu da mãe). 
No caso do AA, os dois alelos são normais. Ou 
seja: os genes que produzem a tirosinase são 
normais. Sendo assim, haverá a conversão da 
tirosina em melanina e fenotipicamente essas 
células vão ser pigmentadas. 
No caso do Aa, existe um alelo normal (por 
exemplo o que recebeu da mãe) e um alelo 
mutante (o que recebeu do pai). Com isso, 
vai haver a produção normal da tirosinase, vai 
haver a conversão da tirosina em melanina 
através do alelo materno e através do alelo 
paterno haverá a produção de uma 
tirosinase mutante (inativa:não consegue 
fazer a conversão da tirosinase em melanina). 
Resultado: fenotipicamente esses indivíduos 
serão normais, pois vai haver um efeito 
compensatório (o alelo funcional vai 
trabalhar mais para produzir a melanina e 
conseguir pigmentar todas a células que 
precisam dessa pigmentação). 
Atenção! Fenotipicamente esses indivíduos 
serão normais, porém, genotipicamente 
serão portadores do alelo mutante. 
Sendo assim, esses indivíduos portadores do 
alelo mutante podem passar isso para os seus 
descendentes, desde que, no cruzamento, o 
outro indivíduo seja também portador (Aa X 
Aa ou Aa X aa). 
No caso do aa, o indivíduo afetado possui os 
dois alelos mutados, logo a tirosinase que ele 
produz tanto de um alelo quanto do outro é 
uma tirosinase não funcional, que não produz 
melanina e que, por conseguinte, não terá 
pigmentação. E é isso que configura o 
albinismo. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 4 Genética 
 
 
ACONDROPLASIA: 
É um tipo específico de nanismo. Nanismo 
acentuado, sem deficiência mental, cabeça 
grande, testa saliente. 
Em homozigose essa doença autossômica 
dominante é letal (alelos letais): Em relação a 
esse gene, pessoas com estatura normal são 
genotipicamente d/d e o fenótipo anão em 
princípio poderia ser D/d ou D/D. Entretanto, 
acredita-se que as duas “doses” do alelo D no 
genótipo D/D produzam um efeito tão grave 
que esse genótipo é letal. Se essa crença em 
geral for verdadeira, todos os anões são 
heterozigotos. 
Nesses pacientes o que acontece é um 
defeito no processo de ossificação 
endocondral (cartilagem hialina), que é um 
processo de ossificação para ossos longos. E 
isso fica nítido porque esses pacientes 
apresentam membros mais curtos (braços e 
pernas mais curtos, os quais, normalmente, 
são os ossos mais longos do corpo humano). 
Ao observar as seguintes imagens, percebe-
se que essas pessoas possuem a cabeça no 
tamanho normal, o que a torna 
desproporcional para o restante do corpo. 
Isso ocorre porque os ossos da face e do 
crânio, por exemplo, são ossos que crescem 
por uma outra ossificação que é, nesse caso, 
a intramembranar. Sendo assim, eles não 
possuem defeito nessa ossificação 
intramembranar, mas sim numa ossificação 
específica que é a endocondral. 
 
 
Nesse sentido, pode-se afirmar que essas 
pessoas possuem uma espécie de displasia 
óssea e uma deficiência no depósito de 
tecido ósseo dessas cartilagens hialinas, as 
quais formam o esqueleto primitivo. 
Como se trata de uma doença autossômica 
dominante, tem-se, então, os seguintes 
genótipos: AA ou Aa. Porém, como já foi 
mencionado anteriormente, em homozigose 
(AA) é letal. Nesse sentido, o único genótipo 
possível para o indivíduo com acondroplasia 
é o Aa. 
 Aproximadamente 80% dos casos (a 
maioria) aparece como mutações 
espontâneas (são aquelas mutações 
provocadas por processos naturais da 
célula); 
 A aparência característica do nanismo 
por acondroplasia é visível desde o 
nascimento, sendo uma doença 
clinicamente fácil de diagnosticar até 
mesmo pelos processos de pré-natais com 
exames de imagem, ultrassom, etc.; 
 Baixa estatura, membros curtos (rizomelia); 
extremidade proximal (parte superior do 
braço e coxa), cabeça de aparência 
grande, pode estar associada a um pé 
torto e outras anormalidades esqueléticas 
dos membros; 
 Normalmente esses indivíduos não fazem 
nenhum tratamento cirúrgico, a não ser 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 5 Genética 
que apresentem membros muito 
arqueados (as pernas, por exemplo), o 
que provoca dor e incômodo no 
paciente; 
 Mais de 97% dos pacientes apresentam a 
mesma mutação: uma transição 
(substituição de purinas) G à A no 
nucleotídeo 1138 do DNA (G1138A), 
levando à substituição de uma glicina por 
arginina no domínio transmembranar do 
receptor do fator de crescimento 
fibroblástico 3 (FGFR3). Visto isso, então se 
trata de uma mutação não silenciosa e 
além disso, como é um defeito na proteína 
receptora do fator de crescimento, essa 
célula não irá desenvolver os processos 
mitogênicos para o crescimento dos ossos 
longos e por isso acabam tendo ossos mais 
curtos; 
 Só para deixar claro: essas pessoas 
possuem hormônio do crescimento e fator 
do crescimento fibroblástico 
adequadamente; o problema real dessas 
pessoas é no receptor; 
 A segunda mutação, vista em 
aproximadamente 2,5% dos casos, é uma 
transversão (troca de uma purina por uma 
pirimidina ou vice-versa) G à C na mesma 
posição 1138 (G1138C) levando à mesma 
substituição de aminoácidos (isso graças 
ao fato de o código genético ser 
degenerado); 
 Hipocondroplasia: rozomelia causada 
pela mutação C1620A também no gene 
FGFR3. Nesse tipo de mutação há uma 
transversão com a troca de C por A. A 
hipocondroplasia também é um tipo de 
nanismo, porém, o que terá de diferente é 
que nesse tipo de mutação os indivíduos 
podem não ter alguns dos sintomas que os 
indivíduos com acondroplasia 
apresentam, apresentando uma variação 
fenotípica de expressão; 
 
Explicando a imagem anterior: a 
acondroplasia se trata de uma mutação no 
gene FGFR3 (gene que codifica para a 
proteína receptora de fator de crescimento 
de fibroblasto do tipo 3. Esse gene está 
posicionado no braço curto do cromossomo 
4. 
FIBROSE CÍSTICA (Mucoviscosidade): 
(Vide resumo 04 – Mutações pontuais). 
Trata-se de uma doença autossômica 
recessiva. Nela irá haver um distúrbio na 
secreção (aumento na viscosidade da 
secreção). 
 
É uma doença determinada por um alelo 
específico (gene CFTR). 
Análises fisiológicas têm mostrado que a 
proteína CFTR é um canal de cloreto 
regulado, localizado na membrana apical 
das células epiteliais afetadas pela doença. 
Os pacientes com essa doença apresentam 
um aumento da viscosidade do muco a nível 
de sistema respiratório, digestório, etc., por 
não haver a produção dessa proteína (pelo 
fato de o gene estar inativo ou bloqueado, ou 
por produzirem essa proteína de maneira 
insuficiente ou de maneira inadequada). 
Como já foi visto detalhadamente no resumo 
04, existem algumas situações: 
1. A proteína é produzida, exportada para a 
membrana, porém não é tão funcional; 
2. A proteína é produzida em menores 
quantidades; 
3. A proteína não é produzida; 
4. A proteína não é exportada para a 
superfície apesar de ser produzida. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 6 Genética 
 
 
 
Esses pacientes irão apresentar uma 
mucoviscosidade aumentada por conta do 
processo de desequilíbrio eletrolítico. Nesses 
casos em que a proteína de condutância 
está ausente, o cloreto não conseguirá sair da 
célula e então não conseguirá puxar a água 
para fora da célula. Nesse sentido, o muco 
presente se tornará mais espesso, o qual 
forma um biofilme que é propício para a 
proliferação de microrganismos, bactérias, 
fungos, vírus, etc. com isso, esses pacientes 
irão apresentar infecções recorrentes por 
conta desse aumento da viscosidade. 
Na maioria dos pacientes com FC, o 
diagnóstico é inicialmente baseado nos 
achados clínicos pulmonares ou 
pancreáticos e num nível elevado de cloreto 
no suor. Menos de 2% dos pacientes têm 
concentração de cloreto no suor normal 
apesar de um quadro clínico típico; nesses 
casos, a análise molecular pode ser usada 
para verificar se eles têm mutações no gene 
CFTR. 
 
NEUROFIBROMATOSE TIPO I: 
Trata-se de uma doença autossômica 
dominante. 
 
É uma doença provocada em um gene 
específico que estimula a proliferação de 
célulasprodutoras de colágeno do nosso 
tecido conjuntivo. Esses fibroblastos em 
excesso vão apresentar colágeno também 
em excesso, e isso irá gerar processos de 
tumoração benigna que não possuem 
potencial de evasão para outros tecidos. 
 
 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 7 Genética 
 
Essas imagens anteriores demonstram 
situações mais extremas da patologia, 
acentuadas talvez pela questão genética e 
ambientais do indivíduo. 
É uma doença que apresenta uma 
expressividade extremamente variável. 
Cada indivíduo, portanto, pode expressar 
essa patologia de maneira diferente, como 
pode ser vista na imagem a seguir. 
 
 
Tudo isso acontece por conta de um defeito 
em uma proteína que controla um pouco 
essa proliferação dos fibroblastos. Essa 
proteína é conhecida como neurofibromina, 
a qual é codificada pelo gene NF1que está 
localizado no braço longo do cromossomo 
17. 
 
 
Mecanismo de ação da neurofibromina: 
 
A neurofibromina funciona como uma 
proteína supressora de tumor e ela bloqueia 
uma oncoproteína (proteína RAS: estimula 
mecanismos de proliferação, transcrição. E 
normalmente as suas ações são controladas 
pela neurofibromina). Porém, quando a 
neurofibromina sofre mutação no gene NF1 
no cromossomo 17, acaba se tornando 
incapaz de bloquear ações da proteína RAS. 
Nesse sentido, a proteína RAS acaba ficando 
livre para induzir esses fibroblastos a se 
multiplicarem e aumentarem a deposição de 
colágeno no tecido do qual eles fazem parte, 
que é o tecido conjuntivo ou conectivo. É por 
isso, portanto, que essas pessoas terão 
tumorações e manchas hiperpigmentadas, 
por exemplo. 
 
PENETRÂNCIA E EXPRESSIVIDADE: 
 Penetrância: porcentagem de indivíduos 
de uma população com um determinado 
genótipo e que exibem um fenótipo 
associado. 
Quando a frequência da expressão do 
fenótipo é menor do que 100% — isto é, 
quando alguns dos que têm um genótipo 
relevante falham completamente em 
expressá‑lo – o distúrbio é dito como tendo 
penetrância incompleta ou reduzida. A 
penetrância é um conceito “tudo ou nada”. 
É o percentual de pessoas em uma 
determinada idade, com um genótipo de 
predisposição, que se mostram afetadas, 
independentemente da gravidade. 
o Completa: quando o gene produz o 
fenótipo correspondente sempre que 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 8 Genética 
estiver presente em condições de se 
expressar; 
o Incompleta: quando apenas uma parcela 
dos indivíduos com o mesmo genótipo 
expressa o fenótipo correspondente. Um 
determinado genótipo pode não 
expressar o fenótipo correspondente 
devido à genes epistáticos (associados a 
genes inibitórios ou ao efeito do ambiente, 
por exemplo. 
 
Supõe-se que todos esses indivíduos tenham 
no seu DNA um gene que codifica para a cor 
azul. E aí na primeira fileira de indivíduos, 
observa-se que todos eles apresentam o 
fenótipo associado ao genótipo azul; logo, 
pode-se afirmar que 100% desses indivíduos 
sofreram penetrância do gene (penetrância 
completa: todos apresentaram o genótipo e 
todos expressaram o genótipo). Trata-se de 
uma análise quantitativa. 
Já na segunda fileira, apesar de alguns 
indivíduos possuírem o genótipo azul, eles não 
expressaram esse genótipo azul. Sendo assim, 
pode-se afirmar que a penetrância foi menor 
do que 100%, sendo, portanto, incompleta ou 
variável. Isso acontece em virtude dos 
fenômenos epistáticos e ambientais. 
 Expressividade: corresponde ao modo de 
expressão do alelo, que pode ser uniforme 
ou variável. Trata-se de uma análise mais 
qualitativa. 
Em contraste com a penetrância, 
expressividade não se refere à presença ou à 
ausência de um fenótipo, mas à gravidade 
da expressão do fenótipo entre os indivíduos 
que têm o mesmo genótipo deletério. 
o Uniforme: ocorre quando um alelo 
expressa sempre um único tipo de 
fenótipo, de fácil reconhecimento; 
o Variável: quando a expressão do alelo 
resulta no aparecimento de vários 
padrões de fenótipos ou vários tipos de 
expressão. 
Continuando analisando a imagem, na 
terceira fileira é avaliado como esse genótipo 
azul se expressa. Então, percebe-se que todos 
possuem o genótipo azul, mas nem todos 
apresentam a mesma tonalidade de azul. 
Sendo assim, a alteração é na expressividade 
desse azul, o que a torna variável ou não 
uniforme, diferentemente da primeira fileira 
que possui uma expressividade uniforme. 
Exemplo de penetrância e expressividade na 
espécie humana: 
POLIDACTILIA: 
É uma condição de penetrância e 
expressividade variáveis. Polidactilia: 6 dedos 
sobre o número normal de dedos (5 dedos). 
 Penetrância incompleta (60%): nem todos 
os indivíduos que apresentam o genótipo 
favorável manifestam o fenótipo 
correspondente (no caso em questão, 
60% o manifestam); 
 Expressividade variável: alguns indivíduos 
possuem dedos extras nas mãos e nos pés; 
outros, apenas nas mãos ou apenas nos 
pés; outros, ainda, apenas em uma das 
mãos ou em um dos pés. 
 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 9 Genética 
 
Esse heredograma mostra um pouco de 
como é construída a árvore genealógica 
para quando a condição genética da 
doença é de penetrância incompleta ou de 
expressividade variável. 
Quando se fala de uma doença de 
expressividade variável, pode-se pensar em 
uma família, por exemplo, com o gene da 
polidactilia distribuído entre ela. E aí algumas 
pessoas podem apresentar polidactilia nas 
mãos e nos pés, ou só nas mãos, ou só nos pés. 
E quando coloca isso na árvore genealógica, 
para expressar isso de forma diferente, pinta-
se de cores diferentes e vai construindo uma 
legenda para cada característica associada 
àquela patologia. 
Esse heredograma em específico foi 
construído para a doença dos ossos de vidro, 
e essa doença possui uma expressividade 
bem variável, ou seja, os indivíduos podem 
apresentar todos esses sintomas descritos nas 
legendas ou esses indivíduos podem 
apresentar apenas um dos sintomas. Nesse 
sentido, observa-se que a expressividade 
acaba sendo bem variável ao longo das 
gerações. A penetrância, nesse caso, 
também é incompleta, pois em uma mesma 
família possui indivíduos que foram afetados e 
também aqueles que não foram afetados. 
 
PLEIOTROPIA: 
É quando um gene apenas está relacionado 
com a determinação e a modificação de 
várias características do indivíduo. 
Existem algumas doenças que um gene está 
associado com uma característica, como por 
exemplo no albinismo que está associado 
com o gene da tirosinase e isso representa 
para o indivíduo falta de pigmentação. 
Já na pleiotropia os indivíduos possuem um 
gene que, quando alterado, consegue 
modificar diferentes características nesse 
indivíduo, por exemplo a síndrome de Marfan. 
 
A síndrome de Marfan trata-se de uma 
doença provocada pelo gene que codifica 
para uma proteína chamada fibrilina. A 
fibrilina é uma proteína de tecido conjuntivo, 
e como esse tipo de tecido está presente em 
todo o corpo, os problemas podem aparecer 
por todo ele. Por isso que essa doença é 
apresentada como uma síndrome, uma vez 
que é provocada por uma alteração de um 
gene e que afeta diferentes características 
em um mesmo indivíduo. 
ANEMIA FALCIFORME: 
A anemia falciforme é um exemplo clássico 
de pleiotropia. Um gene sofre alterações e 
pode levar a problemas oftalmológicos, 
hepáticos e principalmente cardiovasculares.