Doenças Monogênicas

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Tipos de mutação 
Pontual Cromossômica 
Substituição Numéricas 
Inserção Estruturais 
Deleção 
Micro e minissatélites 
 
O impacto funcional das mutações depende da região 
gênica onde elas ocorrem. 
 
Substituições em região codificante 
 
Mutações em Íntrons e Splicing alternativo 
 
 
 
 
 
 A expansão do número de repetições pode causar 
doenças. 
 
 Doença de Huntington: expansão do trinucleotídeo CAG 
em região codificante gera uma cauda de poliglutamina. O 
resultado é a agregação proteica e efeitos citotóxicos; 
 Síndrome do X-frágil: expansão CGG na região 5’UTR 
acarreta hipermetilação e silenciamento do gene. 
Possíveis consequências funcionais das 
mutações 
 
1. Perda de função; 
2. Ganho de função; 
3. Propriedade nova; 
4. Expressão ectópica ou heterocrônica. 
Genética 
Padrões de herança I: 
Doenças monogênicas mendelianas 
 Localização cromossômica do lócus do gene: 
 Autossômica; 
 Ligada aos cromossomos sexuais; 
 Tipo de expressão do fenótipo: 
 Dominante (expresso até mesmo quando apenas um 
cromossomo de um par possui o alelo variante); 
 Recessivo (expresso apenas quando ambos os 
cromossomos de um par possuem um alelo variante). 
Um fenótipo é considerado dominante quando é expresso 
em homozigotos e heterozigotos. 
 
1. Aparece em ambos os sexos com igual frequência; 
2. Ambos os sexos transmitem a característica para filhos 
de ambos os sexos; 
3. Está presente em todas as gerações; 
4. O indivíduo afetado deve ter um genitor afetado, a 
menos que possua uma nova mutação; 
5. Genitores não afetados não transmitem as 
características (salvo casos de baixa penetrância). 
Um fenótipo é considerado recessivo quando é expresso 
apenas em indivíduos homozigotos. 
Quando há heterogeneidade genética, também pode 
ocorrer em heterozigotos compostos. 
 
1. Aparece em ambos os sexos com igual frequência; 
2. Ambos os sexos transmitem a característica para filhos 
de ambos os sexos; 
3. A característica tende a pular gerações; 
4. Indivíduos afetados geralmente nascem de genitores não 
afetados; 
5. Aparece mais frequentemente entre os filhos de 
casamentos consanguíneos ou em populações onde há 
endogamia. 
 Penetrância 
 Probabilidade de um gene/alelo ter expressão fenotípica, 
ou seja, o percentual de indivíduos portadores de um 
genótipo de risco que de fato são afetados. Quando este 
valor é inferior a 100% dizemos que há uma penetrância 
reduzida. 
 Expressividade 
 “Severidade” com que um fenótipo é expresso em 
diferentes indivíduos portadores de um mesmo genótipo 
de risco. Quando a severidade varia de acordo com um 
mesmo genótipo diz-se que há expressividade variada. 
1. Fenótipos semelhantes podem ser causados por 
mutações distintas em um mesmo gene (heterogeneidade 
alélica) ou em genes distintos (heterogeneidade de lócus); 
2. Diferentes mutações em um mesmo gene podem dar 
origem a fenótipos distintos; 
3. Fatores genéticos adicionais (genes modificadores de 
efeito) podem levar a penetrância reduzida e/ou 
expressividade variável. 
 
Acondroplasia 
 Causa genética: mutação de ganho de função 
(Gly380Arg) no gene FGFR3 (receptor do fator de 
crescimento do fibroblasto). 
 Modo de herança: autossômica dominante, sendo que 
mais de 80% dos casos resultam de mutação de novo 
(mutação frequente). 
 Dominância incompleta: homozigotos apresentam 
fenótipo mais grave. 
 Consequências fenotípicas: regulação negativa do 
processo de formação óssea a partir de tecido 
cartilaginoso, especialmente nos ossos longos. Gera 
encurtamento dos ossos e malformações (principal causa 
do nanismo humano). 
 
 
1. Característica se manifesta mais frequentemente em 
homens que em mulheres; 
2. Homens afetados geralmente nascem de mulheres não 
afetadas; 
3. Uma mãe portadora do alelo (heterozigota) tem risco de 
50% dos filhos homens serem afetados; 
4. Nunca é passada de pai para filho; 
5. Todas as filhas de pais afetados são portadoras do alelo 
de risco. 
 
1. Mulheres são afetadas com maior frequência do que em 
homens; 
2. Não pula gerações. Os filhos afetados devem ter uma 
mãe ou pai afetados; 
3. Pais afetados passam a característica para todas as 
suas filhas; 
4. Mães afetadas (se heterozigotas) passarão a 
característica para 50% de seus filhos ou filhas. 
Mosaicismo gerado pela inativação do X em 
mulheres 
 Diferentes subpopulações celulares apresentarão 
diferentes padrões de inativação; 
 Algumas células terão o X materno ativo e outras terão 
o X paterno ativo; 
 A inativação depende de alterações epigenéticas, 
principalmente a metilação de DNA. 
Inativação preferencial 
 
 Padrões de inativação do X influenciam diretamente a 
expressão de fenótipos ligados ao X em mulheres 
heterozigotas; 
 Considera-se que houve inativação preferencial quando 
aproximadamente 75 a 80% das células apresentam o 
mesmo alelo (paterno ou materno) inativo. 
Herança mitocondrial 
 
 Herança não mendeliana; 
 Pais afetados não transmitem a característica; 
 Mães afetadas transmitem para filhos de ambos os 
sexos.