Genes e Câncer: Proto-oncogenes e Oncogenes

Prévia do material em texto

GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 1 
 
 
Considerações iniciais 
 A célula neoplásica se origina de uma célula 
normal e é resultado de várias alterações 
genéticas (dano genético não letal); 
OBS: A alteração genética produz ganhos de 
função, criando um ambiente propício para a 
neoplasia crescer e se desenvolver. 
 Lesões benignas também podem ser 
causadas por alterações genéticas; 
 Surgimento de uma neoplasia: 
1. Ocorre uma alteração genética em uma 
célula previamente normal que tem 
possui capacidade proliferativa; 
2. Ocorre um dano genético inicial; 
3. A célula se divide. 
 Características desse dano: 
 Dano é não letal (genes letais causam 
apoptose); 
 O dano é permanente (a alteração 
genética tem memória); 
 O dano é não randômico (não aleatório, 
pois não é qualquer classe de gene que 
 
sofre alteração que dará origem a 
neoplasia. São genes que constituem 
uma pequena proporção do genoma 
inteiro. 
 O dano é específico, passa 
despercebido e pode ser transmitido 
 
 
para outras células por meio da divisão 
celular. 
 
Classes de genes 
 Existem duas classes de genes que, juntas, 
constituem apenas uma pequena proporção 
do nosso genoma inteiro, mas tem papeis 
importantíssimos no desencadeamento do 
câncer. São elas: 
 Proto-oncogênese e 
 Genes supressores de tumor (anti-
oncogeneses). 
OBS: Normalmente, fazem parte do ciclo vital 
da célula. 
Proto-oncogenes 
 São genes normais; 
 
 
2 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 São responsáveis por desencadear o 
câncer; 
 São os genes responsáveis por regular 
(através dos seus produtos): 
 O crescimento e a divisão celular 
(mitose); 
 A diferenciação celular; 
 A tradução proteica (normais). 
 Após sofrer uma mutação gênica somática 
(perda de controle sobre seu ciclo mitótico), 
um proto-oncogene torna-se um oncogene 
(proto-oncogene ativado); 
1. Esses genes sofrem mutações; 
2. A maneira que esses genes tem seus 
produtos expressos é alterada (a célula 
cresce e se reproduz em velocidade 
maior, sem nenhum tipo de regulação 
inibitória); 
3. Inicia a formação de um tumor. 
OBS: As alterações de desregulação dos proto-
oncogenes vão favorecer o crescimento de 
tumor, já as alterações do tipo mutação dos 
genes supressores de tumor irão favorecer o 
crescimento das neoplasias. 
Produtos dos proto-oncogenes 
 Ex: Fator de crescimento, receptor de 
fator de crescimento, proteína transdutora 
de sinal, fatores de transcrição; 
 Em situações normais, eles são regulados, 
com hora de ser expresso ou de ser 
desligado. 
OBS: Sempre que for falado de “função do 
gene” ou “expressão genica”, está relacionado 
com o produto do gene, uma proteína que terá 
uma função específica. 
Mecanismos que ativam a 
proto-oncogenes 
 Mutação pontual: 
 São substituições de substâncias 
moleculares que podem transformar-se 
em um oncogene; 
 Também se percebe isso em outras 
doenças que não tem relação com o 
câncer, como na anemia falciforme; 
 Tem uma proteína hiperativa. 
 Amplificação genética: 
 Aumento do número de cópias dos 
proto-oncogenes, o que acarreta uma 
superexpressão dos seus produtos; 
 Esse fatores causam perda de 
expressão regulada. 
 Translocação cromossômica: 
 Leva à superexpressão de um proto-
oncogenes ou à formação de um gene 
quimérico; 
 Fazendo com que produza substâncias 
diferentes. Podendo acarretar 
alteração da função bioquímica dos 
proto-oncogenes; 
 Tem o surgimento de uma proteína 
anormal ou uma translocação. 
 Ativação Retroviral: 
 Os retrovírus são capazes de 
transcrever o RNA em DNA. Eles 
inserem seus genes do DNA da célula 
hospedeira, adquirem o oncogene do 
 
 
3 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
hospedeiro e o integram no seu genoma 
(viral). 
Ongcogenes 
 É a denominação dada aos proto-oncogenes 
que sofreram mutações ativadoras, estes 
passaram a ter ganho de função ou 
hiperexpressão; 
 Por terem como característica serem de 
efeito dominante, um único alelo mutado é 
suficiente para alterar o fenótipo de uma 
célula normal para tumoral (célula 
cancerosa); 
 A alteração genética não é do tipo que vai 
impedir que o gene seja expresso, a 
tendência é que o gene seja expresso de 
maneira desregulada; 
 Todos os produtos dos proto-oncogenes 
trazem alguma vantagem para o 
desenvolvimento das neoplasias; 
 São responsáveis por aumentar a 
proliferação celular ao mesmo tempo em 
que inibem a apoptose, eventos estes que 
podem dar início a uma neoplasia; 
 Raramente são associados com mutações 
hereditárias (síndromes de câncer familiar), 
mas sim com mutações somáticas (ganho de 
função que causam cânceres esporádicos); 
 Uma única cópia é capaz de desencadear 
um processo de múltiplas etapas na 
formação de um tumor. 
OBS: As células tumorais não são idênticas, não 
são homogêneas. A cada mutação adicional que 
vai surgindo, vai tendo um reflexo e tendo uma 
alteração de fenótipo. 
 
Imagem: Estágios de desenvolvimento de um 
tumor. 
 
 Ao contrário dos oncogenes onde o ganho 
de função leva a um aumento da 
proliferação celular há um mecanismo com 
efeito oposto, ou seja, pela perda da função 
de um determinado gene. 
 Células displásicas: Célula que possui 
alteração na diferencicação e crescimento 
anormal. Não é um câncer, mas pode se 
tornar um. Pode ser graduada em: 
 Displasia leve; 
 Displasia moderada; 
 Displasia acentuda; 
 Carcinoma in situ: O máximo de displasia 
que pode ser encontrado em uma lesão 
 
 
4 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
sem que ela inavda e nem sofra 
metástase. 
OBS: Para que um carcinoma in situ se 
transforme em um câncer invasivo é 
necessário que ele invada e degrade a 
membrana basal, o tecido conjuntivo e a parede 
dos vasos, alcançando os vasos sanguíneos para 
transporte e provocar a metástase. 
Genes supressores de tumor 
 São conhecidos também como anti-
oncogenes; 
 São genes cujos produtos são necessários 
para o funcionamento de uma célula normal 
e cuja perda de função leva à formação de 
tumores 
 São genes que têm a expressão para evitar 
o surgimento de tumores; 
 Sua perda leva à formação de tumores; 
 Codificam componentes que evitam o 
surgimento de tumores por meio da 
expressão dos seus genes, codificando um 
componente/proteína do citocelular ou 
enzima de reparo do DNA; 
 Codificam proteínas que inibem a 
progressão em estágios específicos do ciclo 
celular, são proteínas que levam à parada 
do ciclo celular. 
Principais genes 
 Rb: Associado aos tumores de mutações 
herdadas, como o retinoblastoma; 
 P53: É ativado quando ocorre alguma coisa 
de errado no ciclo celular, fazendo com que 
ele interrompa. A maioria dos tumores 
agressivos resulta de sua perda; 
 APC: Associado a síndromes do câncer 
familiar, como o câncer de cólon e de 
intestino; 
 WT-1: Representa o tumor de Wilms/ 
Nefroblastoma, identificado em crianças 
com poucos meses que possuem 
abaulamento na região lombar; 
 DCC: Está ligado ao carcinoma de cólon; 
 NF: Representa a neurofibromatose, 
associado à um tumor maligno da bainha de 
mielina periférico e meningiomas; 
 VHL: Ligado à síndrome de Von-Hippel-
Landau e outras síndromes. 
OBS: Ao contrário dos proto-oncogenes, para 
que ocorra essas mutações desses genes é 
necessário perder os dois alelos, ou seja, a 
manifestação da perda desse gene é 
autossômica recessiva. 
Proteínas codificadas 
 Principais funções: 
 Supressão de genes: Essenciais para a 
ocorrência do ciclo celular. 
 Se os genes não forem expressos o ciclo 
celular é interrompido, inibindo a divisão 
celular; 
 A maior parte dos cânceres, há um gene 
supressor de tumor deletado ou mutado 
impedindo a produção de uma proteína ou 
levando à produção de uma proteína não 
funcional; 
 
 
5 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 O câncer tem mutações de proto-ocogenes,e de genes supressores de tumor. 
Relação ciclo celular X dano ao 
DNA 
 Quando uma célula apresenta dano em seu 
DNA, ela não se divide; 
 Se o dano for reparado o ciclo celular pode 
continuar; 
 Se o dano celular não puder ser reparado, a 
célula sofre apoptose para eliminar uma 
possível ameaça ao organismo. 
Proteínas supressoras 
 Supressoras de metástase: Proteínas 
envolvidas com adesão celular impede a 
metástase de células tumorais. 
 Supressoras de Tumor: Mutações nos 
genes que codificam as proteínas 
aumentam o risco de câncer. O aumento na 
taxa de mutação decorrente de uma 
diminuição no reparo do DNA leva a uma 
maior inativação de outros supressores de 
tumor e ativação de oncogenes. 
Teoria dos dois eventos 
 Desenvolvida em 1971 (antes do genoma 
humano ser sequenciado e do gene RBI ser 
descoberto) por Alfred Knudson em seus 
estudos sobre casos de Retinoblastoma; 
 Prediz que duas mutações (uma germinativa 
e outra somática) devem inativar cada alelo 
de um gene para desenvolvimenento de um 
câncer; 
 Para as pessoas que não apresentam a 
mutação germinativa, são necessárias duas 
mutações somáticas adquiridasao longo da 
vida para que o tumor se manifeste 
(tumores esporádicos ou não-hereditários); 
 Esclare como algumas doenças hereditárias 
não se manifestam em todos os indivíduos 
da família, uma vez que a segunda mutação 
(somática) ocorre ao acaso; 
 Ex: Os indivíduos que herdam o gene para 
uma doença qualquer (forma hereditária) 
tem a primeira mutação (germinativa) num 
dos alelos desse gene em todas as suas 
células. Entretanto, para que se manifeste, 
deve ocorrer outra mutação (somática) 
adquirida ao longo da vida. 
Câncer esporádicos e 
herditários 
 A polipose adenomatosa familiar; 
 O câncer de mama; 
 O retinoblastoma. 
OBS: Câncer esporádicos é aquele ocorre em 
pessoas sem uma história familiar. 
Aspectos clínicos 
 
Na imagem: 
 Colonoscopia (exame que avalia a mucosa do 
intestino grosso); 
 
 
6 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Observa-se lesões que faz pensar em um 
polipo ou um adenoma. 
 
Na imagem: 
 Do lado esquerdo: Cripta intestinal (epitelio 
colonico) com células caliciformes 
preservadas; 
 Do lado direito: Tem neoplasia leve ou de 
baixo grau. As glândulas estão com menos 
células caliciformes, tendo menos 
diferenciação, tem células núcleos basais, 
camada estratificada, não tem células em 
mitoses; 
 Não é câncer pois ainda não invadiu. 
 
Na imagem: 
 Colon intestinal rececado e aberto; 
 Lesão circunferencial, mal delimitada, vai de 
uma ponta a outra; 
 Lesão vergetante e escada, com áreas de 
necrose, e lesões ulceradas; 
 Possui lesões invasivas, ou seja, com 
caracteristicas de malignidade. 
 
 Presença de camada muscular da mucosa; 
 Abaixo da imagem encontra-se glândulas 
que se apresentam pelo somatório das 
anormalidades genéticas; 
 Essas glândulas podem cair em vasos 
linfáticos ou na corrente sanguínea 
 
Na imagem: 
 Mulher jovem com aumento de volume e 
massa na região parótida; 
 Neoplasia de parótida: Lesão bem delimitada; 
 Precisa de cirurgia. 
 
Na imagem: 
 Adenoma pleomórfico; 
 Presença de matriz cartilagenosa, células 
epiteliais; 
 É considerada uma lesão benigna. 
 
 
7 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 
 Lesão do tipo teratoma; 
 A célula sofre alteração neoplásica, mas é 
uma célula tão primitiva que ela se 
diferencia dos três folhetos embrionários, 
em uma mesma lesão; 
 Tem o máximo de diferenciação. 
 
 Lesão cerosa do intestino delgado, 
amarelada, bem delimitada; 
 É um lipoma, tumor benigno de tecido 
adiposo; 
 Cresce lentamente, não infiltra, as células 
são maduras e diferenciadas. 
 
 
 Liposarcoma (tumor maligno de adipócitos); 
 Células pouco diferenciadas; 
 Imagem 1: Também se observa coloração 
amarela, mas é uma lesão bem maior, de 
contornos mal definidos e áreas de necrose; 
 Imagem 2: Células pequenas com vacúolos e 
células que tem uma proporção maior de 
núcleo em relação ao citoplasma, chamadas 
de lipoblasto. 
Bases moleculares do câncer 
 Características das oncoproteínas: 
 Ausência de elementos regulatórios; 
 Sua produção independe de fatores de 
crescimento e sinais externos. 
 Tipos de oncoproteínas: 
 Fatores de crescimento; 
 Receptores de fator de crescimento; 
 Proteínas transdutoras de sinal; 
 Fatores de transcriação; 
 Ciclinas e quinases depenentes de 
ciclinas. 
 Ativação dos oncogenes: 
 Alterações estruturais nos genes; 
 Alterações na regulação da expressão 
gênica; 
 Mecanismos específicos: 
 Mutações de ponto; 
 Rearranjos cromossômicos 
(translocações e inversões); 
 Ampliação gênica. 
 Genes supressores de tumor: 
 Hipótese “two hit” de Knudson e o gene 
Rb. 
 Produtos dos genes supressores de tumor: 
 
 
8 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Moléculas que regulam a transcrição 
nuclear e o ciclo celular; 
Ex: Rb, p53, WT-1. 
 Moléculas que regulam a transdução de 
sinal; 
Ex: APC. 
 Genes que regulam a apoptose: 
 Superexpressão de bcl-2; 
 Sobrevivência de células com ativação 
c-myc. 
 Telômeros e câncer: 
 Regulam a senescência celular; 
 Atividade da telomerase em células 
germinativas. 
Fenótipo maligno 
 Características: 
1. Autossuficiência dos sinais de 
crescimentos; 
 Quando não produz, ela pode, ainda, 
expressar um receptor do fator 
de crescimento que é 
constantemente ativado, sem 
necessidade de um ligante; 
2. Insensibilidade aos sinais inibidores; 
3. Evasão de apoptose; 
 Em muitos tumores malignos há a super 
expressão da BCL-2, uma proteína 
anti-apoptose, o que acaba por fazer 
das células do local quase imortais, 
sendo considerada uma grande 
vantagem. 
4. Potencial de replicação ilimitado; 
5. Angiogênese mantida; 
6. Capacidade de invadir e metastatizar; 
7. Defeitos no reparo de DNA. 
Fenótipo benigno 
 Características das neoplasias benignas: 
1. Ter crescimento contínuo; 
2. Não infiltrar; 
3. Serem compressivas. 
OBS: Geralmente não fazem metástase, não 
escapam da apoptose e não possuem 
autossuficiência de sinais de crescimento. 
Cinética do crescimento 
tumoral 
 É dada por um equilíbrio entre a quantidade 
de células ganhas em um determinado 
espeço de tempo e a quantidade de células 
que são perdidas; 
 O ciclo celular, na maioria dos casos é 
idêntico ao da célula não transformada; 
 Conceito de fração de crescimento: 
 Alta nas fases iniciais; 
 Com a progressão as células: 
 Morrem; 
 Entram em Go ou G1; 
 Se diferenciam. 
 Equilíbrio entre crescimento e perda; 
 Geralmente os tumores malignos se 
proliferam mais rapidamente que os 
benignos; 
 Nas fases iniciais da proliferação tumoral, 
há poucos subclones do tumor, fazendo 
com que as células se proliferem mais 
rapidamente no início; 
 
 
9 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Fração de crescimento alta: 
 Linfomas; 
 Leucemias; 
 Tumor de pequenas células pulmonar. 
 Fração de crescimento baixa: 
 Carcinoma de cólon; 
 Mais susceptibilidade à quimioterapia. 
 
Angiogênese tumoral 
 É um fator limitante para o crescimento 
tumoral, que é dado pelo estroma da 
neoplasia; 
OBS: É a partir do estroma que o tumor vai 
obter o estímulo trófico (oxigênio e nutrientes), 
fatores de crescimento, vasos neoformados. 
 Fator decisivo para malignidade tumoral; 
 Provê oxigênio e nutrientes; 
 O endotélio estimula a neoplasia: 
 PDGF, GM-CSF, IL-1 –Desenvolvem 
novos vasos. 
 Via metastática. 
 Fatores angiogênicos. 
 O tumor precisa de fator de crescimento, 
nutrientes, precisa da via metastática do 
vaso que termina sendo uma via para o 
escoamento da neoplasia no seu trânsito em 
direção ao destino da metástase. 
Progressão tumoral e 
heterogeneidade 
 Progressão tumoral: Processo contínuo 
aonde a célula transformada evolui decomponente de uma lesão pré-maligna, para 
uma lesão com todas as característica de 
agressividade; 
 É um processo gradativo, sequencial de 
aquisição de características genotípicas 
e consequentemente fenotípicas, que 
irão desembocar em uma neoplasia 
plenamente desenvolvida. 
 Aquisição sequencial de subclones com 
características distintas; 
 Papel da instabilidade genética: Exerce uma 
pressão para que haja ao longo do tempo 
mais anormalidades genéticas, que vão se 
somando as primeiras e formando 
subclones de células. 
Mecanismo de invasão e 
metástase 
Os mecanismos de invasão e metástase vão 
estar associados ao comportamento maligno. 
Invasão da matriz extracelular 
 
 
10 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Destacamento da célula, através de 
moléculas de adesão de destacamento: 
 E-caderin; 
 Catenins. 
Para que a neoplasia possa invadir, infiltrar os 
tecidos e destruir os tecidos adjacentes, é 
preciso que haja a adesão a matriz extracelular 
r e, de forma engenhosa, expressar 
receptores de laminina e fibronectina, que são 
componentes da matriz extracelular. 
 Adesão a componentes da matrix 
extracelular: 
 Receptores de laminina e fibronectina 
em toda a célula; 
 Integrinas de superfície celular. 
 Degradação da matriz extracelular 
 Liberação e indução da liberação de 
enzimas proteolíticas: 
 Serina-proteases: Ativador do 
plasminogênio tipo uroquinase; 
 Cisteína-proteases: Catepsina D; 
 Metaloproteinas da matriz: 
Colagenase do tipo IV (MMP-2). 
 Migração das células tumorais: 
 Fatores de motilidade derivados do 
tumor: 
 Timosina beta15; 
 HGF e seu receptor (protocogene 
mef). 
 Produtos da degradação da matriz: 
 Quimiotaxia; 
 Angiogênese; 
 Promoção do crescimento. 
Disseminação vascular 
 Agregado celular na circulação: 
 Homotípico; 
 Heterotípico. 
 Adesão ao endotélio: 
 Ligação de CD44 ao hialuronato. 
Agentes carcionogênicos 
 Provocam as mutações iniciais, o dano não-
randômico e não-letal; 
 3 principais classes de agentes 
carcinogênicos: 
1. Carcinógenos químicos: Substâncias 
presentes nos alimentos e no ambiente 
de trabalho (importância ocupacional); 
2. Energia radiante: Radiação UV do sol, 
radiação ionizante emitida por aparelhos 
de Raio X, bombas atômicas, energia 
radiante oriunda da radiação natural do 
solo; 
3. Agentes microbianos: Sobretudo os 
vírus que vão participar do surgimento 
das neoplasias. 
 Promotores de carcinogênese: 
 Induzem a proliferação celular: 
 Hormônios; 
 Fenóis; 
 Ésteres de Forbol (Ex: TPA). 
Carcinogênese química 
 Primeira fase –Iniciação: 
 Contrato com agentes carcinogênico; 
 Célula com DNA irreversivelmente 
alterado (célula iniciada); 
 
 
11 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
OBS: Só a célula iniciada não é suficiente para 
ocorrer a neoplasia, é necessário que haja a 
promoção também. 
 Segunda fase –Promoção: 
 Não causam mutação e são reversíveis; 
 Estimula a divisão celular, predispondo a 
mutações adicionais com o passar do 
tempo; 
 A célula não entra em contato com 
substâncias mutagênicas. 
 
 Alvos moleculares dos carcinógenos 
químicos: 
 DNA, geralmente dano não randômico; 
 Cada classe tende a causar um padrão 
limitado; 
 Nem toda mutação é carcinogênica; 
 Mutação do genes ras. 
 Exemplos: Agentes alquilantes e 
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos. 
Agentes químicos iniciadores 
 Ação direta: 
 A própria substância/molécula é em si 
mutagênica – agentes alquilantes e 
agentes acilantes; 
 Muitas dessas substâncias químicas são 
empregadas no tratamento do câncer, 
são agentes quimioterápicos. 
 Ação indireta: 
 É necessário uma metabolização prévia 
da substância; 
 Metabolização: Visa obter compostos 
menores para serem facilmente 
eliminados. 
 Nesse processo de quebra de 
compostos é originado substâncias com 
efeitos mutagênicos; 
 Metabolização é feita por oxidases 
dependentes do Citocromo p-450; 
 Muita influência de polimorfismos; 
 CYP1A1, Benzopireno, GST e 
hidrocarbonetos policíclicos aromáticos 
também participam. 
OBS: A diferença entre ação direta e ação 
indireta reside tão somente na questão da 
necessidade de metabolização prévia para que 
o efeito da carcinogênese seja observado. 
Agentes alquilantes 
 Podem induzir cânceres linfoides; 
 Carcinógenos fracos, são usados para o 
tratamento de cânceres: 
 Ciclofosfamida; 
 Clorambucil. 
 
 
12 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
Hidrocarbonetos policíclicos 
aromáticos 
 A maioria dos agentes carcinogênicos 
conhecidos; 
 Ex: Fumaça de cigarro e fumaça da carne 
assando na churrasqueira; 
 Produzem tumores quando aplicados 
localmente. 
Aminas aromáticos e 
azocorantes 
 Efeito exercido com maior intensidade no 
fígado: 
 Acetominoflureno; 
 Beta-naftilamina; 
 Amarelo-manteiga. 
 Presentes em alimentos industrializados. 
Carcinógenos de ocorrência 
natural 
 Produzidos por plantas e agentes 
microbianos: 
 Aflatoxina B1 (amendoins e cereais). 
Nitrosamonas e amidas 
 Podem ser formados no TGI; 
 Ex: Conservante nitrato (alimentos 
embutidos); 
 Relacionados aos cânceres gástricos e do 
TGI. 
Agentes diversos 
 Asbestos; 
 Cloreto de vinila; 
 Cromo; 
 Niquel. 
Agentes promotores 
 Fumaça de cigarro; 
 Vírus: Ex. Hepatite B; 
 Hormônios; 
 Sais biliares. 
Carcinogênese radioativa 
 Raios Ultravioleta: 
 Importante no câncer de pele; 
 Fatores geográficos, culturais e 
pigmentação da pele; 
 Forma dímeros de pirimidina; 
 Mutações em ras e P53; 
 Xeroderma pigmentoso: É um defeito 
genético das enzimas de reparo do 
DNA, gerando neoplasia. O paciente se 
torna incapaz de reparar qualquer dano 
causado pela radiação ultravioleta. 
 Radiação ionizante: 
 Raios gama, X, prótons, nêutrons; 
 Leucemias, câncer de tireoide. 
Carcinogênese microbiana 
 Está relacionada à infecção do vírus onde 
ele insere uma sequência do seu DNA no 
genoma celular, podendo ativar a proto-
oncogênese como genes supressores de 
tumores. 
 Vírus DNA: 
 
 
13 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Causam associações estáveis com o 
genoma celular; 
 HPV: Causa câncer de colo uterino; 
 HBV: Vírus causador da hepatite B; 
 KSHV: Herpes vírus associado ao 
Sarcoma de Kaposi. 
 Vírus RNA: 
 HTLV-1: Leucemia de células T em 
humanos. 
Efeitos clínicos das neoplasias 
 Exemplos de efeitos locais e hormonais: 
 Obstrução Luminal; 
 Insuficiência hormonal quando a 
neoplasia atinge uma glândula; 
 Secreção hormonal anômala: exemplo 
quando uma neoplasia ocorre na cabeça 
do pâncreas podendo causar um efeito 
hormonal; 
 Crescimento erosivo e destrutivo. 
Caquexia 
 Perda de peso; 
 Fraqueza, anorexia e anemia; 
 Resulta de fatores solúveis; 
 TNF-alfa, IL-1, Interferon gama; 
 Demanda nutricional do tumor; 
 Obstrução mecânica do TGI; 
 Anormalidades no paladar e no centro da 
saciedade; 
 Aumento do metabolismo basal. 
Síndromes 
 Síndromes paraneoplásicas: 
 Síndrome de Cushing: 
 Câncer de pulmão; 
 POMC e ACTH. 
 Hipercalemia: 
 Destruição óssea; 
 Substâncias hipercalêmicas: 
 Mama, rim, ovário e pulmão; 
 PTHrP, TGF- alfa, IL-1, TNF-alfa 
e dihidroxvitamina D. 
 Síndromes neuromiopáticas: 
 Neuropatias periféricas, polimiopatias; 
 Degeneração do córtex cerebelar; 
 Papel dos anticorpos. 
 Acantose Nigricans; 
 Osteoartropatia hipertrófica: 
 Reação periosteal; 
 Baqueamento digital; 
 Artrite. 
 Tromboflebite migratória: 
 Carcinomas de pulmão e pâncreas. 
 CIVD 
 Leucemia, tumores prostáticos. 
 
Gradação e estadiamento 
 
 
14 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 Estadiamento clínico: Informações colhidas 
antes do início do tratamento definitivo ou 
dentro de 4 meses da data do diagnóstico; 
 Estadiamento patológico: Informações 
colhidas sobrea extensão do tumor após o 
tratamento cirúrgico ou identificado no 
período de 4 meses da data do diagnóstico. 
 O estadiamento baseia-se em: 
 Tamanho da lesão primária; 
 Extensão ou não a linfonodos; 
 Presença de metástases hematógenas. 
 Union Internationale Contre Cancer (UICC): 
 Sistema TNM: 
 T: Tamanho e extensão do tumor 
primário; 
 N: Presença de metástase 
linfonodal; 
 M: Presença de metástase à 
distância. 
 American Joint Comitee (AJC) 
 Estadiamento de 0 a IV. 
 Fator chave na escolha de um tratamento e 
de um prognóstico; 
 Avaliação de resultados e trials; 
 Intercâmbio de informações; 
 Uniformização de dados para a pesquisa; 
 Estadiamento pós terapia; 
 Classificação de retratamento; 
 Classificação de autópsia 
 
 
Na imagem: Câncer de colon 
 Estágio 0 para a lesão displasica; 
 Estágio 1: A lesão invade a submucosa; 
 Estágio 2: A lesão invade a camada 
muscular da mucosa, mas os linfonódos 
continuam livres; 
Estágio 3: A lesão invade a camada muscular da 
mucosa e tem metástase linfonodal. 
Grupos TNM 
 TIS: tumor in situ; 
 T1: tumor pequeno, minimamente invasivo e 
localizado em órgão primário; 
 T2: é um tumor maior e mais invasivo, 
dentro também de órgãos primários; 
 T3: é maior, pouco invasivo e situado além 
das margens; 
 T4: uma lesão muito maior; 
 N0: ausência de envolvimento linfonodal; 
 N1: envolvimento de linfonodo regional; 
 N2: comprometimento extensivo dos 
linfonodos regionais; 
 N3: metástase linfonodais à distância; 
 M0: ausência de metástase à distância; 
 
 
15 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO 
 M1: presença de metástase à distância. 
OBS: O paciente pode ser, por exemplo, 
TIs+N0+M0 ou T2+N1+M0 ou T3+N2+M1, 
colocando essa informação ao final do laudo. 
 
pT (tumor primário) 
-pTx significa que não pode ser avaliado; 
-pT0 ausência de evidência de tumor primário; 
-pTis displasia de alto grau; 
-pT1 tumor invade a lâmina própria, musculada 
mucosa ou submucosa; 
-pT1a também invade a lâmina própria ou 
musculada mucosa; 
-pT1b tumor invade a submucosa. 
OBS: pT1a e pT1b são divisões de pT1. 
pN (presença ou não de metástases 
linfonodais): 
-pNX significa que não pode ser avaliado em 
relação ao linfonodo, já que o cirurgião não fez 
a retirada do linfonodo; 
-pN0 tem linfonodo, mas não tem metástase; 
-pN1 há envolvimento de 1 ou 2 nódulos; 
-pN2 há de 3 à 6 nódulos. 
Diagnóstico laboratorial 
 Histopatologia e citopatologia: 
 Informação clínica adequada; 
 Amostra representativa, adequada e 
preservada: 
 Biópsias incisionais e excisionais; 
 Esfregaços; 
 Punçaão aspirativa. 
 Identificação e estudos das margens. 
 
Na imagem: Um preparado citológico/ 
preventivo corado pela técnica Papa Nicolau. 
Tem células com núcleo hipercromado e com 
aumento na relação núcleo-citoplasma, se 
tratando de uma displasia de alto grau (não é 
um carcinoma invasivo). 
 Imunohistoquímica e imunocitoquímica: 
 Caracterização de histogênese; 
 Categorização de leucemias e linfomas; 
 Origem de tumores metastáticos; 
 Detecção de moléculas com valor 
prognóstico e terapêutico. 
 
 
 
 
16 GIOVANA NUNES DE ASSUNÇÃO