Patologia - Neoplasias

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Resumo Patologia – N4
Capítulo 5 – Neoplasia 
Introdução: 
Neoplasias são proliferações excessivas, progressivas, autônomas e descoordenadas de clones celulares, molecularmente atípicos em um determinado tecido.
Alterações genéticas não corrigidas (mutações) ou epigenéticas, em alvos específicos, afetando a fisiologia de qualquer organismo.
A mutação pode ser hereditária ou adquirida (espontânea ou por agentes agressores);
Características em comum: crescimento desordenado de células; desorganização estrutural do tecido afetado; disfunções teciduais.
Hiperplasia: 
Aumento no número de células, resultando no aumento do tecido ou órgão;
Ocorre somente em tecidos com capacidade proliferativa;
É importante nos processos de cicatrização e regeneração tecidual;
É um processo de proliferação controlada diferente do câncer que é de forma descontrolada.
Displasia:
Hiperplasia atípica;
Alteração no fenótipo celular;
Alteração na organização do tecido;
Não ocorre alteração na célula;
Já é um processo de início da neoplasia.
Metaplasia:
Tipo celular maduro.
Depende de um estímulo.
Anaplasia:
Falta de diferenciação das células neoplásicas.
Composição do tumor: 
Parênquima: parte “funcional” do tumor
· Células neoplásicas ou transformadas;
· Define o comportamento biológico;
Estroma: “sustentação” do tumor 
· Tecido conjuntivo (matriz extracelular); 
· Vascularização sanguínea;
· Infiltrado de células inflamatórias.
Nomenclatura
Surgem de tecidos mesenquimais “sólidos” e seus derivados, são chamados de SARCOMAS.
E células mesenquimais sanguíneas são chamados de LEUCEMIAS OU LINFOMAS.
EX: Câncer de origem no tecido fibroso: FIBROSSARCOMA;
EX: neoplasia composta por condrócitos: CONDROSSARCOMA;
Mesmo que no epitélio haja camadas diferentes suas neoplasias são chamadas de CARCINOMAS.
Adenocarcinoma: carcinoma que cresce em padrão glandular.
Ex: Adenocarcinoma de células renais;
Ou quando o tumor mostra nenhuma ou pouca diferenciação celular é chamado de tumor mal diferenciado.
Teratoma: tumor misto que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada de células germinativas.
Exceções: Linfoma; mesotelioma; melanoma.
TUMORES MALIGNOS:
Microscópica:
· Infiltração do estroma;
· Pleomorfismo celular;
· Núcleo irregular;
· Presença de 1 ou mais núcleos;
· Hipercromatismo celular;
· Presença de mitose;
· Núcleo bizarro;
· Mitose atípica;
· Células blásticas;
· Diminuição na relação núcleo citoplasma.
Macroscópica:
· Necrose;
· Não há delimitação;
· Cores diferentes;
· Friável;
· Infiltrativo.
Mais agressivo;
Difícil a sobrevivência;
1- Grau de diferenciação: variação na composição tumoral (células diferenciadas e indiferenciadas)
Anaplasia: indiferenciação celular;
Tumores anaplásticos: alto grau de malignidade;
· Pleomorfismo celular (forma e tamanho variado);
· Núcleos bizarros e hipercromáticos (coloração escura);
· Grande quantidade de figuras mitóticas atípicas;
· Perda de polaridade celular;
· Há o aparecimento de mutações imprevistas.
2- Taxa de crescimento: mais rápida e de comportamento heterogêneo;
· Alta capacidade invasiva;
· Indução de neovascularização;
· Extremamente variável e depende do acumulo de mutações;
· Áreas centrais necróticas, quando não há vascularização.
3- Invasão local: alta capacidade de se infiltrar, invadir, destruir e penetrar em tecidos adjacentes, EVADINDO do sítio primário tumoral (neoplasia maligna invasiva).
4- Metástase: capacidade de evadir do local de origem, se alojar e adaptar em tecidos diferentes (neoplasia maligna metastática.
· Disseminação em cavidades, linfática ou hematogênica;
· Metástase local ou à distância.
TUMORES BENIGNOS:
Macroscópica:
· Presença de cápsula;
· Normalmente tem limites bem definidos nas lesões;
· Superfície de corte: uniforme;
· Não há presença de área de hemorragia nem necrose;
· Não tem padrão infiltrativo.
Possivelmente tratável e com remoção cirúrgica;
Altas chances de sobrevivência do paciente.
Microscópica:
· Não infiltra na membrana basal;
· Hipercromático;
· Diminuição na relação núcleo citoplasma;
· Hipercelular (proliferação).
1- Grau de diferenciação: células diferenciadas com manutenção da semelhança morfológica e funcional do tecido original. Há pouca mitose.
2- Taxa de crescimento: mais lenta que o câncer, limitado pela falta de vascularização e de espaço físico;
3- Invasão local: incapacidade de se infiltrar no tecido adjacente, na maioria há presença de cápsula fibrosa;
4- Metástase: ausente.
Nomenclatura 
Fibroma: tumor que surge no tecido fibroso;
Condroma: tumor cartilaginoso;
Adenoma: neoplasia epitelial com padrões glandulares;
Pólipos: tumor com projeção a cima da superfície mucosa;
Papiloma: tumor de origem epitelial (células escamosas), com um padrão em formato de dedos;
Cistadenoma: massa de células tumorais ocas, as quais formam cistos.
Blastoma: maligno de origem embrionária.
Lesões pré-neuplásticas adquiridas.
São lesões que podem aumentar o quadro da malignidade.
· Metaplasia e displasia escamosa da mucosa bronquial, observada em fumantes habituais – aumenta o risco de câncer;
· Hiperplasia ou displasia endometrial, observada em mulheres com estimulação estrogênica – aumenta o risco de carcinoma endometrial;
· Leucoplasia da cavidade oral, vulva e pênis – pode progredir para carcinoma de células escamosas;
· Adenomas vilosos de cólon – associado a alto risco de se tornar um carcinoma colorretal.
Carcinogênese. (química, física e biológica)
Oncogêneses:
· É o primeiro estágio da carcinogênese; 
· São versões mutadas de genes celulares normais, são chamados de pronto-oncogenes;
· Quando ativados, os pronto-oncogenes, são responsáveis por transformar células normais em células cancerosas;
· Acontece de forma lenta, podendo levar anos para uma célula cancerosa de proliferar, e dar origem a um tumor visível;
· Seus efeitos cumulativos dos agentes cancerígenos, são responsáveis pelo início, programação, progressão e inibição do tumor;
· Estimulam a divisão celular;
· Gene RAS; EGFR; ciclinas.
Genes supressores de tumor:
· São genes recessivos, os quais tem a função normal de reprimir a divisão celular, como um mecanismo de controle;
· Em grande parte dos cânceres há um gene supressor de tumor deletado ou mutado, isso impede que haja a produção de uma proteína ou produz uma proteína não funcional;
· Quando ele sofre mutações, permitem a proliferação de células mutadas;
· Gene RB; APC; TP53
Genes guardiões:
· São responsáveis pelo sensoriamento do dano genômico;
· O p53 é muito importante para o monitoramento da célula que foi estressada, através de uma sinalização inadequada do ongene ou dano ao DNA.
· Quando ativada ela irá controlar a expressão e atividade dos genes que estão sendo lesados, através de:
1- Interrupção do ciclo celular;
2- Reparo do DNA;
3- Senescência celular;
4- Apoptose.
· Caso não seja possível haver o reparo do DNA, o p53 irá ativar o processo de senescência e apoptose celular.
Genes governantes:
· O gene Rb exerce efeitos proliferativos, através do controle de transcrição dos genes para o ciclo celular.
· Quando ocorre a perda do controle do ciclo celular, é um processo que beneficia a transformação maligna.
· Grande parte dos canceres tem a perda do controle em um ponto G1, pode estar desabilitado, e isso se dá por conta da mutação dos genes Rb, por exemplo.
· Vírus DNA oncogênicos, ex HPV, codificam as proteínas, se ligam ao Rb e se tornam disfuncionais.
Genes que regulam a apoptose e reparo do DNA:
· Podem agir como pronto-oncogenes ou genes supressores de tumor.
Carcinogênese:
· É um processo de desenvolvimento de uma neoplasia;
· Alteração do DNA de uma célula, está associado a mutações;
· Características:
1- Multifatorial;
2- Pode levar anos;
3- Múltiplas etapas;
4- Mutação em 1 ou mais genes.
· Alta capacidade de multiplicação;
· Alterações na diferenciação celular;
· Aumento das sobrevidas;
· Ocorre a inativação dos genes apoptóticos;
· Grande parte ocorre por fatores ambientais 
Fases da carcinogênese:
1- Iniciação;
2- Promoção;3- Progressão;
· Tempo de exposição;
· Nem todo agente da carcinogênese causa câncer.
Carcinógenos químicos:
Agentes de ação direta
Agentes de ação indireta: agentes alquilantes 
1- Substancia química (iniciador);
2- Ampliação 
Alterações cariotípicas nos tumores.
A lesão genética que ocorre, ativando o oncogênese ou inativando, pode ser sútil ou intensa ao ponto de ser detectada no cariótipo. Alguns são normais e outros aneuploides, com perda ou ganho de muitos cromossomos inteiros ou braços.
Essas características são identificadas na maioria das leucemias e linfomas, os tipos comuns de anormalidades estruturais não aleatórias em células tumorais são:
1- Translocações equilibradas;
2- Deleções;
3- Manifestações citogenéticas de amplificação de gene;
4- Aneuploidia.
5- Alterações epigenéticas;
6- Micro-RNA (reguladores da expressão gênica).
Características do câncer:
Cada gene do câncer tem uma função específica, e a sua desregulação contribui para a origem ou progressão de sua malignidade, então temos as características do câncer, são elas:
· Autossuficiência dos sinais de crescimento;
· Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento;
· Evasão da morte celular;
· Potencial ilimitado de replicação;
· Desenvolvimento de angiogênese sustentada;
· Capacidade de invadir e metastizar.
Autossuficiência dos sinais de crescimento.
· Capacidade da célula tumoral crescer, independente se está havendo um estímulo para isso ou não.
· Mutações nos oncogêneses;
· O crescimento de uma célula normal, ocorre através da ligação de um fator de crescimento no receptor da célula;
1- O receptor uma vez que foi ativado, produz ATP ou GDP;
2- A energia gerada, irá ativar sua via de segundos mensageiros;
3- Depois os mensageiros ativados, chegam ao núcleo;
4- Promovem o crescimento celular.
· Porém, muitas vezes ocorrem mutações nesse caminho da proliferação;
EX: amplificação do HER-2 do câncer de mama;
· Pode ocorrer proliferação excessiva com as tirosinas-quinase não receptoras;
Ex: BCR-ABL na leucemia mieloide crônica;
· Mutação de um segundo mensageiro;
EX: BRAF
· Amplificação de um gene;
Ex: neuroblastoma 
· Aumento das atividades de vias de sinalização a montante;
Instabilidade aos sinais inibidores de crescimento.
· Os genes supressores de tumor, codificam as proteínas as quais irão inibir a proliferação celular mediante a regulação do ciclo celular.
· Necessita que ambas as cópias dos genes estejam disfuncionais, para que haja o desenvolvimento de um tumor.
· Está relacionado com as células que controlam o crescimento, para que não ocorra de forma exacerbada;
Ex: RB; TP53
· A célula fica insensível para os sinais de crescimento
· Em casos de predisposição familiar, as pessoas afetadas irão herdar uma cópia defeituosa de um gene supressor de tumor, perdendo sua segunda mutação somática.
· Em casos de defeitos de forma esporádica, ambas as cópias dos genes irão se perder através de mutações somáticas.
Evasão da morte celular.
· Característica importante para que o tumor cresça, pois não ocorre o processo de apoptose;
· Ocorrência de mitose, se visto microscopicamente;
· Por mais que tenha os meios de realizar a apoptose, sua proliferação é muito rápida, e a célula evade a apoptose.
Potencial replicativo limitado.
· Não há a presença do encurtamento dos telômeros, e isso faz com que a célula não envelheça;
· Ocorre a proliferação celular autônoma;
· Temos a presença de instabilidade dos genes supressores de tumor, por isso que a célula tem muita facilidade de crescer;
Desenvolvimento de angiogênese sustentada.
· Como os tumores necessitam de oxigênio e nutrientes, eles têm a capacidade de estimular a neoangiogênese (brotamento secundário) e vasculogênese (recrutamento de células endoteliais).
· Quando estão em uma condição de hipóxia, ocorre a inibição dos fatores que são induzidos por hipóxia, e com isso o tumor não é destruído.
· Ocorre frequentemente a liberação de fatores de crescimento vascular.
· VEGF: fator de crescimento endotelial (é ativado quando a célula sofre um estresse).
Capacidade de invadir e metastizar.
· É uma característica de uma neoplasia maligna;
· Temos a ocorrência da cascata metastática;
1- Temos a ocorrência de expansão clonal, crescimento, diversificação, angiogênese;
2- Subclone metastático;
3- Adesão, invasão da membrana basal;
4- Passagem através da matriz extracelular;
5- Intravasamento;
6- Êmbolo da célula tumoral;
7- Adesão na membrana basal;
8- Extravasamento;
9- Depósito metastático;
10- Angiogênese;
11- Crescimento.
Tipos de metástase:
Metástase sobre semeadura (região pélvica, intestino, ovário tem implante peritoneal); em cavidades corporais.
Metástase por invasão linfática (carcinomas).
Metástase por invasão vascular (sarcomas)
Processo de metástase:
Quando ocorre a invasão da matriz extracelular, a célula tumoral atravessas as camadas da membrana basal, através de alguns passos:
1- Afrouxamento: as E-caderinas perdem suas funções, deixando as células separadas;
2- Degradação da membrana: as células tumorais irão secretar enzimas ou induzem as células estrumais a destruir a membrana basal. Os produtos irão clivar o colágeno e proteoglicanos irão agir como angiogênicos e produtores de crescimento.
3- Alteração na fixação das células tumorais às proteínas da matriz extracelular;
4- Ocorre sua locomoção através das membranas basais que foram degradadas.
A disseminação vascular e realojamento ocorre:
1- Na circulação as células tumorais podem ser eliminadas pelo sistema imune; sofrer embolização ou ficarem individualizadas, de forma que poderão colonizar outros tecidos.
Presença do processo de autofagia.
· A autofagia é uma forma que a célula se adapta para sobreviver em locais inadequados;
· Tem o processo de digestão lisossômica dos próprios componentes da célula;
· Tem mecanismos para a sobrevivência, por exemplo em casos que não há meios para se nutrir, então a célula sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo;
· O estresse causado pela privação de nutrientes, faz com que os genes da autofagia, iniciem a formação de vesículas revestidas por membrana;
· O vacúolo autofágico – membrana formado em torno das organelas que são digeridas, processo que ocorre no citoplasma.
Autofagia no câncer:
· Ela age como um mecanismo supressor de tumores em fases iniciais, porém pode ser um fator de proteção para as células tumorais que sofreram estresse durante o tratamento.
Fatores químicos que influenciam no desenvolvimento do câncer:
· Os agentes químicos, possuem um grupo de eletrófilos altamente reativos, os quais irão danificar o DNA, levando a mutações e possivelmente ao desenvolvimento do câncer.
· Os agentes que tem contato direto, não necessitam que haja uma conversão metabólica para se tornar carcinogênico. Já os agentes de contato indireto não são ativos, até que se convertam por um carcinógeno.
· O polimorfismo de enzimas endógenas, podem influenciar na carcinogênese.
· Depois que ocorre a exposição a um agente que possa causar uma mutação, alguns fatores estimulam a proliferação de células mutadas.
Agentes de ação direta: alquilantes usados na quimioterapia.
Agentes de ação indireta: corantes azo, benzopireno, aflatoxina.
Promoters ou agentes que causam hiperplasia do endométrio ou atividade regenerativa do fígado.
MECANISMO DE AÇÃO DE AGENTES QUÍMICOS:
1- Substancia química (iniciador);
2- Amplia o efeito tumorogênico por promoters hormônios, fenois, outras drogas);
3- Ocorre a indução da proliferação células das células mutadas (promoção do tumor).
Fatores radiativos que influenciam no desenvolvimento do câncer:
· A radiação ionizante causa a quebra do cromossomo, translocações, e de forma menos frequente, mutações pontuais.
· Isso leva ao dano genético e consequentemente, carcinogênese.
Os raios UV induzem que haja a formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA, levando a mutações.
Com isso, podemos concluir que os raios UV podem originar carcinomas de células escamosas e melanomas na pele.
Oncogênese viral ou microbiana:
Vírus DNA oncogênicos:
· Aoncogenicidade do HPV está relacionada com a expressão de E6 e E7, as quais se ligam no Rb e TP53, neutralizando sua função.
· As E6 e E7 de alto risco (causadoras de câncer), terão grande afinidade pelas E6 e E7 de baixo risco (causadoras de verrugas benignas).
· Como ocorre um grande comprometimento da função imune, pode haver uma grande proliferação de células B, levando ao desenvolvimento de linfoma com mutações adicionais.
Vírus hepatite B e C:
· Grande parte dos casos de carcinomas hepatocelulares, ocorrem por conta da infecção por HBV ou HCV.
· Seus efeitos são multifatoriais, mas o que mais predomina é a inflamação crônica imunomediada, com lesão hepatocelular, estimulação de proliferação de hepatócitos e produção de ERO, as quais podem danificar o DNA.
· A proteína HBx de HBV ou a proteína do núcleo HCV, podem ativar várias vias de transdução de sinais, as quais podem ter grande influência na carcinogênese.
Helicobacter pylori:
· Tem grande ligação com o adenocarcinoma gástrico como no linfoma MALT.
· Os mecanismos dos canceres gástricos induzidos por essa patologia, são multifuncionais, até mesmo a inflamação crônica imunomediada.
· Seu processo inflamatório estimula a proliferação de células gástricas, como as ERRO, contribuindo para que as vias dos fatores de crescimento sejam ativadas.
· Acredita-se que a infecção causada pela H.pylori leva a proliferação das células B policlonais, e eventualmente ocorre um tumor das células B monoclonais (linfoma MALT), e com isso ocorre a manifestação de muitas mutações.
Estadiamento.
É o método que quantifica qual é a agressividade de uma determinada neoplasia e sua extensão e disseminação. É um processo essencial para que seja realizado o prognóstico do paciente.
A classificação da doença é realizada através das diferenças dos prognósticos:
Área de invasão;
Tamanho do tumor;
Tipo histológico;
Invasão de linfonodos;
Presença de metástase, fator que depende da neoplasia maligna.
Tipo de estadiamento:
Clínico: é uma forma de estimar a extensão do câncer com base em resultados de exames físicos, de imagem e sanguíneos.
Pós-terapia neoadjuvante: classificação realizada após a terapia neoadjuvante (quimio, rádio), então é realizado um melhor prognóstico antes de submeter o paciente a um processo cirúrgico.
Patológico: quando o paciente se encontra em um estágio patológico, tem o fornecimento de maiores informações de forma precisa, usando como base o resultado do exame histopatológico.
Reestadiamento: ocorre o processo de reestadiamento quando houve uma resposta ao tratamento ou para realizar umaa avaliação com o objetivo de saber se o câncer voltou e se é necessário de novas intervenções terapêuticas.
Categoria T:
· Tamanho do tumor;
· Extensão anatômica da doença;
· Considera as características do tumor primário;
· Profundidade no órgão que se originou;
· Análise se houve invasão em tecidos adjacentes.
· Tx: o tumor não pode ser avaliado.
· T0: não há evidencias de tumor primário (não foi encontrado).
· Tis: é um câncer in situ, o qual significa que as células cancerígenas se desenvolveram somente em uma camada superficial do tecido, sem invadir tecidos mais profundos.
· T1: tumor menor que 3cm, mas bem restrito.
· T2: tumor maior que 3 cm ou que invadiu tecidos adjacentes, causando um moderado comprometimento.
· T3: tumor que invadiu tecidos próximos, causando um comprometimento.
· T4: tumor que invadiu e comprometeu órgãos vitais.
Os números que acompanham a letra “T” se referem ao tamanho do tumor, e o quanto ele se disseminou em suas proximidades.
Quanto maior o número, maior o tumor e consequentemente mais disseminados em outros tecidos ele está.
Categoria N:
Faz referência sobre a disseminação para liNfonodos adjacentes.
· Nx: linfonodos não podem ser avaliados.
· N0: linfonodos vizinhos (metástase) não contêm câncer.
· N1: metástase em linfonodos.
· N2: metástase moderada em linfonodos.
· N3: metástase grave em linfonodos.
Quanto mais alto o número, mais disseminado está nos linfonodos. Esse referencial descreve o tamanho, localização e número de linfonodos contaminados.
Categoria M:
Faz referência a presença ou ausência de metástase em lugares distantes.
· M0: nenhuma disseminação encontrada.
· M1: disseminação de câncer para tecidos e órgãos distantes, ou seja, apresenta metástase.
Obs: alguns canceres possuem agrupamentos especiais, então há a divisão de subcategorias, como T3a ou T3b, as quais então irão determinar a gravidade do câncer.
Tumor residual:
· Rx: não pode avaliar se há um tumor residual.
· R0: não há tumor residual (possui chance de cura).
· R1: tumor residual microscopicamente.
· R2: tumor residual macroscopicamente.
Estágios do Tumor: