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AINES (Farmacologia) | Larissa Gomes de Oliveira. 1 AINES Os anti-inflamatórios não esteroides (AINE ou AINES), como o próprio nome diz, fazem parte de uma classe de medicamentos que agem sobre processos inflamatórios no organismo. Constituem uma das classes de fármacos mais difundidas em todo mundo, utilizados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório. Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs) são medicamentos analgésicos simples, que, junto com o paracetamol, compõem o 1º degrau da escada de dor da Organização Mundial da Saúde. É importante lembrar que na inflamação: são liberadas diversas substancias durante todo o processo dentre elas temos as prostaglandinas que serão responsáveis por funções fisiológicas. Essas prostaglandinas vão ser formadas através do Ácido Araquidônico que foi formado no processo da inflamação e algumas enzimas vão agir sobre ele para produzir várias substâncias dentre elas a LOX (lipoxigenase- responsável pela produção de Leucotrienos) e a COX-1 e COX-2. OBS: As prostaglandinas fazem com que a permeabilidade capilar aumente, além de possuírem o poder da quimiotaxia, atraindo células (por exemplo, macrófagos) especializadas na fagocitose de restos celulares derivados do processo inflamatório. Estas substâncias também atuam como hormônios locais. OBS: normalmente o ácido araquidônico se encontra "inerte" na membrana celular (fosfolipideos), mas a partir de qualquer tipo de lesão (quimica, fisica, biologica...) a fosfolipase A2 agirá sobre a membrana, liberando ácido araquidonico. A partir do ácido araquidônico, a COX1 e COX2 irão sintetizar os mediadores da inflamação, como prostaglandinas. OBS: A COX (Ciclo-oxigenase). A Cox 1 está presente em quase todos os tecidos (vasos sanguíneos, plaquetas, estômago, intestino, rins) e é, por isso, denominada de enzima constitutiva. A Cox 1 está associada à produção de prostaglandinas e resulta em diversos efeitos fisiológicos, como proteção gástrica, agregação plaquetária, homeostase vascular e manutenção do fluxo sanguíneo renal. Em contraste, a Cox 2 está presente nos locais de inflamação, sendo, por isso, denominada de enzima indutiva. Ela é expressa primariamente por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos. A Cox 2 é induzida pelas citocinas (IL-1, IL-2 e fator de necrose tumoral [TNF]) e outros mediadores nos sítios de inflamação (como fatores de crescimento e endotoxinas). Ela é, também, provavelmente, expressa no sistema nervoso central, e tem papel na mediação central da dor e da febre. AINES (Farmacologia) | Larissa Gomes de Oliveira. 2 Assim que as enzimas COX agem sobre o Ac. Araquidônico e produzem prostaglandinas, a enzima Tromboxano sintase vai agir sobre elas fabricando a Tromboxano A2. FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS É preciso saber as ações fisiológicas e inflamatórias das prostaglandinas, essas produzem diversas ações em diversos lugares como: MUCO ESTOMACAL Ao se alimentar, a comida será direcionada até o estomago e lá irá sofrer degradação tanto por movimentos, quanto pelo ação do HCl (ácido clorídrico), que é um ácido que pode causar uma lesão gástrica, chamada de úlceras pépticas e, para evitar isso o estomago é coberto por um muco citoprotetor que protege que essas células sofram danos. Esse muco será produzido em resposta por diversas prostaglandinas (em especial PGE2 e PGI2) produzidas pela COX-1. COAGULAÇÃO O Tromboxano A2 vai ser um potente indutor do processo de coagulação sempre que necessário, mas para o nosso sangue não ir todo coagulando, vamos precisar de substâncias que parem esse processo e a PGI2 vai ser capaz de fazer isso, por isso precisa de um equilíbrio entre elas. Além disso, as prostaglandinas também influenciam as plaquetas, o que significa que elas ajudam a regular a coagulação. EFEITO RENAL As prostaglandinas também vão ter efeitos no rim, especialmente em pessoas que possui perda renal, com o tempo vai aumentar a produção de prostaglandinas na arteríola aferente renal, o que vai causar uma vasodilatação e uma manutenção na taxa de filtração glomerular de modo que os rins sejam minimamente atingidos e possam funcionar mais próximos do normal. OUTRAS FUNÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS: A capacidade de contração do útero que vai ser causada principalmente pela PGF2alfa, ações como vasodilatação e vasoconstrição, broncodilatação e bronconstrição, inibição da lipólise, contração/relaxamento do TGI. AÇOES DAS PROSTAGLANDINAS NA INFLAMAÇÃO A FEBRE vai ocorrer pela ação da PGE2 no hipotálamo (onde temos o controle da temperatura corporal) e a DOR CRONICA a partir do momento da dor ocorre um processo inflamatório, com isso temos as prostaglandinas PGE2 e PGI2 que estarão presentes na dor. AINES Para ser considerado um AINES, o fármaco de ter: Ação anti-inflamatória; Ação Analgésica; Ação Antipirética (baixar febre). MECANISMO DE AÇÃO Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos (que estão relacionados com a inflamação). Os AINES inibem a ação da enzima COX e sem a COX não teremos a transformação AINES (Farmacologia) | Larissa Gomes de Oliveira. 3 de ác. Araquidônico em prostaglandinas, e eles são responsáveis pela inflamação. Logo, se as cox foram inibidas o processo inflamatório também foi. Com isso teremos 2 tipos de AINS: • AINES NÃO SELETIVOS - Inibem COX-1 e COX-2 (mais ativos no bloqueio da cox1) • AINES SELETIVOS -> Inibem COX-2 OBS: A inibição da Cox 1 está associada ao aumento do risco de sangramentos e a danos no trato gastrintestinal. Os inibidores seletivos e específicos de Cox 2 foram desenvolvidos na tentativa de diminuir a incidência dos efeitos adversos da inibição da Cox 1. OBS: Nos últimos anos, tem sido questionada a segurança do uso dos AINEs na prática clínica, particularmente dos inibidores seletivos da COX-2. Estudos indicam que os inibidores seletivos da COX- 2 exercem importantes efeitos cardiovasculares adversos, que incluem aumento do risco de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e hipertensão arterial. Importante: O processo de inflamação NÃO vai deixar de existir, apesar da COX ter sido inibida ainda terão outras substancias atuando nesse processo. Pois esse processo de inflamação é importante para o reparo tecidual. EFEITO ANTIPIRETICO Faz regulação térmica pela via hipotalâmica, através da inibição de prostaglandinas (PGE2), dessa forma produzirá a diminuição da temperatura. A partir de uma lesão ou inflamação, haverá liberação de interleucinas inflamatórias que irão aumentar a síntese de PGE2 no hipotálamo. A PGE2 atuando nos seus receptores aumentando os níveis de AMPc e com isso o AMPc aumenta a temperatura corpórea. POREM, OS AINES INIBEM A COX E SEM COX NAO TEM SINTESE DE PROSTAGLANDINA E COM ISSO NAO TEREMOS RECEPÇÃO NO HIPOTALAMO E A TEMPERATURA CORPOREA DIMINUI. EFEITO ANALGÉSICO Os AINES são eficazes contra a dor, pois eles diminuem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os nociceptores. Pode ser utilizado em diversos tipos de dores como: bursite, artrite dores musculares... Quando utilizados nas cefaleias eles não fazem ação em nociceptores e sim diminui a vasodilatação cerebral. EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO AINES atuam também com anti- inflamatórios, eles vão inibir a COX que vai inibir a síntese de prostaglandinas pro inflamatórias. Com isso, elas reduzem a vasodilatação, edema e a dor. O início do processo inflamatório se dar por conta principalmente da COX-1, que vai produzir as prostaglandinase prostaciclinas. Entretanto, os AINES que inibem a COX-1 vão inibir a síntese de cerca de 10-15% de PGI e PGE, tendo uma ação INICIAL, pois essas prostaglandinas são produzidas inicialmente. E a lesão também irá liberar citocinas, essas citocinas vão estimular as células do sist. Imune a expressarem a COX-2 principalmente macrófagos e células do endotélio do SNC. E a COX-2 estimula a AINES (Farmacologia) | Larissa Gomes de Oliveira. 4 síntese cerca de 85-95% das prostaglandinas e essa síntese vai ocorrer cerca de 4 horas após a lesão tecidual. Então os AINES que atuam na COX-2 terão EFEITO TARDIO. EFEITO ADVERSOS AINES NÃO SELETIVOS A utilização de AINES podem gerar efeitos adversos, o primeiro efeito adverso é o aparecimento de ulceras gástricas. Como sabemos algumas prostaglandinas serão importantes para mucosa gástrica (pois elas constituem o muco citoprotetor que age contra a acidez estomacal), porem se temos um AINES inibindo ambas enzimas COX, a produção desse muco protetor é diminuída e o paciente pode vir a evoluir com ulceras gástricas devido a ação do ácido clorídrico, caso não tratada pode levar o paciente a um quadro de hemorragia digestiva alta. Outro efeito adverso, pode ser percebida nos rins. Pacientes idosos, cardiopatas, hepatopata, vão precisar de quantidades suficientes de prostaglandinas para manter a taxa de filtração glomerular constante. Nesse caso, com a utilização de AINES e consequentemente de prostaglandinas isso pode causa uma insuficiência renal aguda. AINES (Farmacologia) | Larissa Gomes de Oliveira. 5 Referências SILVA, Penildon. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2013.
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