AULA 4 - Anti-inflamatórios

Prévia do material em texto

Medicamentos que são capazes de impedir ou amenizar uma reação de inflamação.
O processo inflamatório tem sua fase celular e 
vascular, ou seja, causará alterações a nível de 
vasos sanguíneos (vasodilatação, permeabilidade 
vascular) que possibilitam a chegada de células de 
defesa e mediadores químicos aos tecidos 
lesionados para agir em favor do organismo. 
CASCATA DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: 
A cascata do ácido araquidônico é responsável pela 
produção de mediadores químicos do processo 
inflamatório, que atuarão de uma forma muito 
ativa no surgimento e no estabelecimento do 
processo inflamatório. 
 
A cascata começa nas membranas celulares que 
são constituídas por uma bicamada fosfolipídica 
que ao sofrer uma injúria (sendo física ou por 
enzimas), a fosfolipase A2 irá degradar os 
fosfolipídios liberando ácido araquidônico. 
O ácido araquidônico irá sofrer ação da 
lipooxigenase (LOX) e da ciclooxigenase (COX). 
Quando a LOX age sobre o ácido, teremos a 
liberação de leucotrienos, que são mediadores 
químicos do processo inflamatório. Quando a COX 
age sobre o ácido, teremos a liberação de 
tromboxanos e prostaglandinas, que são 
mediadores químicos do processo inflamatório. 
Leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas 
podem ser chamados de eicosanoides. 
Leucotrienos irá atuar em quimiotaxia, atraindo 
células e defesa, tromboxanos irá atuar em 
processos de coagulação (viscosidade do sangue), 
e as prostaglandinas irá realizar as mais variadas 
funções. 
Os eicosanoides têm outras funções fisiológicas, ou 
seja, não aparecem somente durante o processo 
inflamatório, um exemplo disso é a ação da 
prostaglandina sobre a produção de ácido 
clorídrico e muco no estômago. 
Muitas dessas funções fisiológicas, acredita-se 
estar relacionada sobre o tipo de COX que age no 
ácido araquidônico, ou seja, COX1 (constitutiva) 
libera a prostaglandina fisiológica e terá uma 
função e a COX2 (indutiva) libera prostaglandina 
patológica e terá outra função. 
EICOSANÓIDES: 
Composto pelas prostaglandinas, prostaciclinas, 
leucotrienos e tromboxanos 
Fármacos também conhecidos como corticoides, 
são uma classe de fármacos que os animais 
possuem uma produção endógena. 
PRODUÇÃO DE CORTICÓIDES ENDÓGENOS: 
A produção de corticoide ocorre na glândula 
adrenal ou suprarrenal, ela tem uma divisão 
anatômica em duas principais regiões, sendo elas: 
córtex da adrenal e medula da adrenal, sendo a 
mesma responsável pela produção de adrenalina 
(catecolaminas). 
O córtex da adrenal possui uma subdivisão 
histológica: zona glomerulosa, zona fasciculata e 
zona reticulata, cada uma das zonas terá uma 
produção especializada de algum tipo de 
hormônio. 
A zona glomerulosa irá produzir os 
mineralocorticoides, sendo um de seus 
representantes a aldosterona. Sua função é a 
retenção e sódio e do consequente aumento da 
pressão. 
A zona fasciculata irá produzir os glicocorticoides, 
sendo seus representando o cortisol ou 
hidrocortisona (cães, gatos, peixes, macacões e 
humanos) e a corticosterona (ratos, pássaros e 
cobras). 
A zona reticulata irá produzir os esteroides sexuais, 
sendo seus representantes os andrógenos e 
estrógenos. 
 
A produção de corticoides é controlada e regulada 
pelo Eixo Hipotalâmico Hipofisário Adrenal, o 
hipotálamo libera o hormônio CRH (hormônio 
liberador de corticotrofina) que irá sair do 
hipotálamo indo agir na hipófise. Ao chegar na 
hipófise, ele irá estimular a liberação do ACTH 
(hormônio adrenocorticotrófico). 
O ACTH irá seguir para a circulação, chegando até 
a glândula adrenal, estimulando a produção e 
liberação dos hormônios do córtex da adrenal. 
Esse eixo é controlado por um processo de 
feedback negativo (um produto bloqueia o começo 
do eixo), ou seja, depois que os hormônios do 
córtex são liberados terá uma regulação intrínseca. 
O cortisol será liberado e quando chegar no SNC ele 
age no hipotálamo e na hipófise bloqueando a 
liberação de mais CRH e ACTH. 
O eixo HHA possui um padrão de liberação dos 
hormônios, porque o cortisol é um hormônio 
presente em TODOS os sistemas orgânicos, ou seja, 
tem grande influência, sendo assim, esse hormônio 
precisa ser muito bem regulado. 
 
O cortisol ajuda no controle do ciclo circadiano, ou 
seja, ciclo de comportamento (sono-vigília), 
quando o dia amanhece temos um pico de 
liberação e ao anoitecer, temos uma menor 
concentração. Em animais com hábitos noturnos, 
esse padrão é invertido, ou seja, ao anoitecer 
teremos um pico de produção e ao amanhecer 
teremos uma menor concentração. 
No caso dos cães, o padrão é constante, ou seja, 
ele tem picos de liberação de corticoide ao longo 
do dia e da noite inteira. 
Esse padrão pode ser alterado por conta da rotina 
de cada um dos indivíduos. 
EFEITOS DOS GLICOCORTICÓIDES: 
São agentes hiperglicemiantes, ou seja, inibição da 
insulina, a não terá captação da glicose de forma 
regulada, favorecendo o aumento da glicemia. 
Aumentam o catabolismo de proteínas, ou seja, 
terá uma maior quebra das proteínas para pegar os 
aminoácidos e levar para o fígado entrando na rota 
da gliconeogênese, acaba sendo pior para a 
cicatrização. 
Potencialização da lipólise, onde a gordura será 
quebrada para ser transformada em glicose, 
ocorrendo uma recolocação da gordura. 
Quando temos efeitos mineralocorticoide, é um 
efeito indesejado, levando a situações como: 
• Ligação nos receptores renais de aldosterona; 
• Retenção de sódio; 
• Hipertensão; 
• Redução na absorção intestinal de cálcio; 
• Hipercalciúria. 
O efeito colateral que é visto primeiro é a 
mobilização e realocação das gorduras. 
o Sistema digestório: 
• Aumento das secreções gástricas (HCL, 
pepsina); 
• Aumento da secreção pancreática; 
• Induz produção de isoenzima hepática (FA) 
Enzima utilizada como índice de função hepática, 
seu aumenta significa que o fígado está sobre 
carregado. 
• Polifagia e polidipsia. 
Ocorre por conta da mobilização e reserva da 
gordura, o corpo entende que está perdendo as 
reservas e que precisa de mais alimentos. 
o Sistema musculoesquelético: 
• Fraqueza e atrofia musculares; 
• Aumentam a reabsorção óssea; 
Aumenta, pois, ocorre a ativação a ação dos 
osteoclastos (degradação da matriz óssea) e inibe 
a ação dos osteoblastos (reposição da matriz 
óssea). 
• Reduzem a formação de matriz óssea. 
 
o Pele: 
• Inibem a síntese de colágeno e ácido 
hialurônico; 
• Dificulta a cicatrização e induz hiperqueratose; 
• Atrofia de glândulas sebáceas e folículos piloso; 
• Hiperpigmentação. 
 
o Sistema endócrino: 
• Atrofia da adrenal; 
Se eu tomo corticoide de fora, a adrenal vai 
entender que não precisa mais trabalhar, pois, 
ativará o feedback negativo. 
• Reduz secreção de diversos hormônios: 
• TSH (T4 abaixo do limite de normalidade); 
• GH; 
• FSH; 
• LH; 
• Prolactina; 
• ADH. 
EFEITOS ANTI-INFLAMATÓRIOS E IMUNOSUPRESSORES: 
Um dos principais efeitos dos corticoides são 
relacionados a processos inflamatórios e 
imunossupressores, sendo eles, a principal 
indicação clínica. 
o Neutrófilos(neutrofilia 
hiporreativa): 
• Diminuição da migração neutrofílica; 
• Aumento da descarga medular de neutrófilos 
• Redução das atividades dos neutrófilos. 
 
o Macrófagos e monócitos: 
• Diminuição da atividade fagocitária; 
• Redução da apresentação de antígenos; 
• Em doses elevadas reduzem a liberação de 
citocinas; 
• Diminuição da síntese de histamina. 
 
o Linfócitos: 
• Linfopenia (diminuição de linfócitos 
circulantes); 
• Redistribuição para órgãos linfoides; 
• Linfócitos T mais afetados; 
• Reduz ativação de linfócitos B pelos Linfócitos 
T. 
 
o Inibição da Fosfolipase A2 e 
ciclooxigenase: 
• Redução da síntese destas enzimas; 
• Produção de lipomodulina-1. 
A lipomodulina-1 é um fator de transcrição que 
realiza o bloqueio de fosfolipase A2, interferem na 
transcrição de material genético. 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Por serem drogas anti-inflamatórias vão bloquear a 
produção de fatores pró inflamatórias e vãoestimular a produção de fatores anti-inflamatórios. 
 
o Mecanismo genômico: 
Uma ação genômica é uma ação que está 
relacionada ao DNA. 
Ao administrar um corticoide por ter semelhança 
ao ciclopentano e ao colesterol, ele tem afinidade 
lipídica, então ele entra na célula e realiza uma 
ligação com os receptores citoplasmáticos, após a 
ligação ele migra para o núcleo, onde irá influenciar 
o DNA (transcrição e tradução) a produção de 
algumas proteínas e reprime a produção de outras. 
Irá induzir a formação de lipocortina (lipomodulina) 
que realiza a inibição da fosfolipase A2 que é a 
enzima que libera o ácido araquidônico a partir dos 
fosfolipídios da membrana. O ácido araquidônico é 
a substância sobre a qual as COX agem para liberar 
as prostaglandinas. Se diminuo a liberação de ácido 
araquidônico, diminuo a formação de 
prostaglandinas que participam da inflamação. 
 
o Mecanismo não genômico: 
Uma ação não genômica é uma ação que age no 
DNA, ou seja, agem diretamente as enzimas. 
Irá inibir diretamente a fosfolipase A2 e a COX2. Ao 
realizar a inibição da fosfolipase A2 que é a enzima 
que libera o ácido araquidônico a partir dos 
fosfolipídios da membrana. O ácido araquidônico é 
a substância sobre a qual as COX agem para liberar 
as prostaglandinas. Se diminuo a liberação de ácido 
araquidônico, diminuo a formação de 
prostaglandinas que participam da inflamação.
 
CLASSIFICAÇÃO FARMACOLÓFICA DOS GLICOCORTICOIDES: 
Sua classificação se através de duas formas, pela 
sua potência (anti-inflamatória ) ou pela meia-vida. 
 
Quanto maior a meia-vida, maior será a potência 
anti-inflamatória e vice-versa. 
FARMACOCINÉTICA: 
o Biotransformação: 
• Hepática: 
Reações de Fase I e II (redução das duplas ligações 
e grupos cetônicos ou conjugação com o ácido 
glicurônico). 
o Cortisona e prednisona: 
São pró-fármacos e por isso, deverão ser 
metabolizadas pelo fígado, liberando o metabólito 
ativo. 
• Hepática: 
Redução em Hidrocortisona e Prednisolona. 
o Eliminação: 
Ocorre pelos rins ou pela bile que irá sair pelas 
fezes. 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: 
Utilizar menor dose terapêutica, durante menor 
tempo possível garantindo o melhor efeito possível 
e devem ser aplicados somente quando os AINEs 
são ineficazes. 
A dose imunossupressora é ao menos duas vezes 
maior que a anti-inflamatória, que é dez vezes 
maior que a fisiológica. 
o Uso: 
Reposição de glicocorticoides em casos de 
insuficiência adrenal (câncer na adrenal, alteração 
circulatória) e para fins anti-inflamatórios e 
imunossupressores, como: doenças autoimunes e 
condições alérgicas (dermatite alérgica, reações a 
picadas de animais peçonhentos, doenças 
brônquio-pulmonares de natureza alérgica, 
traumas articulares, traumas e edemas cérebro-
espinhais, choque séptico, hemorrágico ou 
anafilático). 
EFEITOS ADVERSOS: 
Os efeitos adversos são mais observados em 
administrações crônicas e/ou maciças de 
glicocorticoides. 
Um dos efeitos observados é a susceptibilidade a 
infecções, pois, ele tem ação imunossupressora, 
além disso poderá apresentar, hiperglicemia e 
resistência insulínica, atrofia e fraqueza muscular, 
e hepatotoxidade. 
o Hiperadrenocorticismo iatrogênico: 
Iatrogênico é um erro causado por falha humana, 
ou seja, é um aumento dos níveis de hormônios do 
córtex da adrenal causado pelo médico, como por 
exemplo o erro da dosagem do medicamento. 
• Apatia; 
• Polifagia, poliúria, polidipsias; 
• Abdômen Abulado; 
• Rarefação pilosa; 
• Adelgaçamento, pigmentação e 
hiperqueratose cutânea; 
• Atrofia muscular; 
• Estado pró-Trombótico. 
SÍNDROME DA PRIVAÇÃO DE CORTICÓIDE: 
o Atrofia da adrenal: 
Nunca suspender a administração de corticoide de 
forma abrupta, deverá ser feita de forma gradativa 
em semanas, podendo levar: anorexia, vômito, 
diarreia, hipotensão, letargia, arritmias cardíacas. 
São os Anti-Inflamatórios Não Esteroidais. Não ser 
esteroide significa que não há componentes 
esteroidais hormonais na composição de tais 
medicamentos, logo não existe uma produção 
endógena, sendo todos eles sintéticos/exógenos. 
Todos os AINES possuem em maior ou menor grau 
as ações analgésica, antipirética e anti-
inflamatória. 
 
Cascata de ácido Araquidônico: 
A COX agindo sobre o ácido araquidônico, será 
responsável pela formação de prostaglandinas e 
tromboxanos. A COX 1 é considerada fisiológico, 
que irá produzir os mediadores químicos que irão 
ajudar na manutenção da homeostasia orgânica, já 
a COX2 ela aumenta sua expressão durante os 
processos inflamatórios, logo, sua ação sobre o 
ácido araquidônico, favorece a geração de 
eicosanoides que vão atuar aumentando e 
potencializando as funções inflamatórias. A COX2 
aumenta de dez vezes a 80 vezes em um período 
de 2 a 12h. 
 
FUNÇÕES DOS MEDIADORES QUÍMICOS: 
 
COX 3: 
É um tipo a enzima ciclooxigenase que possui uma 
expressão maior no SNC, sua ação é 
principalmente fisiológica, sendo ela: ajudando o 
centro de controle da febre e da dor. 
A COX 3 é o alvo principal de dois AINES, sendo 
eles: dipirona e paracetamol. 
 
 
 FUNÇÃO DOS AINES: 
• Inibem a ação da COX: 
Diminuindo a quantidade de prostaglandinas e 
tromboxano que são mediadores da inflamação, 
ou seja, terá uma redução dos processos 
inflamatórios. 
• Antitrombótico; 
• Analgésico; 
• Antipirético; 
• Antineoplásico: 
Terapia adjuvante para tratamento de câncer. 
EFEITOS ADVERSOS DOS AINES: 
Os AINES são podem ser utilizados por muito 
tempo como exemplo em doenças crônicas, pois, a 
partir do momento em que é prescrito devemos 
saber que as funções fisiológicas que os 
eicosanoides exercem vão estar bloqueadas. 
Para a prevenção de lesões gastroduodenais é 
utilizado inibidores da bomba de prótons (como 
exemplo o omeprazol), pois, são mais eficazes na 
prevenção e tratamento. 
O tratamento com bloqueadores de H2 possuem 
bons resultados na prevenção de úlcera duodenal, 
mas não gástrica. 
o Efeitos leves: 
• Dispepsia; 
• Erosões GI (estômago > bulbo duodenal). 
 
o Efeitos moderados: 
• Úlceras GI (estômago/intestino). 
 
o Efeitos graves 
• Sangramento GL interno; 
• Perfuração aguda. 
 
o Efeitos renais: 
As prostaglandinas ajudam na função renal, que 
nada mais é que o controle da homeostasia, 
perfusão e filtração glomerular. 
Caso haja o bloqueio das prostaglandinas e 
prostaciclinas, irá diminuir a perfusão sanguínea, 
consequentemente, os processos de filtração ser 
alterados através do rim retendo mais sódio 
(transporte de íons), alterando a troca de água 
podendo gerar o aumento da pressão arterial. 
Se o paciente tiver algum tipo de predisposição a 
ter doença renal, o uso crônico de AINES pode 
agravar o quadro, como pacientes: hipovolêmicos, 
hipotensão arterial, idoso, ascite, hipertensão 
arterial, ICC e cirrose. Além disso, a associação de 
AINES pode potencializar as doenças, os bloqueios. 
NUNCA deve associar dois AINES, a única exceção 
é associação entre o inibidor de COX3 e outros 
AINES, apenas por pouco tempo. 
CONTRA INDICAÇÕES DOS AINES: 
• Insuficiência renal 
• Sangramentos 
Principalmente os AINES que agem sobre a COX1. 
• Distúrbios gastrointestinais 
• Hipotensão, hipertensão e hipovolemia 
• Sensibilidade anterior ao componente da 
formulação do AINE 
A dipirona é um AINE muito alergênico. 
• Associação medicamentosa 
Não deve associar AINE com corticoide, terá uma 
potencialização dos efeitos adversos. 
CLASSIFICAÇÃO DOS AINES: 
o Quanto ao mecanismo de ação: 
SALICILIATOS: 
Dentro deste grupo, temos o princípio ativo 
chamado Ácido acetilsalicílico (AAS) que é 
considerado um AINE padrão ouro, pois, foi o 
primeiro a ser descoberto e todos os outros AINES 
são comparados a ele. 
O AAS vem de um chá de salgueiro, o qual tinha 
feitos analgésico e anti-inflamatório, acabando por 
ser uma descoberta revolucionária. 
Pelo uso indiscriminado, começou ocorrer diversas 
mortes por hemorragia, isso ocorre porque o AAS 
inibe a produção de prostaglandinadependente 
da ação de COX 1 (inibe de dez a cem vezes mais a 
COX 1 com relação a COX 2), a COX 1 é a fisiológico 
sendo que uma de suas principais funções é a 
produção de tromboxanos através das plaquetas. A 
enzima COX 1 age sobre os lipídios da plaqueta 
produzindo tromboxanos que realiza a agregação 
plaquetária, ou seja, o sangue ficará muito líquido, 
a sua viscosidade vai estar alterada levando a 
hemorragias. 
Esse efeito colateral foi transformado em um efeito 
terapêutico, pois, será utilizado para a afinação do 
sangue. 
Tomar CUIDADO ao utilizar essas drogas em 
felinos, pois, o AAS é metabolizado através da 
conjugação com o ácido glicurônico, quem realiza 
essa conjugação é uma enzima chamada de 
glicuroniltransferase e felinos possui baixas 
concentrações de glicuroniltrasnferase, sendo 
assim, não consegue metabolizar essas drogas. 
PIROXICAM: 
É um medicamento que inibe COX 1 e COX 2, não é 
recomendado para gatos, pois, pode ser 
potencialmente tóxico. 
É utilizado para tratamento de carcinoma vesical. 
Inibem a ação, ativação e agregação, de 
neutrófilos, diminuindo a inflamação, porém 
exercem intensos efeitos no TGI e renal, devendo 
sempre monitorar o paciente. 
FENILBUTAZONA: 
É um AINE bastante utilizado em equinos, pois, é 
utilizado em inflamações ósseas e articulares, 
cólicas agudas, choque séptico e afecções de 
tecidos moles. 
É metabolizado no fígado, liberando dois 
metabólitos: oxifenunbutazona (ativo) e 
hidroxifenilbutazona (inativa). Age sobre a COX de 
maneira irreversível, tendo que ser eliminada logo 
após. 
Podem causar discrasias sanguíneas (alterações na 
composição do sangue), úlceras (oral e/ou 
gastrointestinal), apatia, anorexia, diarreia, dor 
abdominal, perda de peso e morte. 
Não pode ser utilizada em felinos e deve ser 
evitada em caninos. 
FLUNIXIN MEGLUMINE: 
É um AINE muito utilizado em cavalos, conhecidos 
como “bananime”, que possui uma ação analgésica 
visceral prolongada (bom para casos de cólicas). 
Realiza um bloqueio em COX 1 e COX 2, podendo 
ser utilizado por via orla ou injetável, ou seja, 
possui uma boa biodisponibilidade. 
A utilização em equinos é, principalmente, em 
casos de choque endotóxico e em bovinos para 
afecções pulmonares, endotoxemia, mastite e 
artropatia. 
Não pode ser utilizada em felinos. 
IBUPROFENO: 
Em maior ou menos grau irá mexer em todas as 
COX (1,2 E 3), sendo utilizado em bovinos para 
casos de endotoxemia, mastites e em cães e gatos 
não deve ser utilizado, pois, possui uma longa meia 
vida (permanece muito tempo no organismo) 
causando intoxicações (efeitos em TGI e renal). 
O flurbiprofeno é utilizado em uso tópico em casos 
de catarata e ajuda no tratamento do glaucoma. 
CARPROFENO: 
Tem uma ação seletiva a COX 2, ou seja, possuem 
uma ação anti-inflamatória melhor porque a COX 2 
é a dominante no processo inflamatório, além 
disso causa menor ocorrência de lesões gástricas. 
Pode ser utilizado em cães e em gatos pode ser 
utilizada apenas em dose única, porque a 
metabolização é difícil (vai de felino para felino). 
CETOPROFENO: 
É uma droga de ação dual que agem em COX e LOX, 
sendo muito potente em ações celulares e 
vasculares, além disso, possui uma boa 
biodisponibilidade oral em cães e gatos. 
Em equinos é utilizado para casos de inflamação e 
dor, e em cães e gatos utilizada para inflamação, 
dor e pós-operatório. 
MELOXICAM: 
É uma droga que possui uma ação predominante a 
COX 2, sendo assim, a administração pode ser 
crônica em gatos (seguro), um ótimo analgésico e 
anti-inflamatório. 
COXIBES: 
São drogas seletivas a COX 2, com efeito anti-
inflamatório e antitérmico, causando menos 
efeitos adversos gástricos. 
Firocoxibe é 380 vezes mais seletivo para COX 2 do 
que para COX 1. Mavacoxib é utilizado 
principalmente em pequenos animais, pois, são 
muito caras, são os grupos farmacológico com 
melhores ações inflamatórias. 
DIPIRONA (METAMIZOL); 
Tem um efeito antipirético e analgésico, seu efeito 
anti-inflamatório não é significativo. 
Age bloqueando a COX 3 e possui como efeito 
adverso a discrasias sanguínea (agranulocitose e 
aplasia medular em casos graves). 
Encontra em associação: escopolamina - Buscopan 
composto/adifenina – Lisador . 
Em equinos é utilizado em cólicas. Ao ser 
administrada em gatos, observa-se que eles 
espumam, porém isso ocorre por conta do gosto 
amargo da dipirona, o gato não está intoxicado. 
PARACETAMOL (ACETAMINOFEM): 
É uma droga contra indicada para gato, podendo 
causar até a morte. 
Age sobre a COX 3 tendo um efeito analgésico e 
antitérmico, tendo como efeito adverso 
principalmente no fígado (hepatite aguda), além 
disso também ocorre a formação de 
metahemoglobina (não consegue carrear 
oxigênio), vômitos, salivação, cianose (4h após a 
exposição), edema facial, anorexia (3 dias), coma e 
morte. 
O tratamento da intoxicação por paracetamol é a 
administração de acetilcisteína, funcionando como 
uma fonte de glicuronídeos, facilitando a 
conjugação com o ácido glicurônico.