Metástase: Conceito e Modelos de Tumorigênese

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Pedro Macedo - @pedromacedohf 
Metástase 
Metástase 
 
Conceito 
 
“É a formação de um novo tumor a 
partir do primeiro, mas sem a 
continuidade entre os dois” – 
BRASILEIRO, Filho. 
 
— A capacidade de disseminar e de 
formar metástases são o que diferenciam 
tumores malignos dos benignos; 
Fonte: Google imagens 
 
Fonte: Google imagens 
— A capacidade de disseminar e de 
originar novas colônias celulares estão 
interligados, mas nem sempre implicam 
no desenvolvimento de metástases; 
— As metástases podem ser a primeira 
manifestação clínica do câncer em 
alguns pacientes; 
 
— Podem existir metástases sem a 
identificação do tumor primário, uma 
vez que: o tumor primário pode ter 
involuído ou é muito pequeno para ser 
detectado ou a metástase foi originada 
por células de lesões pré-cancerosas que 
migraram precocemente para um tecido 
e lá completaram seu processo de 
malignização, enquanto a lesão pré-
cancerosa sofreu involução. 
 
Modelos de tumorigênese e 
disseminação 
 
➢ Primeiro 
— Neoplasia com forte capacidade 
metastática desde o início; 
— Mesmo com o tumor primário ainda 
muito pequeno e sem comprometer as 
funções do órgão de origem, as 
metástases já se multiplicam em órgãos a 
distância e causam sinais e sintomas 
 
 
mais importantes que os do tumor 
primário. 
Exemplo: Carcinoma neuroendócrino 
de pequenas células do pulmão com 
metástases cerebrais. 
 
➢ Segundo 
— Tumor de tamanho considerável, mas 
em órgão profundo que não compromete 
as funções vitais. 
Exemplo: Câncer do ovário na pós-
menopausa com metástase no peritônio e 
formação de ascite. 
 
➢ Terceiro 
— Neoplasia não forma massa 
facilmente perceptível e evolui por longo 
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tempo até a metástase ser detectada por 
um sintoma em órgão distante. 
Exemplo: Carcinoma lobular mamário 
com metástase no estômago (apesar 
disso, o estômago, baço e músculos 
esqueléticos são sedes pouco prováveis 
de metástases). 
 
Teoria da semente e do solo 
 
— Acredita-se que células malignas, que 
se destacam do tumor, adquirem, antes 
de caírem na corrente sanguínea, 
propriedades necessárias para se 
implantar em um determinado órgão; 
— Tumor primário promove alterações 
em órgãos distantes para que estes 
possam receber as células que irão se 
implantar e originar as metástases. 
 
Nicho pré-metastático 
 
➢ Iniciando-se com exemplo 
— Inoculção subcutânea do carcinoma 
de Lewis (metastático para pulmão); 
— Colonização de células mieloides 
VEGFR1 + nos pulmões antes da 
proliferação maligna nesses órgãos; 
— Tumor inoculado na tela subcutânea 
induziu a formação de um nicho pré-
metastático que tem sua formação 
podendo anteceder o lançamento de 
células malignas na circulação. 
 
➢ Formação do nicho pré-
metastático 
 
 
• Fatores de crescimento 
— VEGF (fator de crescimento do 
endotélio vascular), PIGF (fator de 
crescimento placentário), TNF-alfa, 
TNF-beta; 
— Produzidos por células do tumor 
primário; 
— Mobilizam células precursoras 
mieloides na medula óssea; 
— Induzem produção de proteína S100 
(proteína ligadora de cálcio, envolvida 
em processos de progresso de ciclo 
celular, transcrição, organização de 
membrana celular, etc). 
Obs: Proteína S100 → tem sua secreção 
aumentada em alguns tipos de câncer e é 
utilizada como marcador de lesão 
cerebral, como na doença de Alzheimer. 
 
• Lisil-oxidase e fibronectina 
— Produzidas pelo tumor primário; 
— Induzem modificações na MEC para 
facilitar a colonização de células 
tumorais. 
 
• Células precursoras mieloides 
— Produzem TNF-alfa e TNF-beta → 
estimulam fibroblastos locais a secretar 
metaloproteases e fatores de 
crescimento; 
— Produzem CXL12 e CXL16 → 
quimiotaxia das células tumorais que 
aderiram ao endotélio ativado com a 
maior expressão de E-selectina. 
 
Fenômeno tardio x Fenômeno 
precoce 
 
• Fenômeno tardio 
— Classicamente, considera-se que a 
metástase é um fenômeno tardio que 
surge após várias alterações genéticas e 
epigenéticas aleatórias que originam 
clones capazes de formar lesões 
secundárias; 
— Acreditam-se que os clones gerados 
são mais agressivos, infiltram-se nos 
tecidos e originam as metástases; 
— Células metastáticas como sendo 
geneticamente semelhantes às células do 
tumor primário. 
 
• Fenômeno recente 
Pedro Macedo - @pedromacedohf 
— Estudos recentes consideram que as 
células cancerosas adquirem as 
propriedades de realizarem metástases já 
nas primeiras fases no desenvolvimento 
do tumor; 
— Células deixam o tumor primitivo 
muito precocemente; 
— Células metastáticas com perfil 
genético diferente do tumor primário. 
 
Ações envolvidas no 
desenvolvimento de metástases 
 
• Destacamento de células 
tumorais do tumor primitivo 
• Invasão vascular 
• Sobrevivência das células 
tumorais na circulação 
• Adesão e diapedese 
• Instalação e sobrevivência 
 
Fonte: Google imagens 
 
 
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Fonte: Google imagens 
 
 
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Pedro Macedo - @pedromacedohf 
Destacamento de células 
tumorais do tumor primitivo 
 
— Depende de modificações na 
expressão de moléculas de adesão; 
— Perda de expressão de caderina E e 
aumento de expressão de caderinas N e 
R; 
— Redução da expressão de integrinas 
que mantêm as junções intercelulares 
adequadas; 
— Aumento da expressão de integrinas 
ligadoras de fibronectina para facilitar a 
ancoragem celular à MEC e aos 
movimentos ameboides para 
deslocamento. 
 
• Destacamento de células 
individualizadas 
— Transição epiteliomesenquimal 
(TEM) → células epiteliais perdem a 
característica de epitélio e adquirem 
propriedades de células mesenquimais 
móveis; 
— Mudança de integrinas, caderinas e 
inibição da expressão de queratinas; 
— Aumento a expressão de vimentina, 
SMA-alfa e proteínas G monoméricas da 
família RHO (indispensáveis ao 
deslocamento); 
— Deslocamento em movimentos 
ameboides, por meio de pseudópodes a 
favor do gradiente quimiotático; 
— Carcinoma de próstata → expressão 
de receptores de quimiocinas CXCR4 e 
CXCR6 facilitam a colonização de 
tecido ósseo, produtor dos agonistas 
(CXCL12 e CXCL16) desses receptores. 
 
Fonte: Google imagens 
 
 
 
Fonte: Google imagens 
 
 
 
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• Destacamento em blocos 
— Não ocorre a TEM; 
— Depende da criação de caminhos na 
MEC por meio de metaloproteases 
(MMP) e de expressão de moléculas na 
membrana das células para elas ficarem 
unidas em bloco; 
— MMP → produzidas pelas células do 
parênquima tumoral e por células do 
estroma, como macrófagos e fibroblastos 
induzidos pelas células malignas; 
— TIMP (inibidor de metaloproteases 
teciduais) → quanto mais expresso, 
menor a capacidade de invasão das céluls 
tumorais. 
Pedro Macedo - @pedromacedohf 
Invasão vascular 
 
— CCL6 e CCL21 → quimiocinas 
produzidas pelo endotélio vascular, 
principalmente de capilares e vênulas de 
paredes finas, que atraem as células 
malignas; 
— CCR7 → receptores nas células 
tumorais para essas quimiocinas; 
— Macrófagos associados ao tumor e 
ativados por CFS produzida pelas células 
malignas, produzem MMP e fatores de 
crescimentos que auxiliam a penetração 
na luz do vaso sanguíneo ou linfático; 
 
• Disseminação linfática 
— Via mais comum de disseminação de 
carcinomas; 
— Transporte aos linfonodos regionais e 
depois ao corpo todo; 
— Inicia-se por meio da penetração de 
vasos linfáticos nas margens tumorais; 
— Ampliação dos linfonodos que 
drenam os tumores → proliferação das 
células metastáticas e hiperplasia reativa 
aos antígenos tumorais; 
— Linfonodo sentinela → primeiro 
linfonodo no trajeto do tumor à cadeia 
linfonodal regional; pode permitir o 
prognóstico preciso acerca da metástase. 
 
• Disseminação hematogênica— Via mais comum de disseminação de 
sarcomas e diversos carcinomas renais; 
— Inicia-se, preferencialmente, pelas 
vênulas de paredes mais delgadas, 
seguindo o padrão do fluxo venoso; 
— Fígado e pulmões são os locais mais 
acometidos. 
 
Sobrevivência das células na 
circulação 
 
— Maioria das células tumorais é 
destruída pela força de cisalhamento da 
corrente sanguínea, além de sistema 
complemento, células citotóxicas e 
anticorpos; 
— Ativam plaquetas a formarem uma 
capa de fibrina sobre as células tumorais, 
protegendo-as dos efeitos lesivos da 
resposta imunitária; 
Obs: Experimentalmente o uso de 
anticoagulamentes (heparina) reduz a 
formação de metástases, bem como 
trombocitopenia. 
 
Adesão e extravasamento 
vascular 
 
— A expressão de moléculas de adesão 
ocorre ainda no tumor primário de onde 
as células metastáticas já saem 
“endereçadas” a um determinado órgão; 
— A saída das células do vaso depende 
dos fatores quimiotáticos secretados pelo 
órgão de destino. 
Exemplo: Carcinoma colorretal com 
metástase hepática → células que 
deixam o tumor primitivo expressando 
receptor MET e E-selectina (que permite 
adesão ao endotélio dos sinusoides 
hepáticos). Hepatócitos produzem HGF 
que ativam o receptor MET induzindo a 
migração das células tumorais ao lóbulo 
hepático.