Mecanismos de Metástase

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Mariana Marques – T29 
 
Mecanismos de Metástase 
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INTRODUÇÃO 
 Conceito: capacidade de uma célula neoplásica maligna se destacar de seu sítio de origem, ganhar uma 
via de disseminação, atingir sítios distantes daquele de origem e desenvolver um novo foco de neoplasia. 
 A invasividade dos tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos sanguíneos, linfáticos e 
cavidades corpóreas, provendo a oportunidade para a disseminação 
 A metástase confere o maior nível de gravidade à um câncer 
 A capacidade de se disseminar e de formar metástases constitui a diferença fundamental entre uma 
neoplasia benigna e uma maligna 
 Metástases são o selo definitivo de malignidade e sinal de mau prognóstico 
 Em muitos pacientes, as metástases são a primeira manifestação clínica de um câncer 
 
FORMAÇÃO DE METÁSTASE 
 É a formação de um novo tumor a partir do primeiro, mas sem continuidade entre os dois, envolvendo: 
 Destacamento das células da massa tumoral original 
 Deslocamento dessas células pela matriz extracelular (MEC) 
 Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos 
 Sobrevivência das células na circulação 
 Adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar 
 Saída dos vasos nesse órgão (diapedese) 
 Proliferação no órgão invadido 
 Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia 
 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO DE CÉLULAS CANCEROSAS 
 VIA LINFÁTICA: disseminação através de linfonodos 
 Via preferencial de disseminação inicial de carcinomas metastáticos 
 Segue o padrão de drenagem das cadeias linfáticas locorregionais do tumor primário, ou seja, o 
primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor, 
chamado linfonodo sentinela 
 Linfonodo sentinela: primeiro linfonodo de drenagem da região do tumor primário 
 Algumas vezes, as metástases pulam o primeiro linfonodo e aparecem no seguinte ou surgem em 
linfonodos não relacionados topograficamente com a sede do tumor 
 Os linfonodos com metástases normalmente encontram-se aumentados de volume e formam 
massas que podem ser palpadas quando em cadeias superficiais ou serem detectados por exames 
de imagem se em cadeias mais profundas 
 
 VIA HEMATOGÊNICA OU SANGUÍNEA: disseminação pelos vasos sanguíneos 
 Atinge locais distantes de sua origem 
 Células malignas na circulação não indicam obrigatoriamente a formação de metástases, pois a 
maioria delas é destruída pelas forças de cisalhamento da corrente sanguínea, pelas respostas 
imunitárias inata (complemento, células NK, macrófagos) e adaptativa e por apoptose 
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 Implantes cavitários ou semeadura: disseminação ocorre através dos líquidos serosos que revestem 
as membranas serosos (peritônio, pericárdio e pleura) 
→ Implante de células tumorais em cavidades e superfícies corpóreas pode ocorrer quando uma 
neoplasia maligna penetrar um “campo aberto” natural sem barreiras físicas 
IMPORTANTE: Invasão por contiguidade não configura metástase 
 
 
ASPECTO MORFOLÓGICO 
 As metástases apresentam-se macroscopicamente como nódulos múltiplos, bem delimitados, de 
tamanhos diversos, na superfície ou na intimidade de um órgão 
 Microscopicamente, as células de metástases podem ter as mesmas características do tumor primário, 
contudo, são menos diferenciadas e mais atípicas, por isso, ao se analisarem metástases em um órgão, 
nem sempre é possível determinar o tumor de origem 
 
GENERALIDADES 
 90% da mortalidade dos pacientes com câncer 
 Cerca de 70% dos pacientes com tumor invasivo apresentam metástase oculta ao diagnóstico 
 Células tumorais atingem a circulação sanguínea todos os dias 
 Somente uma pequena parcela de células tumorais adquire o potencial metastático 
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MECANISMOS DE METÁSTASE 
 A disseminação de tumores é um processo complexo que envolve uma série de etapas sequencias 
chamadas de cascata de invasão-metástase 
 Essas etapas consistem em invasão local, intravasamento nos vasos sanguíneos e vasos linfáticos, 
trânsito na vasculatura, saída dos vasos, formação de micrometástases e crescimento de 
micrometástases em tumores macroscópicos 
 
INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR – INVASÃO NO ESTROMA 
 Um carcinoma deve primeiramente romper a membrana basal, depois 
atravessar o tecido conjuntivo intersticial e por fim acessar a circulação 
penetrando a membrana basal vascular 
 A invasão da MEC é um processo ativo de quatro etapas: 
 Afrouxamento das células tumorais: eliminação das adesões célula-célula 
(células do tumor primário precisam se desprender desse tumor para 
invadir o estroma adjacente) 
 Degradação local da membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial: 
a degradação é realizada pelas enzimas metaloproteinases (colagenases, 
gelatinases e estromelisinas) 
 Alterações na fixação das células tumorais às proteínas da MEC: perda de 
adesão nas células normais leva à indução da apoptose, enquanto as 
células tumorais são resistentes a essa forma de morte celular 
 Locomoção: impulsiona as células tumorais através das membranas 
basais degradadas e zonas de proteólise da matriz 
 
TRANSIÇÃO EPITÉLIO-MESENQUIMA 
 Quando as células epiteliais caem em um tecido mesenquimal precisam 
adquirir novas características para que consigam locomover no 
mesênquima 
 Perda das características epiteliais e ganho de características 
mesenquimais 
 Dissociação das junções oclusivas e aderentes 
 Reorganização do citoesqueleto 
 Capacidade de migrar e invadir o estroma adjacente 
 Transição epitélio – mesênquima: ocorre principalmente nos 
carcinomas 
 
Mariana Marques – T29 
 
ANGIOGÊNESE 
 As células tumorais realizam o 
processo de formação de novos vasos 
sanguíneos 
 A angiogênese é essencial pois 
facilita a nutrição e a penetração das 
células tumorais nos vasos sanguíneos, 
isso ocorre pois os vasos recém 
formados são tortuosos e não possuem 
uma estrutura tão firme, facilitando a 
invasão 
 Quando em circulação, as células 
tumorais são vulneráveis à destruição 
pelas células imunes do hospedeiro 
 Na circulação sanguínea, algumas células tumorais formam êmbolos por agregação e adesão a 
plaquetas, proporcionando, proteção contra as células efetoras antitumorais do hospedeiro 
 Quando as células conseguem penetrar, formam microcolônias, realizam crescimento intraluminal 
para conseguir romper entre as células endoteliais e invadir o tecido onde elas vão proliferar 
 Nem sempre o local onde as células tumorais conseguem chegar é o local apropriado para elas se 
proliferarem, sendo necessário um nicho pré - metastático 
 
NICHO PRÉ - METASTÁTICO: 
 Sugere que um tumor primário modula o microambiente do sítio secundário antes da chegada da 
maioria das células metastáticas 
 Essa modulação parece ser conseguida através da mobilização e do recrutamento de células primárias 
específicas, derivadas da medula óssea, para o microambiente secundário 
 Se a célula tumoral não encontrar um nicho, ela é destruída 
 Algumas células tumorais entram em estado de dormência, diminuindo o seu metabolismo, para que 
não seja destruída e assim encontre melhores condições para proliferação celular 
 Só é considerado metástase quando as células tumorais são capazes de formar um tumor secundário 
 
 
PRINCIPAIS LOCAIS DE METÁSTASE POR VIA HEMATOGÊNICA 
TUMOR PRIMÁRIO SÍTIOS METASTÁTICOS 
Mama Osso, Pulmão, Fígado e Cérebro 
Próstata Osso 
Pulmão Cérebro, Fígado, Glândula Adrenal e Osso 
Colorretal Fígado, Pulmão 
Pâncreas Fígado, Pulmão 
Rim Fígado, Pulmão e Osso 
 
 
NOMENCLATURA DE PROCESSO FISIOPATOLÓGICO DE METÁSTASE 
Neoplasia maligna com diferenciação em + histogênese do local do tumor primário + secundário em + 
histogênese do local do tumor secundário