Resumo Metástase

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1 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
 TUTORIA PROLIFERAÇÃO – PROBLEMA 5 
 Metástase 
INVASÃO LOCAL 
Uma das diferenças de uma neoplasia 
benigna para maligna é que, nas 
neoplasias benignas, ela continua no seu 
sitio de origem, ela não tem capacidade de 
se infiltrar, invadir ou de fazer metástase 
para locais distantes, já as neoplasias 
malignas têm essas capacidades. 
Temos como exemplo os adenomas, eles 
têm uma expansão lenta, a maioria desses 
adenomas desenvolvem uma capsula 
fibrosa em volta, e é essa capsula que 
separa ele do tecido hospedeiro. 
Essa cápsula provavelmente é derivada do 
estroma do tecido hospedeiro, uma vez 
que as células parenquimatosas vão se 
atrofiar por causa da pressão do tumor 
que está se expandindo. O estroma do 
próprio tumor também pode contribuir 
para a cápsula. 
Porém, nem todas as neoplasias tem essa 
capsula fibrosa em volta dela. 
Por exemplo, o leiomioma do útero é 
nitidamente demarcado da musculatura 
lisa circundante por meio de uma zona de 
miométrio normal comprimido e atenuado, 
mas não há uma cápsula bem 
desenvolvida. 
Apesar disso, existe um plano de clivagem 
bem definido em torno dessas lesões. 
Alguns tumores benignos não são 
encapsulados nem nitidamente definidos; 
essa falta de demarcação é especialmente 
provável de se observar em algumas 
neoplasias vasculares benignas da derme. 
Essas exceções são ressaltadas apenas 
para enfatizar que, embora a 
encapsulação seja a regra nos tumores 
benignos, a falta de cápsula não significa 
que um tumor seja maligno. 
Os cânceres crescem por meio de 
infiltração, invasão, destruição e 
penetração do tecido circundante. 
Não desenvolvem cápsulas bem definidas. 
Porém, tem algumas situações ocasionais 
em que um tumor maligno que tem um 
crescimento lento parece ter em volta dele 
o estroma do tecido hospedeiro, portanto 
quando observamos microscopicamente, 
vemos que são pequenos pedículos 
cancerosos que penetram a margem e se 
infiltram as estruturas adjacentes. 
Caso for tentar fazer a excisão cirúrgica de 
um tumor maligno e por exemplo, se 
aconteceu a infiltração no tecido, é 
necessário remover toda a margem em 
volta do tecido normal. 
 
 
2 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Patologistas cirúrgicos examinam 
cuidadosamente as margens dos tumores 
ressecados para assegurar que elas são 
desprovidas de células cancerosas 
(margens livres). 
Além do desenvolvimento de metástases, 
a invasividade local é a característica mais 
confiável que distingue os tumores 
malignos dos benignos. 
METÁSTASE 
As metástases são implantes secundários 
de um tumor, as quais são descontínuas 
com o tumor primário e localizadas em 
tecidos remotos. 
Mais do que qualquer outro atributo, a 
propriedade da metástase identifica uma 
neoplasia como maligna. 
Entretanto, nem todos os cânceres têm 
capacidade equivalente de se 
metastatizar. 
Em um extremo, estão os carcinomas de 
células basais da pele e a maioria dos 
tumores primários do sistema nervoso 
central, que têm alta invasividade local, 
mas raramente se metastatizam. 
No outro extremo estão os sarcomas 
osteogênicos (ósseos), que normalmente 
se metastatizam para os pulmões no 
momento da descoberta inicial. 
Em geral, quanto mais anaplásica e maior 
a neoplasia primária, mais provável será a 
disseminação metastática, porém, há 
exceções. Sabe-se que alguns cânceres 
extremamente pequenos metastatizam-
se; por outro lado, algumas lesões de 
aparência ameaçadora podem não fazer 
isso. 
A disseminação prejudica muito e pode 
obstar a possibilidade de cura da doença; 
assim, obviamente, junto com a prevenção 
do câncer, nenhum progresso seria de 
maior benefício aos pacientes do que a 
prevenção das metástases. 
As neoplasias malignas disseminam-se 
por uma de três vias: 
(1) semeadura nas cavidades corporais; 
(2) disseminação linfática ou 
(3) disseminação hematogênica. 
A disseminação por semeadura (1) ocorre 
quando as neoplasias invadem uma 
cavidade corporal natural. Esse modo de 
disseminação é particularmente 
característico dos cânceres de ovário, que 
muitas vezes cobrem amplamente as 
superfícies peritoneais. 
Literalmente, os implantes podem 
comprometer todas as superfícies 
peritoneais e, ainda assim, não invadir os 
tecidos subjacentes. 
Há aqui uma situação em que a capacidade 
de se reimplantar em outra parte parece 
ser distinta da capacidade de invadir. 
As neoplasias do sistema nervoso central, 
como o meduloblastoma ou o 
ependimoma, podem penetrar nos 
ventrículos cerebrais e ser transportadas 
pelo líquido cefalorraquidiano para se 
reimplantar nas superfícies meníngeas, 
dentro do cérebro ou na medula espinhal. 
A disseminação linfática (2) é mais típica 
dos carcinomas, enquanto a disseminação 
hematogênica (3) é favorecida pelos 
sarcomas. 
 
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Há numerosas interconexões, contudo, 
entre os sistemas linfático e vascular; 
assim, todas as formas de câncer podem 
se disseminar através de um ou ambos os 
sistemas. 
O padrão de envolvimento do linfonodo 
depende principalmente do local da 
neoplasia primária e das vias naturais de 
drenagem linfática local. 
Os carcinomas pulmonares que surgem 
nas passagens respiratórias 
metastatizam-se primeiro para os 
linfonodos bronquiais regionais e depois 
para os linfonodos traqueobronquiais e 
hilares. 
O carcinoma da mama surge normalmente 
no quadrante externo superior e 
dissemina-se primeiramente para os 
linfonodos axilares. 
Entretanto, as lesões mamárias mediais 
podem drenar através da parede torácica 
para os nodos ao longo da artéria mamária 
interna. 
Em seguida, em ambos os casos, os 
linfonodos supraclaviculares e 
infraclaviculares podem ser semeados. 
Em alguns casos, as células cancerosas 
parecem atravessar os canais linfáticos 
dentro dos linfonodos imediatamente 
próximos para serem capturadas em 
linfonodos subsequentes, produzindo as 
chamadas metástases saltadas. As 
células podem atravessar todos os 
linfonodos, alcançando finalmente o 
compartimento vascular por meio do 
ducto torácico. 
 
Um “linfonodo-sentinela” é o primeiro 
linfonodo regional que recebe o fluxo 
linfático de um tumor primário. 
Pode ser identificado por injeção de 
corantes azuis ou radiotraçadores 
próximos do tumor. 
A biópsia do linfonodo-sentinela permite a 
determinação da extensão da 
disseminação do tumor e pode ser usada 
para planejar o tratamento. 
Note-se que, embora o aumento de 
tamanho dos linfonodos próximos de uma 
neoplasia primária deva causar 
preocupações quanto à disseminação 
metastática, nem sempre implica 
envolvimento canceroso. 
Os produtos necróticos da neoplasia e os 
antígenos tumorais com frequência 
evocam respostas imunológicas nos 
linfonodos, como a hiperplasia dos 
folículos (linfadenite) e a proliferação de 
macrófagos nos seios subcapsulares 
(histiocitose sinusal). 
Assim, é necessária a verificação 
histopatológica do tumor dentro de um 
linfonodo aumentado de tamanho. 
A disseminação hematogênica é a via 
favorecida para os sarcomas, mas os 
carcinomas também a utilizam. 
Como seria de esperar, as artérias são 
penetradas menos prontamente que as 
veias. 
Com a invasão venosa, as células 
sanguíneas seguem o fluxo venoso 
drenando o local da neoplasia, com as 
células tumorais frequentemente parando 
no primeiro leito capilar que encontram. 
 
4 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Como a drenagem de toda a área portal flui 
para o fígado e todos os fluxos sanguíneos 
cavais fluem para os pulmões, o fígado e 
os pulmões são os locais secundários 
envolvidos com mais frequência na 
disseminação hematogênica. 
Os cânceres que surgem próximos da 
coluna vertebral quase sempreembolizam-se através do plexo 
paravertebral; essa via provavelmente 
está envolvida nas frequentes metástases 
vertebrais dos carcinomas da tireoide e da 
próstata. 
Certos carcinomas têm propensão a 
crescer dentro das veias. O carcinoma de 
células renais muitas vezes invade a veia 
renal para crescer de maneira 
serpenteante até a veia cava inferior, 
alcançando algumas vezes o lado direito 
do coração. 
Os carcinomas hepatocelulares 
geralmente penetram radículas portais e 
hepáticas para crescer dentro delas nos 
principais canais venosos. Notavelmente, 
tal crescimento intravenoso pode não ser 
acompanhado por disseminação ampla, 
Muitas observações sugerem que a 
localização anatômica de uma neoplasia e 
sua drenagem venosa não pode explicar 
totalmente as distribuições sistêmicas das 
metástases. 
Por exemplo, os carcinomas 
broncogênicos tendem a envolver as 
suprarrenais e o cérebro, e os 
neuroblastomas disseminam-se para o 
fígado e para os ossos. Por outro lado, 
músculos esqueléticos, embora ricos em 
capilares, raramente são o local de 
depósitos secundários. 
A base molecular de tal residência tecido-
específica das células tumorais é discutida 
posteriormente. 
RESUMINDO 
• Os tumores benignos e malignos podem 
ser distinguidos de outros com base no 
grau de diferenciação, taxa de 
crescimento, invasividade e disseminação 
distante. 
 • Os tumores benignos assemelham-se 
ao tecido de origem e são bem 
diferenciados; os tumores malignos são 
mal ou completamente indiferenciados 
(anaplásicos). 
• Os tumores benignos são de crescimento 
lento, enquanto os tumores malignos 
geralmente crescem mais depressa. 
• Os tumores benignos são bem 
circunscritos e têm uma cápsula; os 
tumores malignos são mal circunscritos e 
invadem os tecidos normais circundantes. 
• Os tumores benignos permanecem 
localizados no sítio de origem, enquanto os 
tumores malignos são localmente 
invasivos e metastatizam-se para locais 
distantes. 
MECANISMO DE INVASÃO E 
METÁSTASE 
Hanahan e Weinberg subdividiram as 
capacidades adquiridas por uma célula 
cancerosa em seis classes de alterações 
que interferem na fisiologia normal de 
células e tecidos: 
• Auto-suficiência quanto a fatores de 
crescimento. 
 
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• Insensibilidade a fatores inibitórios de 
proliferação. 
• Evasão da apoptose ou morte celular 
programada. 
• Potencial replicativo infinito. 
• Angiogênese sustentada. 
• Invasão tecidual. 
• Metástase. 
A metástase é um processo complexo, 
constituído de várias etapas, o qual resulta 
das interações entre células tumorais e o 
microambiente tecidual onde essas 
células se encontram. 
Durante a disseminação de um tumor, as 
células tumorais se soltam do tumor 
primário (perda da interação célula-
célula) e escapam do tecido de origem, em 
seguida invadem a matriz extracelular e 
migram ativamente pelo estroma 
intersticial, assim, induzem a formação de 
novos vasos sanguíneos e /ou linfáticos 
(angiogênese) que vão ser essenciais para 
a expansão da massa tumoral. 
Com isso, por estes mesmos vasos 
(sanguíneos e /ou linfáticos), as células 
tumorais podem alcançar a corrente 
sanguínea ou linfática, após atravessar a 
membrana basal e o endotélio dos vasos 
(intravasão), sobrevivem na circulação, 
interagem com o endotélio vascular, 
extravasam e, ainda, proliferam no 
parênquima do órgão alvo. 
Mais detalhadamente; 
A cascata metastática será dividida em 
duas fases: 
(1) invasão da matriz extracelular (MEC) 
(2) disseminação vascular, instalação das 
células tumorais e colonização. 
INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR 
A organização estrutural e função dos 
tecidos normais são, em grande parte, 
determinadas pela interação entre as 
células e a MEC. 
Como já falamos nos problemas 
anteriores, os tecidos são organizados em 
compartimentos separados um do outro 
por dois tipos de MEC: a membrana basal e 
o tecido conjuntivo intersticial. 
Apesar de organizados diferentemente, 
cada um desses componentes da MEC é 
composto por colágeno, glicoproteínas e 
proteoglicanos. 
 
Como mostrado na figura, as células 
tumorais devem interagir com a MEC em 
diversos estágios da cascata metastática. 
 
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Um carcinoma deve primeiro romper a 
membrana basal subjacente (que vem de 
baixo), então atravessar o tecido 
conjuntivo intersticial e, em última 
instância, ter acesso à circulação através 
da penetração na membrana basal 
vascular. 
Chamamos de carcinoma o câncer que se 
origina de um tecido epitelial, ou seja, o 
tecido que recobre nossa pele e a maioria 
dos nossos órgãos. 
Esse processo é repetido ao contrário 
quando um êmbolo de células tumorais 
extravasa em um sítio distante. 
A invasão da MEC inicia a cascata 
metastática e é um processo ativo que 
pode ser separado em diversos passos: 
• “Relaxamento” das interações célula 
tumoral-célula tumoral. 
• Degradação da MEC. 
• Ligação a novos componentes da MEC. 
• Migração e invasão das células tumorais. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A dissociação das células umas das outras 
são frequentemente o resultado das 
alterações nas moléculas de adesão 
intercelulares e é o primeiro passo no 
processo de invasão. 
As células epiteliais normais são 
fortemente grudadas entre si e à MEC 
através de diversas moléculas de adesão. 
As moléculas de adesão 
celular ou CAM's são moléculas que 
permitem a ligação entre as células ou 
entre células e a matriz extracelular. (EX: 
Caderinas; Selectinas; Imunoglobulinas e 
Integrinas.) 
As interações célula-célula são mediadas 
pela família de glicoproteínas 
transmembrana chamada de caderina. 
As E-caderinas fazem a mediação das 
adesões homotípicas das células 
epiteliais, servindo assim para manter as 
células epiteliais em união e para 
transmitir sinais entre as células. 
Em diversos tumores epiteliais, incluindo 
adenocarcinomas do cólon, estômago e de 
mama, a função da E-caderina é perdida. 
Presume-se que essa diminuição da 
regulação reduz a capacidade das células 
de se aderirem umas às outras e facilita 
seu desligamento do tumor primário e 
consequente avanço em direção aos 
tecidos circunjacentes (ao redor, em 
volta). 
A degradação da membrana basal e do 
tecido conjuntivo intersticial é o segundo 
passo da invasão. 
As células tumorais podem fazê-lo ao 
secretar enzimas proteolíticas, ou induzir 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Mol%C3%A9culas
https://pt.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lulas
https://pt.wikipedia.org/wiki/Matriz_extracelular
 
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as células estromáticas (p. ex., 
fibroblastos e células inflamatórias) a 
elaborar proteases. 
Muitas famílias de proteases diferentes, 
tais como as metaloproteinases (MMP), a 
catepsina D e o ativador de plasminogênio 
urocinase, foram relacionadas à invasão 
por células tumorais. 
As MMP regulam a invasão tumoral 
através da remodelação de componentes 
insolúveis da membrana basal e da matriz 
intersticial, mas também através da 
liberação de fatores de crescimento 
sequestrados na MEC. 
De fato, produtos de clivagem do colágeno 
e dos proteoglicanos também possuem 
efeitos quimiotáticos, angiogênicos e 
promotores do crescimento. 
Por exemplo, a MMP9 é uma gelatinase 
que cliva o colágeno tipo IV da membrana 
basal epitelial e vascular, sendo que, além 
disso, estimula a liberação de VEGF dos 
grupamentos sequestrados na MEC. 
Os tumores benignos da mama, cólon e 
estômago mostram pouca atividade da 
colagenase tipo IV, enquanto suas 
contrapartes malignas superexpressam 
essa enzima. 
Concomitantemente, as concentrações de 
inibidores de metaloproteinases estão 
reduzidas, de forma que o equilíbrio está 
inclinado grandemente em direção à 
degradaçãotecidual. 
De fato, a superexpressão de MMP e 
outras proteases foi relatada em muitos 
tumores. 
O terceiro passo na invasão envolve as 
alterações na ligação das células tumorais 
a proteínas da MEC. 
As células epiteliais normais possuem 
receptores, como as integrinas, para a 
laminina da membrana basal e para o 
colágeno que estão polarizados em sua 
superfície basal; esses receptores ajudam 
a manter as células em um estado 
quiescente, diferenciado. 
A perda de adesão nas células normais 
leva à indução da apoptose, enquanto que, 
não surpreendentemente, as células 
tumorais são resistentes a essa forma de 
morte celular. 
Além disso, a própria matriz se torna 
modificada de maneira a promover a 
invasão e a metástase. 
Por exemplo, a clivagem das proteínas de 
membrana basal, colágeno IV e laminina, 
pelas MMP2 e MMP9, gera novos sítios que 
se ligam a receptores nas células 
tumorais e estimulam a migração. 
A locomoção é a última etapa da invasão, 
impulsionando as células tumorais 
através da membrana basal degradada e 
das zonas de proteólise da matriz. 
A migração é um processo em múltiplas 
etapas, que envolve muitas famílias de 
receptores e proteínas de sinalização que 
afinal se encontram no citoesqueleto de 
actina. 
As células devem se ligar à matriz na 
extremidade de avanço, soltar-se da 
matriz na extremidade final e contrair o 
citoesqueleto de actina para seguir 
adiante. 
 
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Tais movimentos parecem ser 
estimulados e direcionados por citocinas 
derivadas das células tumorais, tais como 
os fatores de mobilidade autócrinos. 
Além disso, os produtos de clivagem dos 
componentes da matriz (p. ex., colágeno, 
laminina) e alguns fatores de crescimento 
(p. ex., IGF I e II) possuem atividade 
quimiotática para as células tumorais. 
Não obstante, a clivagem proteolítica 
libera fatores de crescimento ligados a 
moléculas da matriz. 
As células do estroma também produzem 
efetores parácrinos de mobilidade celular, 
como o fator de crescimento de 
hepatócitos/fator de dispersão, que se liga 
à tirosina cinase receptora MET nas 
células tumorais. 
A concentração do fator de crescimento de 
hepatócitos/fator de dispersão é elevada 
na extremidade de avanço do tumor de 
cérebro altamente invasivo glioblastoma, 
apoiando a teoria de sua função na 
mobilidade. 
Nos últimos anos, ficou claro que as 
células da MEC e do estroma que cercam 
as células tumorais não são meramente 
uma barreira estática a ser atravessada 
pelas células tumorais, mas, pelo 
contrário, constituem um ambiente 
variado em que a sinalização recíproca 
entre as células tumorais e as células do 
estroma podem ou promover ou evitar a 
tumorigênese e/ou a progressão tumoral. 
As células estromáticas que interagem 
com os tumores incluem as células da 
resposta imune inata e adaptativa (ver 
adiante), assim como os fibroblastos. 
Uma variedade de estudos demonstrou 
que os fibroblastos associados ao tumor 
exibem expressão alterada de genes que 
codificam moléculas da MEC, proteases, 
inibidores de proteases e diversos fatores 
de crescimento. 
Portanto, as células tumorais vivem em 
um ambiente complexo e sempre em 
mudança, composto por MEC, fatores de 
crescimento, fibroblastos e células 
imunes, com conversa cruzada 
significativa entre todos os componentes. 
É fácil imaginar que tumores venham a ser 
dominados por subclones, os quais são 
mais bem-sucedidos em cooptar este 
ambiente para seus próprios propósitos 
malignos. 
DISSEMINAÇÃO VASCULAR E 
INSTALAÇÃO DAS CÉLULAS 
TUMORAIS 
Uma vez que atinjam a circulação, as 
células tumorais ficam vulneráveis à 
destruição por uma variedade de 
mecanismos, incluindo o estresse 
mecânico de cisalhamento, a apoptose 
estimulada pela perda de adesão 
(denominada anoikis) e a defesa imune 
inata e adaptativa. 
Os detalhes da imunidade tumoral serão 
considerados adiante. 
Dentro da circulação, as células tumorais 
tendem a agregar- se formando massas. 
As adesões homotípicas entre as células 
tumorais favorecem esse arranjo, assim 
como as adesões heterotípicas entre as 
células tumorais e as células do sangue, 
principalmente as plaquetas. 
 
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Aformação de agregados plaqueta-tumor 
pode aumentar a sobrevida da célula 
tumoral e sua capacidade de se implantar. 
As células tumorais também podem se 
ligar e ativar os fatores de coagulação, 
resultando na formação de êmbolos. 
A interrupção e o extravasamento dos 
êmbolos tumorais em sítios distantes 
envolvem a adesão ao endotélio, seguida 
pelo egresso através da membrana basal. 
As moléculas de adesão (integrinas, 
receptores de laminina) e as enzimas 
proteolíticas, discutidas anteriormente, 
estão envolvidas nesses processos. 
A molécula da adesão CD44 apresenta 
interesse em particular, pois está 
expressa em linfócitos T normais, sendo 
usada por essas células para migrar 
através de locais selecionados nos tecidos 
linfoides. 
Tal migração é atingida pela ligação da 
CD44 ao hialuronato em vênulas 
endoteliais altas. 
Tumores sólidos também expressam a 
CD44 com frequência, o que aparenta 
favorecer sua disseminação nos 
linfonodos e outros locais metastáticos. 
O local em que as células tumorais 
circulantes deixam os capilares para 
formar depósitos secundários está 
relacionado à localização anatômica e à 
drenagem vascular do tumor primário, 
além do tropismo de certos tumores para 
tecidos específicos. 
A maioria das metástases ocorre no 
primeiro leito capilar disponível para o 
tumor. 
Muitas observações, contudo, sugerem 
que uma via natural de drenagem não 
explica totalmente a distribuição das 
metástases. 
Por exemplo, o carcinoma prostático se 
dissemina preferencialmente para o osso, 
os carcinomas broncogênicos tendem a 
envolver as suprarrenais e o cérebro, os 
neuroblastomas se disseminam para o 
fígado e para os ossos. 
Esse tropismo por um órgão específico 
pode estar relacionado aos seguintes 
mecanismos: 
• Células tumorais podem ter moléculas 
de adesão cujos ligantes são expressos 
preferencialmente nas células endoteliais 
do órgão-alvo. 
• As quimiocinas possuem um importante 
papel na determinação das metástases 
para os tecidos-alvo. Por exemplo, 
algumas células cancerígenas da mama 
expressam os receptores de quimiocina 
CXCR4 e CCR7. 
• Em alguns casos, o tecido-alvo pode ser 
um ambiente não permissivo – “solo 
infértil”, como se diz, para o crescimento 
de mudas tumorais. Por exemplo, apesar 
de serem bem vascularizados, o músculo 
esquelético e o baço raramente são locais 
onde há metástases. 
Infelizmente, tumores não leem textos 
sobre patologia, e ainda há muito a ser 
aprendido sobre os fatores que comandam 
sua disseminação. 
Apesar de sua “esperteza” em escapar de 
seu local de origem, as células tumorais 
circulantes são bastante ineficientes em 
colonizar órgãos distantes. 
 
10 Louhainy Isabelle Rezende Miranda I Turma TXXIV I 2021.1 
Dessa forma, mesmo quando as 
metástases estão estabelecidas, elas 
podem crescer apenas até tamanhos 
pequenos e clinicamente insignificantes. 
De fato, o conceito de dormência, 
referindo-se a sobrevivência prolongada 
de micrometástases sem sua progressão, 
é bem descrito no melanoma e nos 
cânceres de mama e de próstata. 
Apesar de os mecanismos moleculares de 
colonização estarem apenas começando a 
ser desvendados em modelos com 
camundongos, um padrão constante 
parece ser aquele no qual as células 
tumorais secretam citocinas, fatores de 
crescimento e moléculas da MEC que 
agem nas células estromáticas 
residentes, as quais, por sua vez, tornam o 
local metastático habitável para a célula 
cancerígena. 
Por exemplo, as metástases do câncer de 
mama para o osso sãoosteolíticas em 
razão da ativação dos osteoclastos no 
local metastático. 
As células do câncer de mama secretam a 
proteína relacionada ao hormônio da 
paratireoide (PTHRP), que estimula os 
osteoblastos a produzir o ligante da RANK 
(RANKL). 
O RANKL então ativa os osteoclastos, que 
degradam a matriz óssea e liberam 
fatores de crescimento embebidos nela, 
como o IGF e o TGF-β. 
Com uma compreensão molecular melhor 
dos mecanismos de metástase, nossa 
habilidade de torná-los alvos terapêuticos 
será grandemente aumentada.