Sistema Renina Angiotensina Aldosterona

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Aula 13 
06.04.2021
Dr.Alberto Carneiro Jr.
Propedêutica Clínica 
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
 A renina é uma aspartil protease sintetizada, armazenada e secretada 
por exocitose na circulação arterial renal pelas células justaglomerulares 
granulosas, localizadas nas patredesdas arteríolas aderentes que 
penetram nos glómerulos. O resultado final da secreção de renina 
consiste em vasoconstrição e retenção de Na+; duas ações que mantêm 
a perfusão tecidual e aumentam o volume de líquido extracelular.
 A secreção de renina pelas células justaglomerulares é controlado 
predominantemente por três vias:
💊
A via da mácula densa 
💊
A via barorreceptora intrarrenal 
💊
A via do receptor β1-adrenérgico
 O primeiro mecanismo é a via da mácula densa. A mácula densa, 
localizada adjacente às células justaglomerulares, é composta por 
células epiteliais colunares especializadas, situarias na parede da porção 
do ramo ascendente espesso que passa entre as arteríolas aferente e 
eferente do glomérulo. A ocorrência de uma alteração na absorção de 
NaCl pela mácula densa resulta na transmissão, para as células 
justaglomerulares adjacentes, de sinais químicos que modificam a 
liberação de renina. Os aumentos no fluxo de NaCl através da mácula 
densa inibem a liberação de renina, enquanto a redução do fluxo 
estimula. ATP, adenosina e as prostaglandinas modulam a via da 
mácula densa. 
 ATP e adenosina são liberados quando o transporte de NaCl aumenta 
o ATP que age nos receptores P2Y para inibir a liberação de renina. A 
Eixo renina-angiotensina-aldosterona. O angiotensinogênio é um 
pró-hormônio secretado na circulação pelos hepatócitos. A renina, uma 
aspartil protease secretada pelas células justaglomerulares do rim, 
cliva o angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima conversora de 
angiotensina (ECA), uma protease expressa no endotélio capilar 
pulmonar (e em outros locais), cliva a angiotensina I em 
angiotensina II. A angiotensina II exerce quatro ações que aumentam 
o volume intravascular e mantêm a perfusão tecidual. Em primeiro 
lugar, a angiotensina II estimula as células da zona glomerulosa do 
córtex adrenal a secretar aldosterona, um hormônio que aumenta a 
reabsorção renal de NaCl em múltiplos segmentos ao longo do néfron. 
Em segundo lugar, a angiotensina II estimula diretamente a 
reabsorção tubular proximal renal de NaCl. Em terceiro lugar, a 
angiotensina II provoca vasoconstrição arteriolar eferente, uma ação 
que aumenta a pressão intraglomerular e, por conseguinte, a taxa de 
filtração glomerular (TFG). Por fim, a angiotensina II estimula os 
centros da sede do hipotálamo e promove a secreção de HAD. 
adenosina atua através do receptor A1 da adenosina para inibir a 
liberação da renina. As prostaglandinas (PGEb PGI ) são liberadas 
quando o transporte de NaCl reduz e estimulam a liberação de renina 
ao potencializar a formação de AMP cíclico. A produção da prosta- 
glandina é estimulada pela ciclo-oxigenase induzível (COX-2). A 
COX-2 e a óxido nítrico sintetase neuronial (nNOS) participam do 
mecanismo da liberação da renina estimulada pela mácula densa. A 
expressão de COX-2 e nNOS é regulada de forma ascendente na 
restrição crônica de Na+na dieta; a inibição seletiva de COX-2 ou 
nNOS inibe a liberação de renina. A via do nNOS/NO pode mediar 
parcialmente o aumento na expressão de COX-2 induzida pela ingestão reduzida de Na+.
Modulação da liberação de renina. A renina é liberada pelas células 
justaglomerulares em resposta a diversos estímulos que sinalizam depleção 
de volume. Em primeiro lugar, a redução da pressão na arteríola aferente (não 
ilustrada) estimula a liberação aumentada de renina, possivelmente por meio 
da liberação de prostaglandinas. Em segundo lugar, as células 
justaglomerulares expressam receptores β1-adrenérgicos (β1-AR) acoplados à 
Gs, que estimula a adenilil ciclase a aumentar o nível intracelular de AMPc, 
que representa um incentivo para a liberação de renina. Em terceiro lugar, as 
células que revestem os segmentos diluidores do néfron modulam a liberação 
de renina, com base na extensão do fluxo luminal de NaCl. Em casos de 
diminuição do fluxo de NaCl, a entrada reduzida de Cl– por meio do 
transportador de Na+/2Cl–/K+ (NKCC2) na membrana apical das células 
da mácula densa no túbulo contorcido distal estimula a atividade da ciclo-
oxigenase-2 (COX-2), aumentando a produção de prostaglandinas. As 
prostaglandinas difundem-se e ativam os receptores de prostaglandinas (PG) 
das células justaglomerulares, que estimulam a liberação de renina pelo 
aumento da produção de AMPc. Em contrapartida, a elevação do aporte de 
NaCl no ramo ascendente espesso (RAE) cortical leva, por meio de 
mecanismos ainda controvertidos, a um aumento na produção de adenosina 
no interstício mesangial justaglomerular. A ativação dos receptores de 
adenosina A1 acoplados à Gi das células justaglomerulares diminui o AMPc 
intracelular, resultando em uma liberação reduzida de renina. 
 O segundo mecanismo que controla a liberação de renina 
é a via dos barorreceptores intrarrenais. Os aumentos e as 
reduções da pressão sanguínea ou da perfusão renal nos 
vasos pré-glomerulares inibem e estimulam, 
respectivamente, a liberação de renina. Acredita-se que o 
estímulo imediato para a secreção seja uma redução da 
tensão dentro da parede da arteríola aferente. A liberação de 
prostaglandinas renais e o acoplamento biomecânico através 
dos canais iônico ativados pelo esforço podem mediar, em 
parte, a via de barorreceptores intrarrenais.
 O terceiro mecanismo, denominado via dos receptores beta- 
-adrenérgicos, é mediado pela liberação de norepinefrina a 
partir dos nervos simpáticos pós-ganglionares. A ativação 
dos receptores nas células justaglomerulares aumenta a 
secreção de renina. 
 Os três mecanismos que regulam a liberação de renina 
estão incluídos em uma regulação de retroalimentação. O 
aumento da secreção de renina intensifica a formação de 
Angll, que estimula os receptores AT1 nas células 
justaglomerulares, inibindo a liberação de renina, um efeito 
denominado retroalimentação negativa de alça curta. A 
Angii também aumenta a pressão arterial através dos 
receptores AT1; este efeito inibe a liberação de renina ao: 
💊
Ativar os barorreceptores de alta pressão, reduzindo, assim 
o tônus simpático renal;
💊
Aumentar a pressão nos vasos pré-glomerulares;
💊
Reduzir a reabsorção de NaCl no túbulo proximal 
(natriurese de pressão), o que aumenta o aporte tubular de 
NaCl na mácula densa.
 
 A inibição da liberação de renina devido a elevações da 
pressão arterial induzidas pela AngII foi denominada 
retroalimentação negativa de alça longa.
 As vias fisiológicas que regulam a liberação de renina são 
influenciadas pela pressão arterial, pela ingestão dietética de 
sal e por diversos agentes farmacológicos. Os diuréticos de 
alça estimulam a liberação, ao reduzir a pressão arterial e 
bloquear a reabsorção de NaCl na mácula densa. Os anti-
inflamatórios não esteroides (AINEs) inibem a síntese de 
prostaglandinas e, portanto, diminuem a liberação de 
renina. Os inibidores da ECA e da renina, e os bloqueadores 
dos receptores de angiotensina (BRAs) interrompem os 
mecanismos de retroalimentação negativa tanto na alça 
curta quanto na alça longa e, portanto, aumentam a 
liberação de renina. O aumento do AMP cíclico nas células 
justaglomerulares estimula a renina. Os agentes 
simpatolíticos de ação central, bem comes antagonistas dos 
receptores β-adrenérgicos, diminuem a secreção de renina ao 
reduzir a ativação dos receptores β-adrenérgicos nas células 
justaglometulares.
Representação esquemática das três principais vias fisiológicas que 
regulam a liberação de renina. MD, mácula densa; PGI2/PGE2, 
prostaglandinas 12 e E2; AINEs, anti-inflamatórios não 
esteroides; Angll, angiotensina II; ECA, enzima conversara de 
angiotensina; AT1R, receptor de angiotensina do subtipo 1; NE/
Epi, norepinefrina/epinefrina; CJG, célulasjustaglomerulares.
 O angiotensinogênio é sintetizado e secretado principalmente 
pelo figado, embora as suas transcrições também sejam 
abundantes no tecido adiposo, em certas regiões do sistema 
nervoso central (SNC) e no rim. A síntese do 
angiotensinogênio é estimulada pela inflamação, insulina, 
estrogênios, glicocorticoides, hormônio tireóidea e Angii. 
Durante a gravidez, os níveis plasmáticos desse substrato 
aumentam várias vezes, por causa das quantidades elevadas 
de estrogênios.
Os anticoncepcionais orais que contêm estrogênio aumentam os níveis 
circulantes de angiotensinogênio e podem induzir a hipertensão. 
 Ela é bastante inespecífica e cliva unidades dipeptídicas de 
substratos com diferentes sequências de aminoácidos. Os 
substratos preferidos possuem apenas um grupo carboxila livre 
no aminoácido carboxiterminal, e a prolina não deve ser o 
penúltimo aminoácido, assim, a enzima não degrada a Angii. 
A ECA é idêntica à cininase II, a enzima que inativa a 
bradicinina e outros peptídeos vasodilatadores potentes. 
Embora ocorra conversão lenta da Angi em Angll no plasma, o 
metabolismo muito rápido observado in vivo deve-se, em 
grande parte, à atividade da ECA ligada à membrana, presente 
na superfície luminal das células endoteliais em todo o 
sistema vascular. 
Angiotensinogênio 
Enzima Conversora de Angiotensina I (ECA I)
Enzima Conversora de Angiotensina II (ECA II)
 A ECA2 cliva um aminoácido do carboxiterminal para 
converter Angi em Ang (1-9) e Angll em Ang (1-7). A Angii 
é o substrato preferido para ECA2 com uma afinidade 400 
vezes maior do que Angl. A importância fisiológica da ECA2 
ainda não está bem estabelecida; é possível que atue como 
mecanismo contrarregulador para opor-se aos efeitos da ECA. A 
ECA2 regula os níveis de Angii e limita os efeitos ao convertê-
la emAng(1-7) que se liga ao receptores Mas e produz as 
respostas va- sodilatadora e antiproliferativa. A ECA2 não é 
inibida pelos inibidores padrões da ECA e não tem efeito sobre a 
bradicinina. Em animais, a redução da expressão de ECA2 está 
associada a hipertensão, defeitos na contratilidade cardíaca e 
níveis elevados de Angii. A expressão excessiva dos genes da 
ECA2 evita a hipertrofia cardíaca induzida pela Angii em 
camundongos hipertensos. Esta enzima também funciona 
como um receptor para o coronavírus SARS. 
Funções e Efeitos do Sistema Renina-Angiotensina 
 Os principais efeitos da AngII no sistema cardiovascular 
incluem:
💊
Resposta pressora rápida 
💊
Resposta pressora lenta 
💊
Hipertrofia e remodelagem vasculares e cardíacas. 
 A ocorrência de aumentos modestos nas concentrações 
plasmáticas de AngII provoca elevação aguda da pressão 
sanguínea. Quando se inveja uma dose moderada única de 
AngII via intravenosa, a pressão arterial sistêmica começa 
a aumentar em poucos segundos, atinge rapidamente um 
pico e retorna ao valor normal em poucos minutos. Essa 
resposta pressora rápida à AngII deve-se a um rápido 
aumento da resistência periférica total - uma repsosta que 
ajuda a manter a pressão arterial na presença de estímulo 
hipotensor agudo (p.ex., perda de sangue ou vasodilatação). 
Apesar de a angiotensina II aumentar diretamente a 
contratibilidade cardíaca (através da abertura dos canais 
de Ca2+ refulados por voltagem nos miócitos cardíacos) e 
indiretamente a frequência cardíaca (mediante facilitação 
do tônus simpático, aumento da neurotransmissão 
adrenérgica e liberação de catecolaminas pelas 
suprarrenais), a rápida elevação da pressão arterial ativa 
um reflexo barorreceptor, que diminui o tônus simpático e 
aumenta o tônus vagal. Assim, dependendo do estado 
fisiológico, a AngII pode aumentar, diminuir ou não 
modificar a contratilidade, a freuquência e o débito 
cardíaco. Dessa maneira, as alteracões no débito cardíaco 
contribuem pouco, se é que o fazem, para a resposta pressora 
rápida induzida pela AngII.
 A angiotensina II também produz uma resposta pressora 
lenta, que ajuda a estabilizar a pressão arterial por um 
longo tempo. A infusão contínua de doses inicialmente 
subpressoras de Angll aumenta de modo gradual a pressão 
arterial, sendo necessários vários dias para atingir o efeito 
máximo. Essa resposta pressora lenta é provavelmente 
mediada por um declínio da função excretora renal, que 
desvia a curva de pressão renal-natriurese para a direita 
(ver seção adiante). A Angll estimula a síntese de 
endotelina 1 e de ânion superóxido, podendo contribuir 
para a resposta pressora lenta.
 Além de seus efeitos sobre a pressão arterial, a AngII 
estimula a remodelagem do sistema cardiovascular, 
causando hipertrofia das células vasculares e cardíacas e 
aumento na síntese e do depósito de colágeno pelos 
fibroblastos cardíacos.
 
Vasoconstrição direta. A Angll provoca constrição das arteríolas 
pré-capilares e, em menor grau, das vênulas pós-capilares ao 
ativar os receptores AT1 localizados nas células musculares 
lisas vasculares e ao estimular a via Gq-PLC-IPrCa2+. A Angll 
exerce efeitos diferenciais sobre os leitos vasculares. A 
vasoconstrição direta é mais forte no rim e ligeiramente menor 
no leito vascular esplênico; o fluxo sanguíneo nessas regiões cai 
abruptamente com a infusão de Angll. A vasoconstrição 
induzida pela Angll é muito menor nos vasos do cérebro e ainda 
mais fraca nos vasos dos pulmões e do músculo esquelético. 
Contudo, as altas concentrações de Angll circulante podem 
diminuir o fluxo sanguíneo cerebral e coronariano.
 Alteração da função renal. A Angll exerce efeitos pronunciados 
sobre a função renal, diminuindo a excreção urinária de Na+ e de 
água, enquanto aumenta a excreção de K+. O seu efeito global 
sobre o rim consiste em deslocar a curva de pressão renal-
natriurese para a direita. 
 Liberação de aldosterona pelo córtex suprarrenal. A Angll 
estimula a zona glomerular do córtex suprarrenal, au- mentando 
a síntese e a secreção de aldosterona, que aumenta as respostas a 
outros estímulos (p. ex., ACTH, K+). O aumento do débito de 
aldosterona é induzido por concentrações de Angll que exercem 
pouco ou nenhum efeito agudo sobre a pressão arterial. A 
aldosterona atua sobre os túbulos distais e coletores, provocando 
retenção de Na+ e excreção de K+ e de H+. O efeito estimulante 
da Angll sobre a síntese e a liberação de aldosterona aumenta em 
condições de hiponatremia ou de hiperpotassemia, enquanto sofre 
redução quando as concentrações plasmáti- cas de Na+ e de K+ 
são alteradas na direção oposta. 
 Alteração do hemodinâmica renal. A AngII diminui o fluxo 
sanguíneo e a função excretores renais pela constrição direta do 
músculo liso vascular renal, aumento tô tônus simpático-renal 
(efeito do SNC) e facilitação da transmissão adrenergica renal 
(efeito intrarrenal). A vasoconstrição dos microvasos pré-
glomerulares induzida pela AngII é intensificada pela 
adenosina endógena, graças aos sistemas de transdução de 
sinais ativados pelos receptores AT1 e receptores de adenosina A1.
 A AngII influência a taxa de filtração glomerular (TFG) 
através de vários mecanismos:
 
💊
Constrição das artérias aferentes, que reduz a pressão 
intraglomerular e tende a diminui a TFG;
 
💊
Contração das células mesangiais, que diminui a área de 
superfície capilar disponível para a filtração dentro do glomérulo 
e também tende a reduzir a TFG; e 
 
💊
Constrição das arteríolas eferentes, que aumenta a pressão 
intraglomerular e tende a aumentar a TFG.
 Durante a hipotensão de artéria renal, os efeitos da AngII sobre 
a arteríola eferente predominam, de modo que a angiotensina II 
aumenta a TFG. 
 Hipertrofia e remodelagem vasculares e cardiacas. 
As alterações patológicas envolvendo hipertrofia e 
remode- lagem aumentam a morbidade e a 
mortalidade. Essas alterações mórbidas na estrutura 
cardiovascular devem-se a um aumento na 
migração, proliferação (hiperplasia) e hipertrofia das 
células, bem como a um aumento da matriz 
extracelular. As células envolvidas incluem as 
musculareslisas vasculares, os miócitos cardíacos e 
os fibroblastos. Nesse aspecto, aAngll; 
 
💊
Estimula a migração, a proliferação e a hipertrofia 
das células musculares lisas vasculares;
 
💊
Aumenta a produção de matriz extracelular pelas 
células musculares lisas vasculares;
 
💊
Provoca hipertensão dos miocitos cardiacos;
 
💊
Aumenta a produção da matriz extracelular pelos 
fibroblastos.
 Efeitos hemodinamicamente mediados da angiotensina II 
sobre a estrutura cardiovascular. Além dos efeitos celulares 
diretos da Angll sobre a estrutura cardiovascular, as 
alterações na pré-carga (expansão do volume, devido à 
retenção de Na+) e na pós-carga cardíacas (elevação da 
pressão arterial) provavelmente contribuem para a 
hipertrofia e a remodelagem cardíacas. A hipertensão 
arterial também contribui para a hipertrofia e a 
remodelagem dos vasos sanguíneos. 
 Papel do SRA na manutenção a longo prazo da pressão 
arterial, apesar de variações extremas na ingestão die- 
tética de Na+. A pressão arterial constitui um importante 
determinante da excreção de Na+. Esse fato é ilustrado 
graficamente ao plotar a excreção urinária de Na+versus a 
pressão arterial média, um gráfico conhecido como curva 
de pressão renal-natriurese. A longo prazo, a excreção de 
Na+ deve ser igual à sua ingestão, portanto, o ponto de 
ajuste para os níveis de pressão arte- rial a longo prazo pode 
ser obtido pela interseção de uma linha horizontal, 
representando a ingestão de Na+, com a curva de pressão. 
O SRA desempenha um importante papel na manutenção 
de um ponto de ajuste constante para níveis de pressão 
arterial a longo prazo, apesar de alterações extremas na in- 
gestão dietética de Na+. Quando a ingestão de Na+é baixa, 
a liberação de renina é estimulada, a Angll atua sobre o 
rim, deslocando a curva de pressão renal-natriurese para a 
direita. Por outro lado, quando a ingestão dietética de Na+ 
encontra-se elevada, ocorre inibição da liberação de renina, e 
a suspensão da Angll provoca um desvio da curva de 
pressão renal-natriurese para a esquerda. Quando a 
modulação do SRA é bloqueada por fármacos, as alterações 
na ingestão de sal afetam acentuadamente os níveis de 
pressão arterial a longo prazo. 
Angiotensina e doença vascular. O SRA induz doença 
vascular por meio de múltiplos mecanismos, incluindo direta e 
indiretamente (através da aldosterona): estimulação da 
migração das células musculares lisas vasculares, proliferação 
e produção de matriz extracelular; aumento da liberação do 
inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 e aumento da 
expressão da proteína quimioatraente 1 dos monócitos; aumento 
da expressão de proteínas de adesão, (p. ex., ICAM-1, integrinas 
e osteopontina) nas células vasculares: e a produção de 
quimiocinas e citocinas inflamatórias, que potencializam a 
migração das células inflamatórias A Angll acelera acentua- 
damente o desenvolvimento de aterosclerose em camundongos 
com deficiência de apolipoproteína E, um modelo animal de 
aterosclerose. 
Referencias