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Farmacologia da Regulação do Volume
20
Mallar Bhattacharya e Seth L. Alper
Introdução
Caso
Fisiologia da Regulação do Volume
Determinantes do Volume Intravascular
Sensores do Volume
Reguladores do Volume
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Peptídios Natriuréticos
Hormônio Antidiurético
Nervos Simpáticos Renais
Controle Renal da Excreção de Na+
Túbulo Proximal
Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle
Túbulo Contorcido Distal
Ducto Coletor
Fisiopatologia da Formação de Edema
Insuficiência Cardíaca
Cirrose
Síndrome Nefrótica
Classes e Agentes Farmacológicos
Agentes que Modificam os Reguladores de Volume
Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina
Peptídio Natriurético Tipo B
Antagonistas do Hormônio Antidiurético (ADH)
Agentes que Diminuem a Reabsorção Renal de Na+
Inibidores da Anidrase Carbônica
Diurese Osmótica
Diuréticos de Alça
Tiazídicos
Diuréticos do Ducto Coletor (Poupadores de Potássio)
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUÇÃO 
A regulação coordenada da homeostasia do volume e do tônus 
vascular mantém uma perfusão tecidual adequada em resposta a 
estímulos ambientais variáveis. Este capítulo trata da fisiologia 
da regulação do volume nos seus aspectos farmacologicamente 
relevantes, dando ênfase às vias hormonais e aos mecanismos 
renais que modulam o volume sistêmico. (O controle do tônus 
vascular é discutido no Cap. 21.) A desregulação da homeos-
tasia do volume pode resultar em formação de edema, isto é, 
o acúmulo patológico de líquido no espaço extravascular. A 
modulação farmacológica do volume visa reduzir o excesso de 
volume; essa abordagem constitui um tratamento efetivo para a 
hipertensão e a insuficiência cardíaca (IC), bem como para a cir-
rose e a síndrome nefrótica. As duas grandes classes de agentes 
farmacológicos utilizados para modificar o estado do volume 
consistem em moduladores dos reguladores neuro-hormonais 
(por exemplo, inibidores da enzima conversora de angiotensina 
[ECA]) e em diuréticos, que aumentam a excreção renal de Na+. 
Os fármacos que modificam a regulação do volume também 
exercem muitos outros efeitos clinicamente importantes sobre o 
organismo, visto que esses reguladores de volume atuam como 
moduladores hormonais distintos em diversas vias fisiológicas. 
Muitas das aplicações clínicas desses agentes são discutidas de 
modo mais pormenorizado no Cap. 24.
nn Caso 
O Sr. R, de 70 anos de idade, depois de ter acordado à 1 hora 
da manhã com falta de ar pela quarta noite consecutiva, está sen-
do levado de ambulância ao departamento de emergência. Toda 
vez que sentia “um aperto do peito” e “não conseguia respirar”, 
esse desconforto era, de certo modo, aliviado ao sentar na cama. 
Ele também lembra de episódios anteriores de dispnéia ao subir 
escadas.
O exame físico revela taquicardia, hipertensão leve, edema podá-
lico (edema dos pés e da parte inferior das pernas) e estertores 
pulmonares bilaterais na inspiração. A química do sangue não revela 
nenhuma elevação da troponina T (um marcador de lesão dos 
cardiomiócitos), porém uma ligeira elevação da creatinina e do 
nitrogênio de uréia no sangue (BUN). O eletrocardiograma mostra 
evidências de antigo infarto do miocárdio. A ecocardiografia revela 
diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda (a fração de 
sangue no ventrículo ao final da diástole, que é ejetada quando o 
ventrículo se contrai) sem dilatação ventricular. 
Com base nos achados clínicos de redução do débito cardíaco, 
congestão pulmonar e edema periférico, foi estabelecido o diag-
nóstico de insuficiência cardíaca aguda. O aumento da creatinina 
e da uréia do Sr. R também indica um elemento de insuficiência 
renal. A terapia farmacológica é instituída, incluindo um agente 
inotrópico positivo, um vasodilatador coronariano, um inibidor da 
ECA anti-hipertensivo e um diurético de alça. Uma vez estabilizada 
318 | Capítulo Vinte
a condição do Sr. R no decorrer de 3 dias, a dose do diurético de 
alça é diminuída e, a seguir, suspensa. A angiografia coronariana 
eletiva revela estenose significativa do ramo interventricular anterior 
da artéria coronária esquerda. O Sr. R é submetido a angioplastia 
com balão e colocação de stent e, após receber alta, permanece 
estável como paciente ambulatorial. A suspensão do esquema de 
fármacos é acompanhada de dieta com baixo teor de sal e de 
gordura.
QUESTÕES
n 1. Que mecanismos levaram à congestão pulmonar e edema 
podálico no Sr. R?
n 2. Por que foi prescrito um diurético de alça ao paciente?
n 3. De que maneira os inibidores da ECA melhoram a hemodi-
nâmica cardiovascular?
n 4. Que outros tipos de diuréticos encontram-se disponíveis e 
por que não foram escolhidos nesse contexto agudo?
FISIOLOGIA DA REGULAÇÃO DO VOLUME
As alterações que ocorrem no volume plasmático são perce-
bidas, sinalizadas e moduladas por um complexo conjunto de 
mecanismos. Existem sensores de volume localizados por toda 
a árvore vascular, inclusive nos átrios e nos rins. Muitos dos 
reguladores de volume ativados por esses sensores incluem 
hormônios sistêmicos e autócrinos, enquanto outros envolvem 
circuitos neurais. O resultado integrado desses mecanismos de 
sinalização consiste em alterar o tônus vascular e regular a 
reabsorção e excreção renais de Na+. O tônus vascular mantém 
a perfusão tecidual dos órgãos-alvo, e a ocorrência de alterações 
na excreção renal de Na+ modifica o estado de volume total.
DETERMINANTES DO VOLUME INTRAVASCULAR
O volume intravascular consiste numa pequena proporção da 
água corporal total, porém a quantidade de líquido presente 
no compartimento vascular determina criticamente a extensão 
da perfusão tecidual. Cerca de 2/3 da água corporal total são 
intracelulares, enquanto 1/3 é extracelular. Do líquido extrace-
lular (LEC), aproximadamente 3/4 encontram-se no espaço 
intersticial, enquanto 1/4 do LEC consiste em plasma.
Ocorre troca de líquido entre o plasma e o líquido intersticial 
em conseqüência de alterações na permeabilidade capilar, pres-
são oncótica e pressão hidrostática. A permeabilidade capilar 
é determinada, em grande parte, pelas junções existentes entre 
as células endoteliais que revestem um espaço vascular. Os 
leitos capilares de alguns órgãos são mais permeáveis do que 
outros e, em conseqüência, permitem maiores deslocamentos 
de líquido entre compartimentos. No contexto da inflamação 
e de outras condições patológicas (ver adiante), o aumento da 
permeabilidade capilar permite um deslocamento de proteínas 
e outros agentes osmoticamente ativos entre os compartimentos 
intravascular e perivascular. A pressão oncótica é determinada 
pelos componentes solutos moleculares de um espaço líquido, 
que estão diferencialmente distribuídos entre compartimentos 
adjacentes (esses constituintes são considerados osmoticamen-
te ativos). Como a albumina, as globulinas e outras grandes 
proteínas do plasma estão normalmente restritas ao espaço 
plasmático, essas proteínas atuam como agentes osmoticamen-
te ativos, retendo a água no espaço vascular. O gradiente de 
pressão hidrostática através da barreira capilar entre comparti-
mentos constitui outra força envolvida no movimento da água. 
A elevação da pressão intracapilar favorece um aumento da 
transudação de líquido do plasma para o espaço intersticial. 
A relação entre a filtração de líquido e a permeabilidade 
capilar, a pressão oncótica e a pressão hidrostática é represen-
tada pela seguinte equação:
Filtração de Líquido = Kf (Pc – Pif) – (�c – �if) Equação 20.1
onde Kf = permeabilidade capilar, Pc = pressão hidrostática nos 
capilares, Pif = pressão hidrostática do líquido intersticial, �c = 
pressão oncótica capilar, e �if = pressão oncótica do líquido 
intersticial. Essa equação ressalta o fato de que o movimento de 
líquido transcapilar é governado por gradientes entre compar-
timentos, mais do que pelo valor absoluto da pressão de cada 
compartimento. Observe que os termos gradiente hidrostático 
e gradiente oncótico apresentam vetores opostose, portanto, 
favorecem o movimento de líquido em direções opostas. �Pc 
normalmente favorece a transudação da luz capilar para o 
interstício, enquanto ��c normalmente favorece a retenção de 
líquido dentro da luz capilar.
A extensão da filtração de líquido observada ao longo do 
comprimento do capilar difere para cada leito capilar tecidual 
e é determinada pelas propriedades de permeabilidade celular e 
de junção das células endoteliais capilares específicas de tecido. 
No exemplo apresentado na Fig. 20.1, os capilares hepáticos 
filtram o líquido no interstício, ao longo de toda a sua extensão. 
Na extremidade arterial do leito capilar, (Pc + �if) ultrapassa 
(Pif + �c), favorecendo, assim, a filtração de plasma do espaço 
capilar para o espaço intersticial. A Pc diminui gradualmente 
ao longo da extensão do capilar, e a intensidade de filtração de 
líquido no interstício diminui. Na extremidade venosa do capi-
lar, a filtração hidrostática de líquido e a absorção oncótica de 
líquido estão quase equilibradas. Os sinusóides hepáticos, que 
transferem líquido para o espaço intersticial durante a perfusão, 
devolvem esse líquido à circulação através do fluxo linfático. 
Nos leitos capilares de outros tecidos, o gradiente de pressão 
oncótica integrado, que favorece o fluxo do líquido para dentro 
do capilar, equilibra o gradiente de pressão hidrostática inte-
grado, resultando em ausência de alteração efetiva de volume 
entre os espaços vascular e intersticial. Por conseguinte, o esta-
do de equilíbrio dinâmico fisiológico do líquido extracelular 
representa um equilíbrio de forças propulsoras entre líquidos 
dos compartimentos intravascular e intersticial. A ocorrência de 
alterações patológicas nos determinantes dos deslocamentos de 
líquido transcapilares, associada a alterações no processamento 
renal de Na+, pode resultar na formação de edema, conforme 
discutido adiante.
SENSORES DO VOLUME
Os sensores do volume vascular podem ser divididos em siste-
mas de retroalimentação de baixa pressão e de alta pressão. 
O sistema de baixa pressão é constituído pelos átrios e pela 
vasculatura pulmonar. Em resposta a um estresse diminuído 
da parede (por exemplo, causado por uma redução do volume 
intravascular), as células do sistema nervoso periférico que 
revestem os átrios e a vasculatura pulmonar transmitem um 
sinal a neurônios noradrenérgicos na medula oblonga do sistema 
nervoso central (SNC). Esse sinal é transmitido ao hipotálamo, 
resultando em aumento da secreção de hormônio antidiuré-
tico (ADH) pela neuro-hipófise. Juntamente com o aumento do 
tônus simpático periférico, o ADH mantém a perfusão tecidual 
distal. Em resposta a um estresse aumentado da parede (por 
Farmacologia da Regulação do Volume | 319
exemplo, causado por aumento do volume intravascular), as 
células dos átrios produzem e secretam o peptídio natriuré-
tico, promovendo a vasodilatação e natriurese (aumento da 
excreção renal de Na+).
O sistema de alta pressão consiste em barorreceptores espe-
cializados no arco aórtico, seio carotídeo e aparelho justaglo-
merular. Esses sensores modulam o controle hipotalâmico da 
secreção de ADH e o efluxo simpático do tronco encefálico. 
Além disso, o influxo simpático estimula o aparelho justaglo-
merular a secretar renina, uma enzima proteolítica que ativa o 
sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver adiante).
REGULADORES DO VOLUME
Em seu conjunto, os sistemas de retroalimentação de baixa e 
de alta pressão integram sinais de volume neuro-humorais que 
mantêm a homeostasia do volume na presença de perturbações 
desse volume. A resposta neuro-hormonal a determinada altera-
ção no estado do volume é controlada por pelo menos quatro 
sistemas principais: o sistema renina-angiotensina-aldosterona 
(SRAA), os peptídios natriuréticos, o ADH e os nervos simpáti-
cos renais. O SRAA, o ADH e os nervos simpáticos renais 
são ativos em situações de depleção de volume intravascular, 
enquanto os peptídios natriuréticos são liberados em resposta 
a uma sobrecarga do volume intravascular.
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona 
A renina é uma aspartil protease produzida e secretada pelo 
aparelho justaglomerular, um conjunto especializado de 
células musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes 
e eferentes do glomérulo renal. O resultado final da secreção 
de renina consiste em vasoconstrição e retenção de Na+, duas 
ações que mantêm a perfusão tecidual e que aumentam o volu-
me de líquido extracelular (Fig. 20.2).
A liberação de renina pelas células justaglomerulares é con-
trolada por três mecanismos (Fig. 20.3). Em primeiro lugar, 
um mecanismo sensor de pressão direto da arteríola aferente 
aumenta a liberação de renina pelas células justaglomerula-
res em resposta a uma diminuição de tensão. O mecanismo 
molecular dessa liberação não é conhecido, mas pode envolver 
uma sinalização das prostaglandinas. No segundo mecanismo, 
a inervação simpática das células justaglomerulares promove 
a liberação de renina através de sinalização dos receptores �1-
adrenérgicos. Por fim, um mecanismo auto-regulador, conhe-
cido como retroalimentação túbulo-glomerular, percebe a 
Extremidade
arterial
Pc
Pif
πif
Pif
πif
πc
Pc
πc
Extremidade
venosa
Fluxo
Posição ao longo do capilar
Extremidade
arterial
Extremidade
venosa
M
ov
im
en
to
 e
fe
tiv
o 
de
 lí
qu
id
o
0
Para
dentro
Para
fora
A
B
Fig. 20.1 Filtração capilar de líquido. O equilíbrio entre a pressão hidrostática 
e a pressão oncótica determina a filtração de líquido ao longo do capilar. O 
exemplo apresentado aqui é de um capilar hipotético, onde a filtração de 
líquido ultrapassa a reabsorção de líquido. A. Na extremidade arterial do capilar, 
a pressão hidrostática capilar (Pc) apresenta-se elevada (seta longa), e a soma 
da Pc e da pressão oncótica intersticial (�if) ultrapassa a soma da pressão 
hidrostática intersticial (Pif) e pressão oncótica capilar (�c). Por conseguinte, o 
líquido desloca-se do capilar para o espaço intersticial. À medida que a filtração 
de líquido prossegue ao longo da extensão do capilar, o aumento da filtração 
de líquido resulta em diminuição da Pc e elevação da �c, diminuindo, assim, 
a força propulsora para a filtração de líquido do capilar para o interstício. Ao 
longo de toda a extensão do capilar, a Pif e a �if permanecem relativamente 
constantes. B. A representação gráfica do movimento efetivo de líquido ao 
longo da extensão do capilar mostra a diminuição da força propulsora para a 
filtração de líquido no interstício. No capilar hipotético mostrado nesta figura, 
o líquido é filtrado no interstício ao longo de todo o comprimento do capilar; 
os vasos linfáticos finalmente devolvem o excesso de líquido intersticial à 
circulação sistêmica (não ilustrada).
Angiotensinogênio 
(secretado pelo fígado)
Renina
(secretada pelo rim)
Enzima conversora de angiotensina
(expressa no endotélio pulmonar)
Angiotensina I
Angiotensina II
Córtex 
supra-renal
(zona glomerulosa)
A aldosterona (aumento da absorção de NaCl) atua no 
1. Ramo ascendente espesso medular da alça de Henle
2. Túbulo distal
3. Ducto coletor
Túbulo proximal
renal
(aumento da 
absorção de NaCl) 
Arteríolas 
eferentes renais
(vasoconstrição;
mantém a TFG)
Hipotálamo
(sede; aumento da
secreção de ADH) 
Fig. 20.2 Eixo renina-angiotensina-aldosterona. O angiotensinogênio é 
um pró-hormônio secretado na circulação pelos hepatócitos. A renina, uma 
aspartil protease secretada pelas células justaglomerulares do rim, cliva o 
angiotensinogênio em angiotensina I. A enzima conversora de angiotensina 
(ECA), uma protease expressa no endotélio capilar pulmonar (e em outros 
locais), cliva a angiotensina I a angiotensina II. A angiotensina II possui quatro 
ações que aumentam o volume intravascular e que mantêm a perfusão 
tecidual. Em primeiro lugar, a angiotensina II estimula as células da zona 
glomerulosa do córtex supra-renal a secretar aldosterona, um hormônio 
que aumenta a reabsorção renal de NaClem múltiplos segmentos ao longo 
do néfron. Em segundo lugar, a angiotensina II estimula diretamente a 
reabsorção tubular proximal renal de NaCl. Em terceiro lugar, a angiotensina 
II provoca vasoconstrição arteriolar eferente, uma ação que aumenta a pressão 
intraglomerular e, portanto, a TFG. Por fim, a angiotensina II estimula os centros 
da sede do hipotálamo e promove a secreção de ADH.
320 | Capítulo Vinte
chegada de sódio (ou cloreto) no néfron distal e modula a 
liberação de renina. A anatomia do néfron é organizada de tal 
modo que a extremidade distal do ramo ascendente espesso 
(RAE) cortical de cada néfron está estreitamente justaposta ao 
mesângio justaglomerular do mesmo néfron. Essa proximidade 
espacial permite uma rápida regulação da atividade arteriolar 
aferente e mesangial glomerular pela concentração de eletró-
litos e/ou carga de sal no néfron distal. As células da mácula 
densa do ramo ascendente espesso cortical respondem a um 
aumento do aporte luminal de NaCl através de aumento da 
adenosina extracelular no interstício justaglomerular, ativando, 
assim, os receptores A1 nas células mesangiais justaglomeru-
lares. Por outro lado, a diminuição do aporte de NaCl luminal 
ativa uma cascata de sinalização de prostaglandinas que cul-
mina em liberação aumentada de renina pelas células justaglo-
merulares. Acredita-se que o mecanismo pelo qual as células 
da mácula densa percebem o aporte de NaCl luminal envolva 
tanto a concentração luminal de NaCl quanto a intensidade de 
fluxo de líquido luminal.
A renina plasmática cliva o pró-hormônio hepático circu-
lante de 14 aminoácidos angiotensinogênio no decapeptídio 
angiotensina I. Por sua vez, a angiotensina I é clivada no octa-
peptídio ativo angiotensina II (AT II) pela enzima conversora 
de angiotensina (ECA), uma carboxipeptidase localizada na 
superfície das células endoteliais. A ECA é altamente expres-
sa no endotélio vascular pulmonar, mas também é encontrada 
sobre a superfície de outras células endoteliais, incluindo as 
que revestem as artérias coronárias. A atividade da ECA regula 
a produção local de AT II em todos os leitos vasculares. Com 
efeito, um sistema de renina-angiotensina “local”, que ainda 
não foi totalmente elucidado, também é expresso na vascu-
latura, produzindo essas substâncias como fatores autócrinos, 
independentemente do rim e do fígado. A ECA possui ampla 
especificidade proteolítica de substrato, que inclui a bradici-
nina e outras cininas, autacóides venodilatadores liberados 
em resposta à inflamação. Por esse motivo, a ECA é também 
conhecida como cininase II. A atividade de cininase possui 
conseqüências farmacológicas importantes, conforme discutido 
adiante.
A AT II possui pelo menos quatro ações fisiológicas: (1) 
estimulação da secreção de aldosterona por células da zona glo-
merulosa das glândulas supra-renais; (2) reabsorção aumentada 
de NaCl no túbulo proximal e em outros segmentos do néfron; 
(3) estimulação da sede e secreção de ADH; e (4) vasoconstri-
ção arteriolar. Todas essas quatro ações aumentam o volume 
intravascular e, portanto, ajudam a manter a pressão de perfu-
são: a secreção de aldosterona aumenta a reabsorção tubular 
distal de Na+; a reabsorção tubular proximal de NaCl aumenta 
a fração do Na+ filtrado que é reabsorvida; a estimulação da 
sede aumenta a água livre absorvida na vasculatura; a secreção 
de ADH aumenta a absorção de água livre no ducto coletor; e 
a vasoconstrição arteriolar mantém a pressão arterial. 
Todas essas ações da AT II são mediadas pela sua ligação 
ao subtipo 1 do receptor de AT II (receptor AT1), um recep-
tor acoplado à proteína G. As ações da AT II são mais bem 
compreendidas nas células musculares lisas vasculares, onde 
o receptor AT1 ativa a fosfolipase C, levando à liberação de 
Ca2+ das reservas intracelulares e ativação da proteinocinase 
C. A inibição do AT1 pode resultar em relaxamento das células 
musculares lisas vasculares e, portanto, em diminuição da resis-
tência vascular sistêmica e da pressão arterial (ver adiante). Um 
segundo receptor de AT II acoplado à proteína G, denominado 
AT2, é expresso mais proeminentemente no tecido fetal do que 
no tecido adulto. O receptor AT2 parece desempenhar um papel 
vasodilatador.
Peptídios Natriuréticos
Os peptídios natriuréticos são hormônios liberados pelos átri-
os, pelos ventrículos e pelo endotélio vascular em resposta a 
uma sobrecarga de volume. Foram identificados três peptídios 
natriuréticos: os peptídios natriuréticos tipo A, tipo B e tipo 
C. O peptídio natriurético tipo A (ANP) é liberado primaria-
mente pelos átrios, enquanto o peptídio natriurético tipo B 
(BNP) é liberado principalmente pelos ventrículos. O peptídio 
natriurético tipo C (CNP) é liberado pelas células endoteliais 
vasculares.
K+
Na+
2Cl-
Gs
Gi
Gs
Célula
justaglomerular
β1-AR
Receptor A1
Receptor de PG
Luz tubular
Prostaglandinas (PG)
cAMP
Renina
COX-2
[Na+] 
Na+
Cl-
K+
[Cl-]
Agonista �1
Célula da mácula
densa
NKCC2
Adenosina (A)
?
Fig. 20.3 Modulação da liberação de renina. A renina é liberada pelas células 
justaglomerulares em resposta a diversos estímulos que sinalizam uma depleção 
de volume. Em primeiro lugar, a redução da pressão na arteríola aferente (não 
mostrada) estimula a liberação aumentada de renina, possivelmente através da 
liberação de prostaglandinas. Em segundo lugar, as células justaglomerulares 
expressam receptores �1-adrenérgicos (�1-AR) acoplados à Gs, que estimula 
a adenilil ciclase a aumentar o nível intracelular de cAMP, que constitui 
um estímulo para a liberação de renina. Em terceiro lugar, as células que 
revestem os segmentos diluidores do néfron modulam a liberação de renina, 
com base na intensidade do fluxo luminal de NaCl. Em casos de diminuição 
do fluxo de NaCl, a entrada diminuída de Cl- através do transportador de 
Na+/2Cl-/K+ (NKCC2), na membrana apical das células da mácula densa no 
túbulo contorcido distal, estimula a atividade da ciclo-oxigenase-2 (COX-2), 
aumentando a produção de prostaglandinas. As prostaglandinas difundem-se 
e ativam os receptores de prostaglandinas (PG) das células justaglomerulares, 
que estimulam a liberação de renina através de aumento na produção de 
cAMP. Em contrapartida, o aumento do aporte de NaCl no RAE cortical leva, 
através de mecanismos ainda controvertidos, a um aumento da geração de 
adenosina no interstício mesangial justaglomerular. A ativação dos receptores 
A1 das células justaglomerulares acoplados à Gi diminui o cAMP intracelular, 
levando a uma liberação diminuída de renina.
cliente
Realce
cliente
Realce
cliente
Realce
Farmacologia da Regulação do Volume | 321
Os peptídios natriuréticos são liberados em resposta a um 
aumento do volume intravascular, um efeito que pode ser sina-
lizado por um estiramento aumentado das células secretoras de 
peptídios natriuréticos. Os peptídios natriuréticos circulantes 
ligam-se a três receptores, denominados NPR-A, NPR-B e 
NPR-C. Os receptores NPR-A e NPR-B são proteínas trans-
membrana com atividade intrínseca de guanilil ciclase (ver 
Cap. 1). A ativação desses receptores aumenta os níveis intra-
celulares de cGMP. O NPR-C carece de um domínio guanilil 
ciclase intracelular e pode atuar como receptor “chamariz” ou 
“tampão”, reduzindo, assim, o nível de peptídio natriurético 
circulante disponível para ligação aos dois receptores de sinali-
zação. Tanto o ANP quanto o BNP ligam-se com alta afinidade 
ao NPR-A, enquanto apenas o CNP liga-se ao NPR-B. Todos os 
três peptídios natriuréticos ligam-se ao NPR-C (Fig. 20.4A).
Os peptídios natriuréticos afetam o sistema cardiovascular, 
os rins e o sistema nervoso central. A integração de sinais deri-
vados dos peptídios natriuréticos serve para diminuir a sobre-
carga de volume e suas seqüelas. O ANP relaxa o músculo liso 
vascular através de aumento do cGMP intracelular, que induz 
à desfosforilação da cadeia leve de miosina, com relaxamento 
vascular subseqüente (ver Cap. 21).O ANP também aumenta a 
permeabilidade do endotélio capilar; esse efeito reduz a pressão 
arterial ao favorecer a filtração de líquido do plasma para o 
interstício (ver Equação 20.1).
No rim, os peptídios natriuréticos promovem tanto um 
aumento da taxa de filtração glomerular (TFG) quanto a natriu-
rese. A TFG aumenta devido à constrição da arteríola eferente 
e dilatação da arteríola aferente, resultando em maior pressão 
intraglomerular e, portanto, em aumento da filtração de plasma. 
Os efeitos natriuréticos sobre o rim resultam do antagonismo 
da ação do ADH nos ductos coletores e do antagonismo da 
reabsorção de Na+ em múltiplos segmentos do néfron distal.
Os efeitos centrais dos peptídios natriuréticos não estão tão 
bem estabelecidos, porém incluem uma diminuição da percepção 
da sede (e, portanto, diminuição da ingestão de líquido), libera-
ção diminuída de hormônio antidiurético e redução do tônus sim-
pático. Os mecanismos de sinalização que medeiam essas ações 
são incertos, mas podem ocorrer através do CNP, visto que esse 
peptídio natriurético é expresso em altos níveis no cérebro.
Embora muitos dos efeitos dos peptídios natriuréticos ainda 
não estejam elucidados por completo, esses hormônios pare-
cem desempenhar um importante papel na regulação da fisio-
patologia do excesso de volume. Recentemente, houve muito 
interesse pela relação existente entre os peptídios natriuréticos 
e a insuficiência cardíaca, e a fisiologia e farmacologia dos pep-
tídios natriuréticos e seus receptores continuam evoluindo.
Hormônio Antidiurético
O hormônio antidiurético (ADH, também conhecido como 
vasopressina) é um hormônio nonapeptídico secretado pela 
neuro-hipófise em resposta a um aumento da osmolalidade 
plasmática ou à presença de hipovolemia grave. O ADH pro-
GDP
GTP
cAMP
ATP
Água
Água
AQP2
BA
GTP
ANP/BNP
cGMP
NPR-A
NPR-C
Efeitos biológicos, 
incluindo aumento da 
natriurese
Degradação Internalização
Luz do 
ducto 
coletor
Membrana 
apical
Membrana 
basolateral
Vasopressina/
ADH
Vesícula contendo AQP2
Receptor V2
Adenilil
ciclase
Translocação/inserção
Fig. 20.4 Vias de sinalização dos peptídios natriuréticos e hormônio natriurético. A. Os peptídios natriuréticos do tipo A e do tipo B (ANP e BNP) são 
hormônios secretados em resposta a uma sobrecarga de volume. Esses peptídios ligam-se ao receptor de peptídios natriuréticos A (NPR-A) e ao receptor de 
peptídios natriuréticos C (NPR-C). O NPR-A é um receptor transmembrana com atividade intrínseca de guanilil ciclase. Os efeitos dos peptídios natriuréticos, 
incluindo aumento da natriurese, são mediados por aumentos nos níveis intracelulares de cGMP. Acredita-se que o NPR-C seja um “receptor chamariz”, visto 
que a proteína não tem nenhum domínio intracelular identificado. A ligação do peptídio natriurético ao NPR-C pode resultar em internalização do receptor 
e degradação do receptor internalizado juntamente com o seu peptídio natriurético ligado. Um terceiro peptídio natriurético, o CNP, é expresso pelas células 
endoteliais vasculares e liga-se ao NPR-B (não ilustrado). B. O hormônio antidiurético (ADH), também conhecido como vasopressina, é secretado pelo hipotálamo 
em resposta a um aumento da osmolalidade e depleção de volume. O ADH medeia a reabsorção de água pelo ducto coletor renal através da ativação do 
receptor V2 acoplado à Gs. A ativação de Gs leva a um aumento da atividade da adenilil ciclase e dos níveis de cAMP. O cAMP aumenta a reabsorção de água 
pelo ducto coletor ao promover a translocação e a inserção de vesículas contendo canais de água de aquaporina (AQP2) na membrana apical do ducto coletor. 
O aumento da AQP2 na membrana apical resulta em aumento do fluxo de água através do ducto coletor e, portanto, em maior reabsorção de água filtrada. A 
hidrólise do cAMP pela fosfodiesterase leva à remoção da AQP2 da membrana luminal por endocitose de vesículas contendo AQP2 (não ilustradas).
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322 | Capítulo Vinte
voca constrição da vasculatura periférica e promove a reabsor-
ção de água no ducto coletor renal. Suas ações são mediadas 
por dois receptores distintos acoplados à proteína G. O receptor 
V1, que é encontrado nas células musculares lisas vasculares, 
estimula a vasoconstrição através de um mecanismo mediado 
pela Gq. O receptor V2, presente nas células principais do ducto 
coletor, estimula a reabsorção de água através de um mecanismo 
mediado pela Gs (Fig. 20.4B). Esse sinal da Gs aumenta o nível 
citosólico de cAMP, resultando em ativação da proteinocinase 
A (PKA). A PKA fosforila e ativa proteínas responsáveis pelo 
transporte de vesículas contendo aquaporina 2, uma proteína de 
canal de água, para a membrana apical. A expressão aumentada 
da aquaporina 2 na membrana apical promove um aumento na 
reabsorção de água. A regulação da reabsorção renal de água 
no ducto coletor modula a osmolalidade urinária e plasmática 
e atua como mecanismo de reserva para aumentar o volume 
intravascular em situação de desidratação grave.
Nervos Simpáticos Renais
Os nervos simpáticos renais inervam as arteríolas tanto afe-
rentes quanto eferentes. Em resposta a uma redução do volu-
me intravascular, os nervos simpáticos renais diminuem a 
TFG ao estimular a constrição da arteríola aferente em maior 
grau do que a da arteríola eferente. A diminuição da TFG em 
decorrência da constrição preferencial da arteríola aferente 
leva, em última análise, a uma diminuição da natriurese. Os 
nervos simpáticos renais também aumentam a produção de 
renina através da estimulação dos receptores �1-adrenérgicos 
nas células mesangiais justaglomerulares e aumentam a reab-
sorção tubular proximal de NaCl.
CONTROLE RENAL DA EXCREÇÃO DE NA+
No decorrer de 24 horas, os rins filtram aproximadamente 180 L 
de líquido. Para aumentar ou diminuir o volume de líquido cor-
poral, os rins devem aumentar ou diminuir a reabsorção renal 
de Na+ do grande volume diário de filtrado glomerular. Por 
esse motivo, os mecanismos neuro-hormonais que controlam 
o estado do volume extracelular possuem ações importantes 
sobre o rim. A compreensão do controle renal da excreção de 
Na+ é de suma importância para entender o papel que o rim 
desempenha na regulação do volume dos líquidos corporais.
O glomérulo renal produz um ultrafiltrado de plasma que 
segue o seu fluxo e que é processado pelo néfron, a unidade 
funcional do rim (Fig. 20.5). O néfron pós-glomerular é respon-
sável pela reabsorção de água e solutos do filtrado, bem como 
pela excreção de produtos de degradação metabólica e xenobió-
ticos, incluindo fármacos. As células epiteliais tubulares renais 
do néfron pós-glomerular envolvem uma luz tubular comprida, 
o “espaço urinário”, que leva aos ureteres, à bexiga urinária e 
à uretra. A princípio, as concentrações de solutos filtrados no 
ultrafiltrado glomerular são iguais às do plasma. À medida que 
o ultrafiltrado prossegue pelo néfron, as concentrações de solu-
tos do filtrado são seqüencialmente alteradas por canais especí-
ficos de substratos e transportadores na membrana luminal (ou 
apical) das células epiteliais tubulares renais polarizadas. Por 
sua vez, a função desses canais é influenciada por alterações 
das concentrações de solutos nas próprias células, reguladas, 
em parte, por canais e transportadores no lado contraluminal 
(ou basolateral) das células. A regulação do volume sistêmico 
pelo rim é efetuada pela ação integrada de canais iônicos e 
transportadores iônicos apicais e basolaterais e pela reabsorção 
concomitante de água.
O néfron além do glomérulo exibe uma notável heteroge-
neidade ao longo de sua extensão. Quatro segmentos do néfron 
mostram-se particularmente importantes para a farmacologia 
da regulação do volume corporal (Fig. 20.5). Esses quatro seg-
mentos são o túbulo proximal, o RAE da alça de Henle, o 
túbulo contorcido distal (TCD) e o ducto coletor cortical 
(DCC). Em cada um desses segmentos tubulares, uma inter-
relação complexa, porém rigorosamente coordenada, detrans-
portadores e/ou canais iônicos específicos de cada segmento 
colabora na reabsorção de NaCl da luz, através da monocamada 
celular do epitélio tubular, para o espaço intersticial. A reab-
sorção de NaCl é essencial para a retenção de água sistêmica. 
O transporte de solutos e de água através de cada segmento 
exige a coordenação da função transportadora nas membranas 
luminais e basolaterais. Além disso, o transporte paracelular de 
íons através das junções firmes entre células exige a regulação 
Glomérulo
Diuréticos
tiazídicos
JG
TCP
RDDRAD
TCD
CCD
DCME
DCMI
1
3
4
2
Inibidores da 
anidrase carbônica 
Arteríola aferente
Arteríola eferente
Diuréticos de alça Diuréticos de alça Diuréticos de alça 
RAEC
RAEM
Diuréticos Diuréticos 
poupadorespoupadores
de potássiode potássio
Diuréticos 
poupadores
de potássio
Fig. 20.5 Anatomia do néfron e locais de ação dos diuréticos. A filtração 
do líquido do néfron começa no glomérulo, onde um ultrafiltrado do plasma 
penetra no espaço epitelial renal (urinário). A seguir, esse ultrafiltrado flui 
através de quatro segmentos seqüenciais do néfron (1-4). A partir do glomérulo, 
o ultrafiltrado dirige-se para o túbulo contorcido proximal (TCP) (1) e, a seguir, 
para a alça de Henle (2), que inclui o ramo descendente delgado (RDD), o 
ramo ascendente delgado (RAD), o ramo ascendente espesso medular (RAEM) 
e o ramo ascendente espesso cortical (RAEC) da alça de Henle. O túbulo 
contorcido distal (TCD) (3) inclui a mácula densa e o aparelho justaglomerular 
(JG). O ducto coletor (4) consiste no ducto coletor cortical (DCC), ducto coletor 
medular externo (DCME) e ducto coletor medular interno (DCMI). Os agentes 
farmacológicos inibem transportadores de solutos específicos no interior de 
cada segmento do néfron. Os inibidores da anidrase carbônica atuam no 
túbulo contorcido proximal; os diuréticos de alça atuam nos ramos ascendentes 
espessos medular e cortical; os diuréticos tiazídicos inibem o transporte de 
solutos no túbulo contorcido distal; e os diuréticos poupadores de potássio 
inibem a reabsorção de Na+ no ducto coletor.
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Farmacologia da Regulação do Volume | 323
da comunicação intercelular. A integração dos componentes 
transcelular e paracelular do transporte transepitelial requer a 
integração dos sinais transmitidos por sensores das concentra-
ções de íons extracelulares e intracelulares e do volume intra-
celular, extracelular local e sistêmico. A alteração do transporte 
de íons por fármacos em qualquer segmento do néfron pode 
induzir uma regulação compensatória nos segmentos mais dis-
tais do néfron.
Túbulo Proximal
O túbulo proximal (TP) é o primeiro local de reabsorção no 
néfron. É responsável por cerca de dois terços da reabsorção 
de sódio, 85 a 90% da reabsorção de bicarbonato e ~60% da 
reabsorção de cloreto (Fig. 20.6). Simportadores específicos 
acoplados ao sódio na membrana apical do túbulo proximal 
impulsionam a reabsorção renal de glicose, aminoácidos, fosfa-
to e sulfato. O túbulo proximal também medeia a secreção e 
a reabsorção de ácidos orgânicos fracos e bases acoplados ao 
simporte ou contratransporte de sódio ou prótons, ou a mecanis-
mos de troca de ânions. Entre esses ácidos fracos e bases fracas, 
existem muitos dos fármacos utilizados para regular o volume 
sistêmico (ver adiante).
A reabsorção de bicarbonato requer a ação coordenada de 
transportadores de íons apicais e basolaterais, juntamente com 
atividades enzimáticas apicais e intracelulares (Fig. 20.6). Na 
superfície luminal do túbulo proximal, o bicarbonato filtrado 
depara-se com a secreção ativa de prótons através das micro-
vilosidades da borda em escova do túbulo proximal. Dois ter-
ços do efluxo de prótons ocorrem em troca do influxo de Na+ 
através do trocador de Na+/H+ NHE3. O terço restante de 
efluxo de prótons é mediado pela H+-ATPase (vH+ ATPase) 
vacuolar.
A permeabilidade da membrana luminal da célula tubular 
proximal ao HCO3– é baixa. Todavia, o folheto externo da 
membrana luminal abriga a exoenzima ligada ao glicosilfosfa-
tidilinositol, a anidrase carbônica IV (CAIV). A CAIV con-
verte o HCO3– luminal em CO2 e OH–. A OH– é rapidamente 
hidratada a água pela quantidade abundante de prótons locais, 
e o CO2 sofre difusão livre no citoplasma da célula epitelial do 
túbulo proximal. O CO2 intracelular é rapidamente reidratado a 
HCO3– pela anidrase carbônica II (CAII) citoplasmática; essa 
reação consome a OH– intracelular acumulada em conseqüência 
das atividades de expulsão de H+ do NHE3 apical e da vH+ 
ATPase. O HCO3– produzido pela reação da CAII é então co-
transportado com Na+ através da membrana basolateral da célu-
la epitelial, respondendo pela reabsorção efetiva de sódio e de 
bicarbonato. O co-transportador de Na+/HCO3–, NBC1, medeia 
o efluxo basolateral eletrogênico de 3 íons HCO3– com cada 
íon Na+ co-transportado. Os canais de K+ basolaterais mantêm 
um potencial de membrana negativo interno para intensificar a 
força propulsora para o efluxo efetivo de duas cargas negativas 
a cada ciclo de transporte do NBC1. Evidências recentes tam-
bém sugerem a presença de várias formas distintas de anidrase 
carbônica na superfície extracelular da membrana basolateral, 
que ajudam a dissipar o acúmulo local de bicarbonato no inte-
rior do pequeno espaço intersticial existente entre as células 
epiteliais e os capilares peritubulares.
A absorção de solutos no túbulo proximal é isosmótica — a 
água acompanha os íons reabsorvidos para manter o equilíbrio 
osmótico. No passado, acreditava-se que o fluxo de água fos-
se, em grande parte, paracelular. Entretanto, dados obtidos de 
camundongos geneticamente modificados para a ausência do 
canal de água aquaporina AQP1 (e de casos raros de seres 
humanos que carecem de AQP1) demonstraram que a maior 
parte da reabsorção de água tubular proximal é transcelular. 
O papel importante das aquaporinas na permeabilidade transe-
pitelial à água parece atuar em todos os segmentos do néfron 
permeáveis à água.
Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle
O líquido tubular que emerge do ramo ascendente delgado é 
hipertônico e apresenta uma elevada concentração de NaCl. 
O RAE reabsorve NaCl sem água concomitante, diluindo o 
líquido tubular (Fig. 20.7). Juntamente com a reabsorção de 
uréia, a reabsorção de NaCl também produz o soluto intersticial 
necessário para o mecanismo de concentração em contracor-
rente, que gera e mantém o gradiente osmótico corticomedular 
do rim. O RAE reabsorve entre 25 e 35% da carga filtrada 
de Na+ por intermédio do co-transportador de Na+-K+-2Cl– da 
membrana luminal, o NKCC2. O Cl– importado pelo NKCC2 
sai pelo lado basolateral da célula através dos canais de clo-
reto CIC-K2. O Na+ importado da célula através do NKCC2 
sai pelo lado basolateral da célula através da Na+/K+-ATPase. 
Devido à sua carga negativa, a saída do Cl– através do CIC-
K2 despolariza a célula. A estequiometria da Na+/K+-ATPase, 
isto é, saída de 3Na+ por entrada de 2K+, contrabalança, em 
parte, essa despolarização; a repolarização adicional da célula 
é efetuada pelo canal de K+ apical, ROMK, que recicla na luz 
H+
H+
H+ + HCO3
-
H2CO3
CO2 + H2O
CO2 + H2O
Acetazolamida 
Acetazolamida
Na+
NBC1
Na+
3HCO3
-
H2CO3
3Na+
2K+
Membrana
apical
Luz do túbulo
contorcido
proximal
Membrana
basolateral
NHE3
vH+
ATPase
Na+/K+
ATPase
CAII
CAIV
Fig. 20.6 Célula do túbulo contorcido proximal. Ocorre reabsorção de uma 
porcentagem significativa de Na+ do túbulo contorcido proximal através do 
antiportador de Na+/H+, NHE3. A ação desse antiportador, juntamente com 
a de uma ATPase vacuolar (vH+ ATPase) da membrana apical, resulta em 
extrusão significativa de H+ no espaço urinário do túbulo contorcido proximal. 
A expulsão de H+ está acoplada à reabsorção de HCO3- pela ação de uma 
anidrase carbônica IV (CAIV) da membrana apical, que catalisa a clivagem de 
HCO3- em OH- e CO2. OH- combina-se com H+ para formar água, enquanto 
o CO2 difunde-se no citoplasmada célula epitelial. A enzima citoplasmática 
anidrase carbônica II (CAII) catalisa a formação de HCO3- a partir de CO2 e 
OH-; a seguir, o HCO3- é transportado para o interstício, juntamente com Na+. 
O resultado final desse processo consiste na reabsorção de HCO3- e Na+ pelo 
co-transportador basolateral, NBC1. A acetazolamida inibe ambas as isoformas 
da anidrase carbônica; a diminuição da atividade da anidrase carbônica resulta 
em absorção diminuída de Na+ e HCO3-
324 | Capítulo Vinte
o K+ importado no interior da célula através do NKCC2. A 
atuação coordenada desses transportadores e canais apicais e 
basolaterais gera um potencial elétrico positivo na luz através 
do RAE. Essa diferença de potencial transepitelial impulsiona 
a reabsorção paracelular de Na+ adicional da luz para o inters-
tício. O componente paracelular de reabsorção de Na+, ~50% 
do Na+ reabsorvido pelo RAE, reduz efetivamente em 50% o 
custo energético para o RAE (medido na forma de consumo de 
ATP), visto que o transporte de Na+/K+ consome a maior parte 
do ATP da célula do RAE. Mesmo com a energia conservada 
pela via absortiva de Na+ paracelular, o RAE, que atua em sua 
capacidade máxima, pode consumir até 25% da produção cor-
poral total de ATP, ~65 moles por dia em repouso. O potencial 
transepitelial positivo na luz do RAE também impulsiona a 
reabsorção paracelular de íons cálcio e magnésio luminais.
Túbulo Contorcido Distal 
O túbulo contorcido distal, uma continuação do segmento dilui-
dor, reabsorve ativamente cerca de 2 a 10% da carga filtrada de 
NaCl, enquanto permanece impermeável à água luminal (Fig. 
20.8). O Na+ luminal penetra nas células epiteliais do túbulo 
contorcido distal através do co-transportador Na+-Cl– de NCC1, 
independente de K+ e eletroneutro. A saída basolateral de Na+ 
é mediada pela Na+/K+-ATPase, enquanto o Cl– importado sai 
por vias aniônicas basolaterais, que incluem tanto canais de 
Cl– eletrogênicos quanto (pelo menos no camundongo) co-
transporte de K+-Cl– eletroneutro. O túbulo contorcido distal 
(TCD) também medeia a reabsorção transepitelial de íons cál-
cio e magnésio luminais por intermédio de canais de cálcio 
TRPV5 regulados e íons específicos e canais de magnésio 
TRPM6 na membrana apical. O cálcio reabsorvido atravessa a 
membrana basolateral da célula do TCD através de trocadores 
de Na+/Ca2+ específicos NCX e Ca2+-ATPases. Acredita-se que 
o magnésio siga mecanisticamente vias semelhantes, seletivas 
para Mg2+.
Ducto Coletor
Essa porção terminal do néfron é dividida em segmentos cor-
tical, medular externo e medular interno do ducto coletor 
(Fig. 20.9). As porções mais proximais do ducto coletor (DC) 
são constituídas por dois tipos de células: as células princi-
pais e as células intercaladas. As células principais reab-
sorvem entre 1 e 5% da carga filtrada de sódio, dependendo 
dos níveis plasmáticos de aldosterona (a aldosterona aumenta 
a reabsorção de sódio e a retenção de água, ver adiante). O 
Na+ luminal penetra nas células principais do ducto coletor 
cortical através de canais de Na+ epiteliais heterotriméricos, 
ENaC, na membrana apical. O Na+ intracelular sai pelo lado 
basolateral da célula através da Na+/K+-ATPase. As células 
principais também secretam K+ na luz para manter um con-
trole estrito do [K+] plasmático, bem como para minimizar a 
diferença de potencial transepitelial resultante da reabsorção 
de Na+. Além disso, as células principais corticais e medula-
res externas, bem como as células do ducto coletor medular 
K+
K+
Na+
Ca2+
Mg2+
Na+
3Na+
2K+
Cl-
10mV
2Cl- NKCC2
Membrana
apical
Luz do
ramo ascendente
espesso medular Diuréticos de alça
Membrana
basolateral
Na+/K+
ATPase
ROMK CLC-K2
Fig. 20.7 Célula do ramo ascendente espesso medular. O ramo ascendente 
espesso medular da alça de Henle absorve Na+ através de um transportador de 
Na+/K+/2Cl- (NKCC2) na membrana apical. A Na+/K+-ATPase bombeia sódio do 
citoplasma para o interstício, e um canal de Cl- basolateral (CLC-K2) transporta 
o Cl- no interstício. O K+ é primariamente reciclado no espaço urinário através 
de um canal de K+ luminal (ROMK). As atividades combinadas do ROMK apical 
e do CLC-K2 basolateral resultam em uma diferença de potencial transepitelial 
positiva na luz (de aproximadamente 10 mV), que impulsiona a absorção 
paracelular de cátions, incluindo Ca2+ e Mg2+. Os diuréticos de alça inibem 
o NKCC2, resultando em aumento significativo da excreção renal de sódio. 
A ruptura do potencial transepitelial positivo por diuréticos de alça também 
aumenta a excreção de Ca2+ e Mg2+.
Fig. 20.8 Célula do túbulo contorcido distal. As células do túbulo contorcido 
distal absorvem Na+ através de um co-transportador de NaCl (NCC1) da 
membrana apical. A seguir, o Na+ é transportado através da membrana 
basolateral para o interstício, por intermédio da Na+/K+-ATPase, enquanto o 
Cl- é menos transportado do citosol para o interstício através dos canais de 
Cl- (gcl-) e, talvez, por intermédio de co-transporte de K+-Cl- (não ilustrado). 
As células epiteliais renais do túbulo contorcido distal também absorvem Ca2+ 
através de canais de Ca2+ (TRPV5) da membrana apical, enquanto o Ca2+ é 
transportado através da membrana basolateral para o interstício pelo trocador 
de Na+/Ca2+, NCX1, e por intermédio do canal de Ca2+, PMCA (não ilustrado). 
Os tiazídicos inibem o NCC1, resultando em aumento da excreção de Na+. Os 
tiazídicos também aumentam a absorção de Ca2+ pelas células epiteliais através 
de um mecanismo desconhecido (não ilustrado).
Ca2+
3Na+
2K+
Cl-
TRPV5
gCl-
Membrana
apical
Tiazídicos
Membrana
Basolateral
Na+
Cl-
NCC1
Na+/K+
ATPase
Ca2+
3Na+
NCX1
Luz do túbulo
contorcido distal
Farmacologia da Regulação do Volume | 325
interno, expressam canais de água responsivos à vasopressina 
(ADH). O ADH ativa a reabsorção de água ao estimular um 
receptor V2 acoplado à proteína Gs na membrana basolateral. 
Por sua vez, a sinalização da proteína Gs promove a inserção 
reversível de vesículas intracelulares contendo canais de água 
de aquaporina 2 (AQP2) na membrana apical (Fig. 20.4B). 
Pelo menos dois subtipos de células intercaladas contribuem 
para o equilíbrio ácido-básico sistêmico através da secreção 
de bicarbonato ou de prótons. As células intercaladas também 
podem regular a absorção de Cl– através de trocadores de 
ânions, a absorção de K+ por H+/K+-ATPases luminais eletro-
neutras e a secreção de NH4+ por proteínas relacionadas com 
os antígenos eritróides Rhesus (Rh).
FISIOPATOLOGIA DA FORMAÇÃO DE EDEMA 
O edema é definido como o acúmulo de líquido no espaço inters-
ticial. O edema pode ser exsudativo (com elevado conteúdo 
protéico) ou transudativo (com baixo conteúdo protéico, cons-
tituindo, essencialmente, um ultrafiltrado de plasma). O edema 
exsudativo ocorre como parte da resposta inflamatória aguda 
(ver Cap. 40). O tipo de edema considerado aqui é o edema 
transudativo, que pode resultar da retenção renal patológica 
de Na+.
Em condições fisiológicas, qualquer aumento da filtração 
de líquido através da membrana capilar é rapidamente contra-
balançado por mecanismos homeostáticos. Esse retorno a um 
ponto de ajuste fisiológico é mediado por três fatores: forças 
osmóticas, drenagem linfática e modulação a longo prazo do 
volume por sensores e sinais fisiológicos. As forças osmóticas 
desempenham um papel imediato no deslocamento dos líquidos 
entre compartimentos. Por exemplo, um deslocamento aumen-
tado de líquido para o espaço intersticial irá resultar em ele-
vação da pressão hidrostática intersticial e da pressão oncótica 
plasmática. Ambas essas variáveis favorecem o deslocamento 
de líquido de volta ao espaço intravascular (Fig. 20.1). O sis-
tema linfático também pode aumentar notavelmente o retorno 
de líquido filtrado, diminuindo, assim, a quantidade de líquido 
filtrado que permanece no espaço intersticial. Ao longo de um 
período de vários dias a semanas, os sensores e sinais de volume 
respondem a mudançasde volume através de uma alteração 
na extensão da natriurese ou reabsorção de sódio necessária 
para manter um volume intravascular constante. Esses siste-
mas combinados monitoram e regulam estreitamente o volume 
intravascular. Por conseguinte, a fisiopatologia da formação 
de edema transudativo quase sempre requer um elemento de 
retenção renal patológica de Na+.
As três situações clínicas mais comuns que resultam em 
formação de edema são a IC, a cirrose e a síndrome nefrótica. 
Todas essas doenças apresentam um comprometimento da reab-
sorção de Na+ causado por alterações patológicas na regulação 
do volume. A compreensão da fisiopatologia da formação do 
edema nessas doenças fornece um fundamento lógico para o 
uso terapêutico de agentes natriuréticos.
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA 
A insuficiência cardíaca é definida pela incapacidade do cora-
ção de perfundir adequadamente os tecidos e órgãos. O débito 
cardíaco inadequado leva a uma redução do fluxo de sangue, 
com conseqüente congestão nos vasos de “capacitância” veno-
sos. O aspecto “congestivo” da insuficiência cardíaca descreve 
a formação de edema, particularmente de edema pulmonar, que 
ocorre em situações nas quais a elevação da pressão venosa 
provoca um acentuado aumento da pressão hidrostática capilar, 
favorecendo a transudação de líquido no espaço intersticial. 
No caso descrito na introdução, o comprometimento da fun-
ção cardíaca do Sr. R levou ao desenvolvimento de congestão 
venosa pulmonar e edema periférico; a congestão pulmonar 
foi responsável pela sensação de dispnéia. A fisiopatologia da 
insuficiência cardíaca é discutida de modo mais pormenorizado 
no Cap. 24; a discussão adiante restringe-se à fisiopatologia da 
formação de edema.
A causa fundamental da retenção de Na+ na IC é a depleção 
percebida de volume (Fig. 20.10). O fluxo sangüíneo arterial 
inadequado é percebido por receptores de volume de alta pres-
são, incluindo o aparelho justaglomerular, como uma redução 
do volume intravascular. Em conseqüência, os rins aumentam 
a produção de renina, resultando em aumento da produção de 
angiotensina II (AT II) e secreção de aldosterona pelo córtex 
da supra-renal. Tanto a AT II quanto a aldosterona aumentam 
a reabsorção renal de Na+. Outros mediadores importantes da 
reabsorção renal aumentada de Na+ podem incluir a endote-
O S
O
O
O
HH
H
O
HO
H
H
H
O OH
O
3Na+
2K+
Na+ ENaC
K+canal de K+
Membrana
apical
Receptor de
mineralocorticóides
Célula principalAmilorida,
Triantereno
Membrana
basolateral
Na+/K+
ATPase
Núcleo 
Aldosterona
Espironolactona
Luz do ducto
coletor cortical
↑ Expressão do ENaC
↑ Expressão da Na+/K+-ATPase
Fig. 20.9 Célula principal do ducto coletor cortical. As células principais 
do ducto coletor cortical absorvem Na+ através de um canal de Na+ (ENaC) 
da membrana apical. A seguir, o Na+ citoplasmático é transportado através da 
membrana basolateral pela Na+/K+-ATPase. Além disso, as células do ducto 
coletor expressam canais de K+ na membrana apical, que permitem a saída 
de K+ para o espaço urinário. A expressão do ENaC e a sua localização na 
superfície apical são moduladas pela aldosterona. A aldosterona liga-se ao 
receptor de mineralocorticóides, que, a seguir, aumenta a transcrição do gene 
que codifica o ENaC, bem como de genes que codificam outras proteínas 
envolvidas na reabsorção de Na+ (como Na+/K+-ATPase). As células principais 
do ducto coletor constituem o local de ação das duas classes de diuréticos 
poupadores de potássio. Os antagonistas do receptor de mineralocorticóides, 
como a espironolactona, inibem competitivamente a interação da aldosterona 
com o receptor de mineralocorticóides e, portanto, diminuem a expressão do 
ENaC. Os inibidores diretos do ENaC, como a amilorida e o triantereno, inibem 
o influxo de Na+ através do canal ENaC.
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326 | Capítulo Vinte
lina, as prostaglandinas e os nervos simpáticos renais; essas 
vias atuam para manter a pressão de perfusão renal e a fração 
de filtração glomerular na presença de depleção percebida de 
volume.
Em condições fisiológicas, os sistemas de baixa pressão, 
como as respostas neurais e os peptídios natriuréticos, perce-
bem o aumento de pressão resultante da congestão venosa, pro-
movendo conseqüentemente a natriurese. Essa resposta imita 
a extensão da reabsorção renal de Na+ e impede a expansão 
patológica do volume de líquido extracelular. Todavia, ambas 
as vias de sinalização neural e dos peptídios natriuréticos estão 
comprometidas na IC. A IC ativa respostas simpáticas excessi-
vas em parte para aumentar o inotropismo ventricular induzido 
pela norepinefrina, aumentando, assim, a fração de ejeção e 
mantendo o débito cardíaco. Os níveis plasmáticos de pep-
tídio natriurético estão significativamente aumentados na IC, 
porém a resistência coexistente dos órgãos-alvo pode atenuar 
a resposta natriurética à concentração aumentada de hormônio 
circulante.
Os diuréticos e os inibidores da ECA possuem aplicação 
significativa na interrupção da fisiopatologia da IC. Conforme 
discutido adiante, os diuréticos diminuem a reabsorção renal 
de Na+ e, portanto, reduzem a expansão do volume extracelular 
que fornece um estímulo para a formação de edema. Como 
foi demonstrado no caso da introdução, os diuréticos podem 
ser utilizados numa situação aguda para reduzir a extensão do 
edema pulmonar. A longo prazo, a retenção diminuída de Na+ 
também afeta a pós-carga ao reduzir o volume intravascular 
e, portanto, a pressão arterial sistêmica e a pressão sistólica 
ventricular. Os inibidores da ECA podem interromper as vias 
de sinalização parácrinas patológicas que, de outro modo, leva-
riam à deterioração do tecido cardíaco e ao agravamento da IC 
(ver adiante).
CIRROSE
A cirrose é causada por fibrose do parênquima hepático em 
conseqüência de inflamação crônica ou agressão hepatotóxica. 
As alterações fibróticas alteram a hemodinâmica hepática, cau-
sando obstrução do efluxo venoso do fígado e aumentando a 
pressão hidrostática na veia porta. A obstrução ao fluxo provoca 
derivação portossistêmica de sangue do fígado para a circula-
ção sistêmica. A lesão hepatocelular compromete as funções de 
síntese e metabolismo do fígado, levando à produção diminuída 
de albumina e de outros contribuintes importantes da pressão 
oncótica do plasma, bem como em produção diminuída de 
fatores da coagulação e hormônios peptídicos. 
O mecanismo da retenção renal de Na+ na cirrose permane-
ce desconhecido; todavia, foram propostos dois modelos (Fig. 
20.11). O modelo de enchimento deficiente (Fig. 20.11A) 
propõe que a obstrução do efluxo venoso hepático resulta 
em elevação da pressão hidrostática intra-hepática. A pressão 
hidrostática elevada provoca aumento na transudação de líqui-
do através dos sinusóides hepáticos e, portanto, aumento do 
fluxo linfático através do ducto torácico. Em condições fisio-
Diminuição da
pressão arterial
Transudação de líquido
Congestão sistêmica e 
pulmonar e drenagem
linfática diminuída 
Elevação da pressão
atrial cardíaca
Expansão do volume 
de líquido extracelular
Percepção de
volume diminuído
pelos sensores renais
Dilatação crônica
das câmaras cardíacas
Atenuação da
resposta natriurética
Retenção renal de sódio
Comprometimento
da função cardíaca
Fig. 20.10 Mecanismo de retenção de Na+ na IC. Na IC, o comprometimento 
da função cardíaca leva a uma redução da pressão arterial e ativação 
subseqüente dos sensores de volume renais. Esses sensores ativam a retenção 
renal de sódio para expandir o volume extracelular e, portanto, corrigir a 
pressão arterial diminuída. A expansão do volume extracelular aumenta a 
pressão atrial cardíaca. No coração em falência, o aumento da pressão atrial 
resulta em elevação da pressão hidrostática nos circuitos pulmonar e sistêmico, 
resultando em transudação de líquido e formação de edema. Além disso, as 
evidências sugerem que a dilatação crônica das câmaras cardíacas leva a uma 
resistência local à estimulação pelopeptídio natriurético; na ausência de uma 
resposta natriurética apropriada, o rim continua reabsorvendo Na+, apesar do 
volume extracelular aumentado.
Obstrução do efluxo
venoso hepático
Formação de ascite
Diminuição do 
volume intravascular
Baixa pressão de 
enchimento venoso
Débito cardíaco baixo
Ativação dos 
barorreceptores
Retenção renal de Na+
Lesão hepática, resultando
em obstrução pós-sinusoidal
Reflexo hepatorrenal
Retenção renal 
primária de Na+
Aumento do 
volume plasmático
Formação de ascite
A “Modelo de enchimento
 deficiente”
“Modelo de 
transbordamento”
B
Fig. 20.11 Mecanismos propostos de retenção de Na+ na cirrose. A 
obstrução pós-sinusoidal na cirrose está associada a uma retenção renal de 
Na+, bem como ao acúmulo de líquido ascítico. Foram propostos dois modelos 
para explicar os mecanismos desses efeitos. A. A obstrução do efluxo venoso 
hepático provoca elevação da pressão hidrostática, dando início à formação de 
ascite. O acúmulo de líquido ascítico diminui o volume intravascular, resultando 
em baixa pressão de enchimento venoso, diminuição do débito cardíaco e 
ativação subseqüente dos barorreceptores arteriais, que iniciam a retenção 
renal de Na+. B. A obstrução pós-sinusoidal ativa o reflexo hepatorrenal, uma 
resposta autônoma que envolve o fígado e o rim, dando início à reabsorção 
renal de Na+ através de um mecanismo que ainda não está bem elucidado. A 
retenção renal de Na+ leva a uma expansão do volume plasmático, elevação 
da pressão hidrostática no circuito porta e formação de ascite.
Farmacologia da Regulação do Volume | 327
lógicas, o sistema linfático é capaz de aumentar acentuada-
mente o seu fluxo, limitando, assim, a extensão de acúmulo de 
líquido intersticial. Todavia, na cirrose, o fluxo linfático pode 
ultrapassar 20 L/dia, sobrepujando a capacidade do sistema 
linfático de devolver o transudato à circulação sistêmica, com 
conseqüente formação de ascite (acúmulo de líquido seroso na 
cavidade abdominal). A formação de ascite diminui o volume 
intravascular, devido ao desvio de líquido do plasma para a 
cavidade abdominal. O volume intravascular diminuído resulta 
em diminuição do débito cardíaco, com ativação subseqüente 
dos barorreceptores que aumentam a retenção renal de Na+. Por 
conseguinte, o modelo de enchimento deficiente assemelha-se, 
conceitualmente, ao mecanismo da formação de edema na IC, 
visto que o rim inicia a reabsorção de Na+ em resposta a uma 
diminuição percebida do volume intravascular.
O modelo por transbordamento postula que a formação 
de ascite envolve um elemento de retenção renal primária de 
Na+ (Fig. 20.11B). Neste modelo, a obstrução pós-sinusoidal 
ativa o reflexo hepatorrenal, uma resposta autônoma incom-
pletamente caracterizada que resulta em aumento da retenção 
renal de Na+. A retenção patológica de Na+ leva à expansão do 
volume intravascular, aumento da pressão hidrostática portal e 
formação de ascite. Embora ainda não tenha sido bem eluci-
dado, esse mecanismo é compatível com vários dos sistemas 
modelos experimentais que demonstram que a retenção renal de 
Na+ na cirrose ocorre antes do desenvolvimento de ascite. 
A formação de ascite poderia envolver elementos de ambos 
os modelos de enchimento deficiente e transbordamento. Ambos 
os modelos começam com a observação de que a cirrose leva a 
uma obstrução significativa do efluxo hepático, e ambos devem 
considerar o comprometimento da hemodinâmica portal, a dimi-
nuição das funções de síntese e secreção hepáticas, resultando em 
diminuição da pressão oncótica do plasma, e interações neurais 
e hormonais pouco caracterizadas entre o fígado e o rim. A elu-
cidação do mecanismo do reflexo hepatorrenal poderá levar, no 
futuro, a intervenções farmacológicas mais efetivas no controle 
do desenvolvimento da ascite na cirrose.
SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica caracteriza-se por proteinúria maciça 
(>3,5 g/dia), edema, hipoalbuminemia e, com freqüência, hiper-
colesterolemia. A causa primária da síndrome nefrótica con-
siste em disfunção glomerular, que pode ser devida a doença 
por imunocomplexos, diabetes, lúpus, amiloidose ou outras 
condições que afetam a função glomerular.
A explicação clássica da formação de edema na síndrome 
nefrótica obedece à seguinte seqüência. Em primeiro lugar, a 
proteinúria maciça resulta em diminuição da pressão oncótica 
plasmática, reduzindo as forças que favorecem a retenção de 
líquido nos capilares e resultando em transudação de líquido no 
interstício. O aumento efetivo da transudação de líquido dimi-
nui o volume intravascular, ativando os sensores de volume a 
intensificar a retenção renal de Na+. A conseqüente expansão do 
volume de líquido, na ausência de síntese compensatória ade-
quada de albumina, mantém a pressão oncótica do plasma baixa 
e a formação contínua de edema. Nesse aspecto, a retenção 
renal de Na+ é secundária a uma diminuição da perfusão arterial 
renal. Entretanto, o edema da síndrome nefrótica também pode 
ser causado por um elemento de retenção renal primária de Na+. 
A retenção primária postulada de Na+ da síndrome nefrótica 
pode localizar-se no néfron distal, em decorrência da resistência 
a peptídios natriuréticos ou de um aumento na atividade do 
sistema nervoso simpático.
Embora o tratamento da síndrome nefrótica possa incluir 
diuréticos para anular a retenção renal de Na+, a correção do 
edema exige tipicamente a correção do distúrbio glomerular 
subjacente, levando finalmente a uma diminuição da protei-
núria e à correção do edema. São utilizados diuréticos a curto 
prazo para minimizar a formação de edema. 
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os moduladores farmacológicos do volume de líquido extrace-
lular podem ser divididos em agentes que modificam os regu-
ladores de volume neuro-hormonais e agentes que atuam 
diretamente sobre os segmentos do néfron, alterando o pro-
cessamento renal de Na+. A primeira categoria inclui agentes 
que interrompem o eixo de renina-angiotensina, alteram os 
níveis circulantes de peptídios natriuréticos ou interrompem 
a sinalização do ADH. A segunda categoria inclui as várias 
classes de diuréticos que estão diretamente dirigidos para a 
função ou expressão de canais ou transportadores renais de íons 
para aumentar a excreção renal de Na+ e, conseqüentemente, 
diminuir o volume de líquido extracelular. Os reguladores de 
volume neuro-hormonais também podem atuar diretamente 
sobre a reabsorção de Na+ através de mecanismos que não estão 
tão bem elucidados quanto aqueles dos diuréticos.
AGENTES QUE MODIFICAM OS REGULADORES 
DE VOLUME
Inibidores do Sistema Renina-Angiotensina
Existem três estratégias farmacológicas para a interrupção do 
sistema renina-angiotensina-aldosterona. Em primeiro lugar, os 
inibidores da ECA interrompem a conversão da angiotensina 
I em angiotensina II. Em segundo lugar, os antagonistas dos 
receptores de angiotensina são antagonistas competitivos do 
receptor AT1 e, por conseguinte, esses agentes inibem os efei-
tos da angiotensina II nos órgãos-alvo. Em terceiro lugar, os 
antagonistas do receptor de mineralocorticóides bloqueiam a 
ação da aldosterona no ducto coletor do néfron. As primeiras 
duas classes de agentes são discutidas aqui; como os antagonis-
tas da ação da aldosterona são considerados diuréticos, esses 
agentes são discutidos adiante (ver “Diuréticos Poupadores de 
Potássio”).
Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina
Com mais freqüência, a interrupção farmacológica do eixo 
renina-angiotensina é efetuada através da inibição da enzima 
conversora de angiotensina (ECA). Como a angiotensina II 
(AT II) constitui o mediador primário da atividade do sistema 
renina-angiotensina-aldosterona, a conversão diminuída da AT 
I em AT II inibe a vasoconstrição arteriolar, diminui a síntese de 
aldosterona, inibe a reabsorção tubular proximal renal de NaCl 
e diminui a liberação de ADH. Todas essas ações resultam em 
diminuição da pressão arterial e aumento da natriurese. Além 
disso,como a ECA cliva proteoliticamente a bradicinina (entre 
outros substratos), os inibidores da ECA também aumentam 
os níveis de bradicinina. A bradicinina provoca relaxamento 
do músculo liso vascular através de sua ligação a receptores 
de bradicinina sobre a superfície das células endoteliais, resul-
tando em mobilização do Ca2+, ativação de eNOS e aumento na 
produção de NO (ver Cap. 21). Por conseguinte, os inibidores 
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328 | Capítulo Vinte
da ECA reduzem a pressão arterial através de uma diminuição 
dos níveis de AT II e aumento dos níveis de bradicinina (Fig. 
20.12).
A contribuição dos níveis plasmáticos reduzidos de aldoste-
rona para os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA 
permanece incerta. Essa incerteza está relacionada com a obser-
vação de que os efeitos vasoconstritores renais da angioten-
sina II são exercidos primariamente na arteríola eferente do 
glomérulo. Uma diminuição preferencial do tônus arteriolar 
eferente em relação ao tônus arteriolar aferente provoca redu-
ção da pressão intraglomerular, resultando em diminuição da 
TFG. Essa redução da TFG pode contrabalançar a diminuição 
antecipada de retenção de Na+/H2O que deveria ocorrer em 
conseqüência dos níveis diminuídos de aldosterona. 
Os inibidores da ECA exibem três padrões de metabolis-
mo. O protótipo do inibidor da ECA, o captopril, representa 
o primeiro padrão: mostra-se ativo quando administrado, mas 
também é processado a um metabólito ativo. O segundo padrão, 
que é o mais comum, exemplificado pelo enalapril e ramipril, 
é de um éster pró-fármaco convertido no plasma em metabólito 
ativo. As formas ativas de cada um desses fármacos são indica-
das pelas letras “-ato” adicionadas ao nome do fármaco; assim, 
o enalaprilato e o ramiprilato são as formas ativas do enalapril 
e do ramipril, respectivamente. O lisinopril é o único exemplo 
do terceiro padrão, em que o fármaco é administrado na forma 
ativa e excretado de modo inalterado pelos rins. O captopril, 
o enalapril, o ramipril e o lisinopril foram todos investigados 
em estudos clínicos de grande escala.
Embora os inibidores da ECA sejam, em geral, bem tolera-
dos, os efeitos adversos importantes desses agentes consistem 
em tosse e angioedema causado pela potencialização da ação 
da bradicinina. A tosse, que é observada em até 20% dos pacien-
tes em uso de captopril, é habitualmente seca e não-produtiva. 
Embora não produza qualquer efeito fisiológico grave, a tosse 
pode causar desconforto, comprometer a qualidade da voz e limi-
tar a aderência do paciente ao tratamento. O angioedema, que 
pode ocorrer em 0,1 a 0,2% dos pacientes, constitui uma causa 
potencialmente fatal de obstrução das vias aéreas. Esse efeito 
adverso quase sempre ocorre dentro das primeiras semanas após 
o início da terapia e pode exigir intervenção de emergência.
Os inibidores da ECA podem precipitar hipotensão e/ou 
insuficiência renal aguda após a primeira dose, razão pela qual 
são administrados numa dose inicial baixa. Esses efeitos adver-
sos são mais comuns em pacientes com estenose bilateral da 
artéria renal. Nesses pacientes, a função renal pode depender da 
atividade aumentada da angiotensina II, visto que os níveis ele-
vados de angiotensina II mantêm a TFG através de constrição 
preferencial da arteríola eferente. Por esse motivo, a estenose 
bilateral da artéria renal constitui uma contra-indicação para a 
terapia com inibidores da ECA. Os inibidores da ECA inter-
rompem a síntese de aldosterona, portanto, podem provocar 
hipercalemia. A hipercalemia é mais comumente observada 
quando os inibidores da ECA são utilizados em associação com 
diuréticos poupadores de potássio (ver adiante), como espiro-
nolactona, amilorida e triantereno.
Os inibidores da ECA são amplamente utilizados no tratamen-
to da hipertensão, IC, infarto agudo do miocárdio e doença renal 
crônica. Em muitos casos, os inibidores da ECA são cada vez 
mais considerados como agentes de primeira linha para a hiper-
tensão, particularmente quando o paciente apresenta disfunção da 
parede ventricular esquerda ou diabetes concomitantes (ver Cap. 
24). Os inibidores da ECA possuem ampla aplicação em todas as 
formas de hipertensão, incluindo a hipertensão em que não ocorre 
nenhum aumento bem definido dos níveis plasmáticos de renina. 
O uso a longo prazo de inibidores da ECA retarda a progressão 
da disfunção contrátil cardíaca observada na IC e após infarto 
do miocárdio através de mecanismos ainda pouco elucidados, 
que podem envolver inibição de fatores de crescimento e hor-
mônios parácrinos, que estimulam a hipertrofia e a fibrose do 
tecido patológico. Os inibidores da ECA também podem retardar 
a progressão da nefropatia diabética, provavelmente através de 
uma atenuação das vias de sinalização parácrinas renais, com 
conseqüente melhora da hemodinâmica renal. Todavia, como o 
uso dos inibidores da ECA está associado a um risco aumentado 
de malformações significativas do feto, seu uso está contra-indi-
cado durante a gravidez (incluindo o tratamento da hipertensão 
associada à gravidez).
Antagonistas dos Receptores de Angiotensina 
Os antagonistas dos receptores AT1, como a losartana e a val-
sartana, inibem a ação da AT II em seu receptor. Em compara-
ção com os inibidores da ECA, os antagonistas dos receptores 
AT1 podem induzir uma inibição mais completa das ações da 
AT II, visto que a ECA não é única enzima capaz de gerar AT 
II. Além disso, como os antagonistas dos receptores AT I não 
Angiotensinogênio
Renina
ECA
Angiotensina I
Angiotensina II
Secreção de 
aldosterona
 (mediada por 
receptores AT1)
Vasoconstrição
(mediada por 
receptores AT1)
Vasodilatação
Diminuição da
resistência vascular
 periférica
Aumento da 
reabsorção de
Na+ e H2O
Aumento da 
resistência vascular
 periférica
Elevação da 
pressão arterial
Diminuição na
pressão arterial
Inibidor da ECA
Antagonistas do
receptor AT1
Cininogênio
Calicreína
Cininase II
Bradicinina
Inativa
Fig. 20.12 Efeitos dos inibidores do sistema renina-angiotensina sobre a 
pressão arterial. Os inibidores da ECA impedem a conversão da angiotensina 
I em angiotensina II (ambas nos pulmões e localmente nos vasos sangüíneos e 
tecidos) e inibem a inativação da bradicinina. Ambas as ações dos inibidores da 
ECA levam à vasodilatação. A inibição da conversão da angiotensina I diminui 
a vasoconstrição mediada por AT1 e reduz a secreção de aldosterona; ambos 
os efeitos atuam para diminuir a pressão arterial. A inibição da atividade da 
cininase II resulta em níveis mais elevados de bradicinina, que promovem 
vasodilatação. A vasodilatação aumentada diminui a resistência vascular 
periférica, que reduz a pressão arterial. Em contrapartida, os antagonistas de 
AT1 (também conhecidos como bloqueadores dos receptores de angiotensina 
ou BRA) diminuem a síntese de aldosterona e interrompem a vasoconstrição 
mediada por AT1, porém não alteram os níveis de bradicinina. Observe que a 
tosse induzida pela bradicinina constitui um importante efeito colateral dos 
inibidores da ECA, mas não dos antagonistas AT1.
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Farmacologia da Regulação do Volume | 329
têm nenhum efeito sobre o metabolismo da bradicinina, seu uso 
pode minimizar a incidência de tosse e de angioedema provoca-
dos pelo fármaco. Entretanto, a incapacidade dos antagonistas 
dos receptores AT1 de potencializar os efeitos vasodilatadores 
da bradicinina pode resultar em vasodilatação menos efetiva. 
Ao contrário dos inibidores da ECA, os antagonistas dos recep-
tores AT1 podem aumentar indiretamente a atividade de relaxa-
mento vascular dos receptores AT2. Tanto os inibidores da ECA 
quanto os antagonistas AT1 aumentam a liberação de renina 
como mecanismo compensatório; no caso de bloqueio AT1, o 
conseqüente aumento da AT2 pode resultar em sua interaçãoaumentada com receptores AT2.
Os antagonistas dos receptores AT1 foram aprovados para 
o tratamento da hipertensão. Embora esses agentes fossem 
inicialmente prescritos apenas para pacientes com reações 
adversas intoleráveis aos inibidores da ECA, são atualmente 
considerados como tratamento de primeira linha potencial para 
a hipertensão. Os antagonistas dos receptores AT1 estão sendo 
estudados no tratamento da insuficiência cardíaca. Estudos clí-
nicos recentes sugeriram que a combinação de um antagonista 
dos receptores AT1 com um inibidor da ECA pode proporcionar 
um benefício em termos de sobrevida em pacientes com insufi-
ciência cardíaca grave, e, no momento atual, estão sendo condu-
zidos estudos para investigar essas combinações no tratamento 
da doença renal crônica e progressão da doença cardíaca. Os 
antagonistas dos receptores AT1 também podem proteger contra 
o acidente vascular cerebral não apenas através de controle da 
hipertensão, mas também através de seus efeitos secundários 
benéficos sobre a agregação plaquetária (antiagregantes), o 
metabolismo do ácido úrico (hipouricêmicos), o diabetes (anti-
diabéticos) e a fibrilação atrial (antiarrítmicos). Os mecanismos 
desses efeitos secundários ainda não foram elucidados.
Peptídio Natriurético Tipo B
A nesiritida, um peptídio natriurético tipo B (BNP) recombi-
nante de seqüência humana, foi recentemente aprovada para 
tratamento a curto prazo da IC descompensada. Como a nesiri-
tida é um peptídio, é ineficaz quando administrada por via oral. 
Nos estudos clínicos conduzidos da nesiritida na IC aguda, o 
fármaco diminuiu a pressão capilar pulmonar em cunha (uma 
medida da pressão hidrostática no sistema pulmonar), redu-
ziu a resistência vascular sistêmica e melhorou os parâmetros 
de hemodinâmica cardíaca, como volume sistólico. Embora 
a nesiritida não tenha sido mais eficaz do que a dobutamina 
nesses estudos clínicos (a dobutamina é um dos agentes comu-
mente utilizados no tratamento da IC descompensada; ver Cap. 
24), ela pode estar associada a uma menor incidência de arrit-
mias do que a dobutamina. A nesiritida, quando administrada 
em baixas doses, parece promover mais a excreção de água do 
que a de sódio.
A hipotensão constitui um importante efeito adverso da nesi-
ritida, refletindo as propriedades de relaxamento vascular dos 
peptídios natriuréticos. O risco de hipotensão aumenta com a 
co-administração da nesiritida com um inibidor da ECA. O 
tratamento com nesiritida também está associado a um ris-
co aumentado de disfunção renal. Esses efeitos adversos não 
foram relatados nos estudos clínicos preliminares de um peptí-
dio relacionado com o ANP em fase de investigação, que exibe 
poderosas propriedades natriuréticas, bem como diuréticas.
Antagonistas do Hormônio Antidiurético (ADH)
O análogo da tetraciclina, a demeclociclina, é um antago-
nista do ADH que vem sendo utilizado há muito tempo no 
tratamento da síndrome de secreção inapropriada de ADH 
(SIADH), quando a restrição hídrica não é possível ou sufi-
ciente. A conivaptana é o primeiro antagonista não-peptídico 
específico dos receptores de vasopressina, aprovado para o 
tratamento da hiponatremia euvolêmica (SIADH). Suas des-
vantagens incluem a necessidade de administração intravenosa 
e alguma atividade antagonista no receptor V1. Entretanto, a 
aprovação da tolvaptana e da lixivaptana — ambos antago-
nistas dos receptores V2 seletivos, biodisponíveis por via oral 
— está sendo aguardada. Nos estudos clínicos conduzidos, foi 
também constatado o benefício dos antagonistas dos receptores 
V2 no tratamento de outras condições associadas à retenção de 
água induzida por secreção inapropriada de ADH, incluindo IC 
e ascite cirrótica. Os antagonistas dos receptores V2 também 
estão sendo avaliados como agentes para retardar o crescimento 
de cistos renais induzidos por vasopressina na doença renal 
policística autossômica dominante.
O diabetes insípido nefrogênico congênito pode resultar de 
mutações no receptor V2 ou na aquaporina AQP2 das células 
principais do ducto coletor. Algumas mutações do receptor V2 
estão associadas à retenção de polipeptídios receptores recém-
sintetizados no interior da célula principal. Os antagonistas 
dos receptores de vasopressina podem atuar como chaperonas 
moleculares para um subgrupo desses receptores mutantes; nes-
ses casos, a ligação do antagonista presumivelmente promove 
uma conformação do receptor que permite a inserção da pro-
teína mutante na membrana apical da célula.
AGENTES QUE DIMINUEM A REABSORÇÃO 
RENAL DE NA+
Conforme discutido anteriormente, o rim modifica a com-
posição iônica do filtrado glomerular através da ação combi-
nada de transportadores e canais iônicos nas membranas tanto 
apical quanto basolateral das células epiteliais tubulares renais. 
Esse transporte transepitelial de íons pode ser modulado farma-
cologicamente pelas ações de agentes diuréticos para regular 
o volume e a composição da urina. A inibição farmacológica 
da reabsorção de íons leva a uma redução da força propulsora 
osmótica, que favorece a reabsorção de água nos segmentos do 
néfron permeáveis à água. Os diuréticos atuam sobre a reab-
sorção de sódio ao longo de quatro segmentos do néfron: o 
túbulo proximal, o ramo ascendente espesso medular, o túbulo 
contorcido distal e o ducto coletor. O rim concentra e secreta 
esses fármacos na luz tubular, permitindo que os diuréticos 
alcancem concentrações mais altas no túbulo do que no sangue. 
Devido a esse efeito de concentração, os níveis terapêuticos dos 
diuréticos no sangue estão freqüentemente baixos, e os efeitos 
adversos não-renais são, amiúde, discretos. 
Inibidores da Anidrase Carbônica 
Os inibidores da anidrase carbônica, exemplificados pela aceta-
zolamida, inibem a reabsorção de sódio através da inibição 
reversível e não-competitiva da anidrase carbônica II cito-
plasmática e anidrase carbônica IV luminal do túbulo proxi-
mal (Fig. 20.6). A inibição da anidrase carbônica resulta em 
aumento do aporte de bicarbonato de sódio nos segmentos mais 
distais do néfron. Grande parte desse bicarbonato de sódio é 
inicialmente excretada, resultando em diminuição aguda do 
volume plasmático (diurese). Todavia, no decorrer de vários 
dias de tratamento, o efeito diurético do fármaco é diminuído 
através da supra-regulação compensatória da reabsorção de 
NaHCO3 e aumento da reabsorção de NaCl através dos seg-
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330 | Capítulo Vinte
mentos mais distais do néfron (por mecanismos que ainda não 
estão totalmente elucidados).
Com freqüência, o uso de inibidores da anidrase carbônica 
está associado a acidose metabólica leve a moderada, que se 
desenvolve não apenas em decorrência da inibição da secre-
ção tubular proximal de H+, mas também devido à inibição da 
anidrase carbônica nas células intercaladas secretoras de ácido 
do ducto coletor. A urina alcalinizada, que resulta da inibição 
da anidrase carbônica, aumenta a excreção urinária de ânions 
de ácidos orgânicos, incluindo a aspirina.
O uso clínico dos inibidores da anidrase carbônica é primaria-
mente restrito a várias condições que dependem da anidrase carbô-
nica (ver adiante). Além disso, os inibidores da anidrase carbônica 
são utilizados, em certas ocasiões, para restaurar o equilíbrio ácido-
básico em pacientes com IC que apresentam alcalose metabólica, 
devido ao tratamento com diuréticos de alça.
Os inibidores da anidrase carbônica também possuem apli-
cações oftalmológicas. O epitélio do processo ciliar da câmara 
anterior do olho secreta cloreto de sódio no humor aquoso. Essa 
secreção de NaCl requer a atividade da anidrase carbônica, vis-
to que parte da captação basolateral de Cl– pelo epitélio ciliar 
exige o acoplamento de Cl–-HCO3– e a troca de Na+-H+, bem 
como o simporte de Na+-HCO3–. O co-transportador de Na+-K+-
2Cl– da membrana basolateral, NKCC1, medeia a maior parte 
da captação remanescente de Cl– pelas células epiteliais ciliares. 
O glaucoma caracteriza-se