Memória imunológica: geração e manutenção de células de memória

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
Memória imunológica 
• É uma propriedade do sistema imune adaptativo 
que propicia respostas mais eficiente e rápidas 
quando ocorre exposição a antígenos encontrados 
previamente. 
• A resposta de memória depende da reexposição 
ao antígeno. Embora seja muito semelhante à 
resposta primária, tende a ser mais eficiente e 
mais rápida. 
• As células do sistema imune adaptativo que 
conseguem adquirir memória são os linfócitos T 
CD4+, T CD8 e os linfócitos B. 
• A regulação para geração e manutenção dessas 
populações é diferente e individual. 
Memória dos linfócitos B 
 
Figura 11.18, pág. 450. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Na imagem podemos observar as respostas de um 
indivíduo não imunizado vs um indivíduo 
imunizado e suas características: A frequência de 
linfócitos B específicos para aquele antígeno, o 
isotipo do anticorpo produzido, a afinidade do 
anticorpo e o nível de hipermutação somática. 
• A frequência de linfócitos B específicos para o 
antígeno na resposta primária, 1 entre 100000 
pode reconhecer esse epítopo específico – Isso é 
graças à combinação VDJ, sua grande variedade 
de recombinação permite que o corpo reconheça 
inúmeros epítopos, mas não muitos de 1 só, a 
frequência é baixa para um epítopo específico. Já 
na resposta secundária, 1 em cada 100 e 1000 
podem ser específicos. Pela frequência aumentar, 
é mais rápida a resposta. 
• Na resposta primária o anticorpo produzido será 
sempre IgM e até a mudança de classe acontecer, 
ele será preponderante. Com a mudança de classe, 
começarão a ser produzidos outros isotipos. Na 
resposta secundária, as células de memória já 
fizeram a mudança de classe na primeira ativação. 
Logo, terão outros tipos de anticorpos. Garante 
maior eficiência e rapidez na resposta. 
• A afinidade do anticorpo é maior na resposta 
secundária, por conta da maturação de afinidade. 
• A hipermutação somática é maior na resposta 
secundária, ela continua acontecendo para gerar 
maior maturação de afinidade. 
Geração de memória de linfócitos B 
• A memória é gerada, na maioria dos casos, em 
respostas T-dependentes. 
 
Campbell and Reece. Biology, 2008. Pearson Education, Inc. 
• O linfócito T, após a ativação e ainda no órgão 
linfoide secundário, migra em direção à zona 
marginal e encontra o linfócito B específico para 
a mesma bactéria. Recebe os sinais, expressa 
CD40L e produz citocinas. O linfócito B é 
estimulado a completar seu processo de 
diferenciação no centro germinativo. A 
diferenciação pode ir para a formação de 
plasmócitos, os quais vão secretar os anticorpos 
(na medula óssea se localizam os produtores de 
IgG, IgM e IgE; produtores de IgA na lâmina 
própria; produtores de IgE podem se localizar da 
membrana basal do epitélio). O outro tipo de 
célula que o linfócito B pode se diferenciar é a 
célula B de memória. 
• A célula B de memória é semelhante ao linfócito 
B maduro. Permanece migrando através de 
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linfonodos, baço, via linfa e sangue. É estocada 
nos órgãos linfoides secundários, aguardando a 
próxima infecção por aquele antígeno. Essas 
células se mantêm por proliferação homeostática, 
regulada por citocinas. Os plasmócitos podem 
durar até décadas na resposta secundária. 
 
Figure 5. McHeyzer-Williams, M., Okitsu, S., Wang, N. et al. Molecular programming of 
B cell memory. Nat Rev Immunol 12, 24–34 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3128. 
• O antígeno chega no órgão linfoide secundário 
via linfa na região dos linfócitos B de memória. 
Ele entra em contato com esses linfócitos B de 
memória produzido na resposta primária. Isso vai 
gerar um acúmulo das células de memória nos 
órgãos linfoides secundários – o que provoca o 
aumento da frequência de células que o 
reconheçam. As células B de memória são 
ativadas e migram para a zona marginal para fazer 
a interação com o linfócito T. A partir disso, o 
linfócito B de memória entra em expansão clonal, 
formando um centro germinativo dentro do 
folículo linfoide. Esse centro germinativo vai dar 
origem a novos plasmócitos – plasmócitos de 
memória e mais células de memória, aumentando 
ainda mais a frequência de linfócitos B capazes 
de responder a esse antígeno e gerando uma maior 
eficiência na resposta. 
• Isso explica que pessoas que residem em locais 
endêmicos, desenvolvem respostas mais 
eficientes. 
• Esses linfócitos B de memória quando ativados 
recebem o sinal de CD40L e citocinas, no entanto, 
já fizeram a mudança de classe e podem dar 
origem logo no início da resposta germinativa a 
plasmócitos de memória, mesmo sem passar pelo 
centro germinativo. 
• A maturação de afinidade continua acontecendo 
durante o processo de proliferação no folículo 
linfoide. 
Interação T e B 
• A interação entre o linfócito T e o linfócito B na 
zona marginal define a geração de memória. Há 
diferentes tipos de moléculas associadas com o 
contato entre linfócitos cognatos. 
 
Figure 2. McHeyzer-Williams, M., Okitsu, S., Wang, N. et al. Molecular programming of 
B cell memory. Nat Rev Immunol 12, 24–34 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3128. 
• Esses linfócitos T que migram para a zona 
marginal expressam o fator de transcrição Bcl6 
que lhes permite produzir citocinas e sinais que 
regulem a expressão desse fator de transcrição 
após a ativação do linfócito B. Quando isso 
acontece, existem 2 possibilidades: o linfócito B 
continuar expressando Bcl6 dentro da via do 
centro germinativo começa a fazer a mudança de 
classe e não ganha a capacidade de diferenciar em 
plasmócito (torna-se linfócito B de memória). 
Logo, um linfócito B de memória é uma célula 
que continua expressando Bcl6, o que permite 
que ele faça todos os processos da diferenciação 
dos linfócitos B, menos se diferenciar em 
plasmócitos. Elas mantem a capacidade 
migratória dos linfócitos B virgens, porém já 
foram ativadas e têm a mudança de classe. 
• O outro caminho é quando o linfócito B expressa 
o fator de transcrição Blimp1. Esse fator permite 
a diferenciação em plasmócito e a secreção dos 
anticorpos. 
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Linfócitos B de memória 
• Há diversos tipos de linfócitos B que são gerados. 
 
Figure 7. BERKOWSKA, Magdalena A. et al. Human memory B cells originate from 
three distinct germinal center-dependent and-independent maturation pathways. Blood, v. 
118, n. 8, p. 2150-2158, 2011. 
• O linfócito transicional é aquele que ainda não 
completou sua formação – imaturo. Torna-se 
linfócito virgem maduro, é ativado pelo antígeno 
e começa o processo de diferenciação. 
• Um dos principais marcadores que está 
relacionado com a identificação de linfócitos B de 
memória é a molécula de superfície chamada 
CD27 – proteína marcadora desses linfócitos. No 
entanto, existem linfócitos B de memória que não 
tem CD27 na superfície. 
• Em respostas contra antígenos T-independentes 
na mucosa, principalmente no TGI, existem 
linfócitos de memória CD27- que produzem IgA. 
• Linfócitos B na zona marginal do baço são 
linfócitos B-1 efetores naturais da imunidade 
inata. 
• E, no centro germinativo, estão os linfócitos B de 
memória clássicos, ativados por respostas T-
dependentes – os linfócitos B CD27+ IgG+, IgA+ 
ou IgE+; pode haver também linfócitos B de 
memória CD27- IgG ou IgE que podem dar 
origem a linfócitos CD27+; ainda, tem o linfócito 
B de memória IgM+, pertencente aos linfócitos 
que adquirem a capacidade de gerar memória, 
mas não fazem mudança de classe (não é comum, 
mas pode acontecer). Eles também podem dar 
origem a linfócitos B de memória produtores de 
outros tipos de anticorpo. 
• Lembrando que os linfócitos B de memória 
possuem umacapacidade proliferativa e de 
maturação de afinidade muito maior que a dos 
linfócitos B virgens. 
 
Figura 11.19, pág. 451. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Gráfico que compara respostas primárias, 
secundárias e terciárias, analisando o número de 
anticorpos e a afinidade deles. 
• Na resposta primária, o primeiro anticorpo que 
aparece e que permanece em maior concentração 
é o IgM – tanto em [], como em afinidade, já que 
bem no início, sua afinidade será maior. 
• Na resposta secundária, percebe-se que o pico de 
produção de IgG é muito maior do que o pico de 
produção de IgM. Isso porque o número de 
células de memória geradas que já fizeram 
mudança de classe e conseguem reconhecer a 
segunda imunização é maior que o número de 
células virgens que vão produzir IgM. Há o 
aumento do número de clones responsivos, 
gerando uma resposta mais rápida. Ocorre o 
mesmo na terciária, o pico de IgG é muito maior 
que o de IgM – pode chegar a que o número de 
IgM seja imperceptível, porque o número de 
clones virgens capazes de responder é muito 
pequeno. 
• Além disso, a afinidade entre o IgM e o antígeno 
aumenta muito pouco, é basicamente a mesma, 
pois há poucos linfócitos virgens sendo ativados 
na segunda e terceira imunização. A IgG cada vez 
que houver outra imunização, há o aumento em 2 
ordens de grandeza. Logo, essa resposta é mais 
eficiente, já que os linfócitos B de memória já 
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fizeram a mudança de classe e fazem 
continuamente a maturação de afinidade. 
• Por conta dessas melhoras, esses mecanismos 
muitas vezes são capazes de impedir que uma 
infecção se desenvolva, assim como evitar 
manifestações clínicas. 
Como as células de memória se mantêm vivas por tanto 
tempo? 
• As células precisam de contínuo estímulo 
antigênico? Na maior parte dos casos os linfócitos 
precisam de estímulos para se manterem vivos. 
 
Figura 11.17, pág. 449. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Esse é um gráfico mostrando a magnitude da 
resposta de linfócitos T CD4, T CD8 e anticorpos, 
contra varíola no período de 30 anos. 
• A varíola foi erradicada no mundo em um período 
maior do que 30 anos. Portanto, a pessoa do 
estudo não esteve em contato com o vírus na 
natureza. E, mesmo assim, depois de 30 anos da 
vacinação, o nível de anticorpos continua alto. E, 
como elas não entraram em contato com o vírus 
nesses 30 anos, significam que essas células estão 
sobrevivendo por mecanismos homeostáticos de 
manutenção e proliferação. 
• Por outro lado, não acontece a mesma 
manutenção em relação aos linfócitos T CD4 e 
CD8. A magnitude dessas células diminuiu, 
embora ainda estejam presentes após 30 anos. 
• Isso demonstra que a vacina é capaz de induzir a 
resposta humoral e que os linfócitos B de 
memória se mantêm por mais tempo e mais ativos 
no organismo. 
 
Figura 11.22, pág. 453. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Resumo das moléculas de superfície que são 
expressas em linfócitos B virgens, em linfócitos 
B efetores – os ativados e nos linfócitos B de 
memória. 
• Pode-se observar que os linfócitos B estão entre 
as duas populações, a virgem e a ativada, em 
relação a características. É parecido aos dois 
sendo mais capaz de gerar respostas que os 
virgens, parecendo mais com o efetor. 
• A partir disso, conclui-se que a célula B de 
memória é uma célula com alta capacidade 
efetora, pronta para desenvolver uma resposta 
imediata, quase como uma resposta inata. É 
semelhante as células virgens em termos de 
comportamento – habitam órgãos linfoides 
secundários, migram pela linfa e esperam a 
chegada de antígenos para ser ativados. 
Memória dos linfócitos T 
• A formação das células de memória de linfócitos 
T tem uma grande diferença em relação à 
formação das células de memória B. 
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Figura 11.25, pág. 456. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• O linfócito T virgem é estimulado por uma célula 
dendrítica. Ele dará origem a células efetoras, que 
vão proliferar e diferenciar no órgão linfoide 
secundário. E, algumas dessas células efetoras 
vão dar origem a células de memória. 
• As células efetoras que estão diferenciando vão 
dar origem aos linfócitos efetores, que vão ser 
linfócitos CD4 auxiliares ou CD8 e muitas ou a 
maioria morre após um tempo – tanto as CD4 
quanto as CD8. 
• Os linfócitos de memória T dão origem a dois 
subtipos de linfócitos T de memória: os linfócitos 
T de memória central – se mantêm nos órgãos 
linfoides secundários, migram através da linfa e 
do sangue, sendo responsáveis pelo aumento do 
número de clones capazes de responder ao 
antígeno na resposta de memória; e os linfócitos 
T de memória efetores – eles perdem a 
capacidade de ficar nos órgãos secundários por 
conta da perda da expressão de CCR7. Com isso, 
migram para os tecidos. Esses linfócitos se 
acumulam nos tecidos de acordo com as 
imunizações ao longo da vida. A principal 
consequência disso é o aumento da velocidade de 
resposta. 
Características e comparação entre as células T de 
memória TemxTcm 
• As células de memória central habitam em órgãos 
linfoides secundários e possuem a mesma 
capacidade migratória dos linfócitos T virgens 
através da linfa e circulação sanguínea. Possuem 
uma baixa capacidade efetora – quando ativadas 
passam pelo mesmo processo que o linfócito T 
virgem passa. É capaz de fazer auto-renovação, 
juntamente com a célula—tronco hematopoiética. 
Quando ativada, prolifera e da origem a linfócitos T 
efetores CD4 ou CD8, linfócitos T de memória 
efetores e linfócitos T de memória central. 
• Já a célula de memória efetora habita em todos os 
tecidos periféricos que possa sofrer inflamação e 
infecção. Possuem alto potencial efetor, mas não 
efetuam, apenas ficam no tecido. Quando o tecido 
se recompõe e a resposta inflamatória acaba ficam 
estocados. Quando acontece uma nova infecção e 
reconhecem o sinal, imediatamente fazem resposta. 
São provenientes de Tcm. São capazes de 
diferenciar apenas em células T CD4 ou CD8 
(efetoras). 
• Logo, a resposta mais rápida e eficiente no caso da 
memória de linfócitos T está relacionada com o 
aumento do número de clones responsivos nos 
órgãos linfoides secundários (memória central) e 
com os linfócitos T de memória efetora 
armazenados nos órgãos e tecidos do corpo. Isso faz 
com que a resposta aconteça imediatamente após a 
ativação dos linfócitos nesse tecido. 
Geração de memória 
• Há vários modelos que indicam como isso pode 
acontecer. 
 
Figure 2. Kaech, S., Cui, W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell 
differentiation. Nat Rev Immunol 12, 749–761 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3307 
• O primeiro é o modelo de precursores separados 
(não é o mais aceito). Segundo ele, existem células 
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T virgens que são predispostas se tornarem células 
de memória e células T virgens predispostas a 
virarem células efetoras. 
 
Figure 2. Kaech, S., Cui, W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell 
differentiation. Nat Rev Immunol 12, 749–761 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3307. 
• O modelo da diminuição do potencial efetor (ainda 
aceito): Segundo esse modelo, quando uma célula 
dendrítica estimula uma célula virgem com os 3 
primeiros sinais, são geradas primeiro as células T 
de memória central. E, a partir dessas células 
centrais são gerados os outros tipos de células T de 
memória e as células efetoras. Ela vai gerando 
diferentes tipos de célula até chegar à que possui 
maior potencial efetor, que seria a CD4 ou CD8. 
 
Figure 2. Kaech, S., Cui, W. Transcriptional controlof effector and memory CD8+ T cell 
differentiation. Nat Rev Immunol 12, 749–761 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3307. 
• Modelo da força do sinal (mais aceito): Quando os 
sinais (1, 2 e 3) são muito fortes, são produzidos 
linfócitos T efetores – isso quer dizer que há muitas 
células dendríticas, muitas citocinas, vários 
MHC:peptídeo, o que significa uma grande infecção 
com muita inflamação. Se a agressão é muito 
elevada, são necessários muitos linfócitos T efetores 
e o sinal de ativação precisa ser intenso. Por outro 
lado, quando a força dos sinais é muito baixa, 
formam-se células T de memória central, para 
memorizar esse estímulo, mesmo que não seja tão 
agressor. O meio termo, um sinal intermédio, seria 
suficiente para induzir a produção de células T 
efetoras que vão migrar para os tecidos. Se a 
inflamação persistir, pode aumentar o estímulo, 
ativando as células T efetoras. A força do sinal pode 
variar durante a infecção, segundo a quantidade de 
patógenos e a capacidade de infecção desses. 
• Independente se a infecção for leve ou grave, vão 
ser geradas células efetoras no começo para 
combater a infecção, células T de memória central 
que vão criar memória e as células T de memória 
efetora que vão estabelecer a memória nos tecidos 
periféricos. 
 
Figure 2. Kaech, S., Cui, W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell 
differentiation. Nat Rev Immunol 12, 749–761 (2012). https://doi.org/10.1038/nri3307. 
• Modelo de diferenciação assimétrica: envolve a 
polarização das células. É mais aplicado para as 
células CD8. É a divisão assimétrica de linfócitos T 
após a ativação. O linfócito recebe os sinais da 
célula dendrítica e ao fazer a sinapse imunológica 
ele despolariza, para que as moléculas efetoras do 
citoplasma e superfície do linfócito se aproximem 
ao local da sinapse. Quando a célula se solta da 
célula apresentadora e se divide, gera uma célula 
com potencial efetor maior, porque tem as 
moléculas efetoras estão concentradas no local onde 
ocorreu a sinapse e uma célula com maior potencial 
de memória, a qual não possui as moléculas 
efetoras, porque do seu lado não estava acontecendo 
a sinapse. Não se opõe ao modelo da força de sinal. 
Manutenção dos linfócitos T 
• A manutenção acontece basicamente por 2 
citocinas: IL-15 e a IL-7. 
• Os linfócitos T de uma forma geral precisam de 
sinais através do contato com complexos de MHC + 
peptídeos próprios. Isso é determinado na seleção 
positiva e permanece ao longo da vida da célula. 
Tanto a interação com o MHC:peptídeo como a 
estimulação por citocinas são importantes para 
manter a sobrevivência. 
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Figura 11.24, pág. 455. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• A partir da formação das células de memória, as 
citocinas IL-7 e IL-15 são necessárias para a 
sobrevivência, assim como o contato com o 
MHC:peptídeo próprio para continuar 
proliferando. 
Até aqui, todos esses processos se aplicam da mesma 
forma para linfócitos T CD4 e T CD8 – com exceção do 
modelo de diferenciação assimétrica. 
A geração e manutenção da memória T CD8+, além dos 
outros sinais e interações, precisa de linfócitos T CD4+ 
• Para que sejam produzidas células de memória 
CD8 centrais e efetoras, é necessário que a célula 
CD4 auxilie a célula CD8 no processo de 
ativação. Se a célula CD4 produzir citocinas 
durante o processo de ativação da célula CD8, 
essa resposta é melhor e possibilita a resposta de 
memória. 
• Experimento 1: 
 
Figura 11.26, pág. 457. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• São dois camundongos. O azul é selvagem e o 
verde não tem MHC de classe II, e portanto, não 
tem linfócitos T CD4. Ambos foram infectados 
por uma bactéria que expressa a proteína OVA. 
Depois de 7 dias, ambos apresentavam linfócitos 
T CD8 específicos para a proteína OVA em 
quantidades iguais. Logo, a resposta primária está 
ok em ambos. 
• Depois de 70 dias, foram infectados de novo 
(resposta secundária). Nesse caso, só o 
camundongo selvagem foi capaz de responder 
contra a proteína OVA, o que significa que não 
houve formação de células de memória T CD8. 
• Experimento 2: 
 
Figura 11.27, pág. 458. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Infectaram o camundongo amarelo com LCMV – 
vírus, extraíram os linfócitos T CD8 desse 
camundongo e colocaram os linfócitos nos dois 
camundongos anteriores (azul e verde). 
• Observou-se ao longo de 60 dias quais 
camundongos eram capazes de manter essas 
células CD8 vivas. Viram que o camundongo 
verde que não tem células CD4 não foi capaz de 
manter esses linfócitos T CD8 vivos. O azul 
conseguiu. 
• Isso demonstra que além de não conseguir gerar 
linfócitos T de memória, o camundongo que não 
tem linfócitos T CD4 não consegue manter 
linfócitos T CD8 de memória vivos por muito 
tempo. 
• A manutenção dessas células é tão importante 
quanto a geração. Gerar células de memória é 
fundamental, mas elas precisam se manter vivas 
por longos períodos – para que haja uma memória 
efetiva. 
• No momento de interação da célula CD8 com a 
célula apresentadora é que a célula CD4 deve 
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estar estimulando a CD8, para que as células de 
memória sejam geradas. Essa geração segue os 
modelos discutidos.