Aula 8 FF liberação prolongada (1)

Prévia do material em texto

UNIVERSIDADE DO OESTE DE SANTA CATARINA
CAMPUS DE SÃO MIGUEL DO OESTE
CIÊNCIAS DA VIDA E SAÚDE
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA II 
Formas farmacêuticas de liberação modificada para uso oral
Profª Dr. Ana Paula Christ 
Introdução; 
Conceitos importantes;
Importância das FFLM; 
Considerações biofarmacêuticas;
Fatores a considerar; 
Sistemas para liberação prolongada;
Sistemas para liberação retardada; 
Novas tecnologias;
Exemplos; 
Referências;
Administração de medicamentos por via oral 
Mais simples, mais econômica, melhor adesão dos pacientes 
Grande maioria  Liberação imediata ou convencional
Ex: Paracetamol 
Quando início rápido não é desejado ou um efeito prolongado é desejado 
Sistemas de liberação controlada 
INTRODUÇÃO 
Sistemas de liberação controlada  manipulação ou modificação da liberação do fármaco com o objetivo de liberar o IFA (fármaco) em:
INTRODUÇÃO 
Taxas desejadas; 
Instantes de tempo definidos; 
Locais específicos no trato gastrintestinal; 
Formas farmacêuticas de liberação retardada
O direcionamento local-específico é um tipo de liberação retardada que pretende direcionar regiões específicas do TGI, como intestino delgado ou cólon. 
O fármaco não é liberado imediatamente após a administração
há um retardo entre a administração do medicamento ao paciente e a detecção do fármaco no sangue.
CONCEITOS 
Delineadas para obter um tipo de liberação retardada que possibilita que o fármaco seja liberado quando for alcançado um determinado pH. 
Formas farmacêuticas gastrorresistentes (entéricas) 
Um exemplo são as FF que garantem liberação intestinal e não gástrica. 
CONCEITOS 
Possibilitam uma redução na frequência de dosagem, quando comparadas com uma FF de liberação imediata (níveis plasmáticos de fármaco mantidos por períodos mais longos). 
Formas farmacêuticas de liberação prolongada
São conhecidas como FF de liberação prolongada ou sustentada. As FF de liberação prolongada retidas no estômago são denominadas sistemas gastrorretentivos. 
CONCEITOS 
Importância das formas farmacêuticas de liberação controlada para o paciente
Manutenção do fármaco dentro da faixa terapêutica
Formulações de liberação imediata  eliminação rápida  perfil plasmático abrupto;
Liberação prolongada  fármaco por mais tempo dentro dos níveis terapêutico;
Importante em doenças que manifestam sintomas se a concentração do fármaco cai abaixo dos níveis efetivos; 
Asma, doenças do sistema nervos, dor; 
Manutenção dos níveis de fármaco durante a noite
Administração de medicamentos durante a noite pode causar efeitos colaterais, como a perda do sono;
Pacientes terminais  controle da dor e manutenção do sono; 
Cronoterapia
Sincronização da liberação do fármaco com o ritmo das necessidades do paciente; 
Melhores resultados pela manhã  ajuste de liberação para esse período; 
Melhorar a adesão ao tratamento 
Pretensão  dose única diária; 
Mais conveniente aos pacientes  diminui o risco de esquecimento; 
Tratamento de áreas específicas no trato gastrintestinal 
Doenças inflamatórias intestinais requerem tratamento local.
Direcionamento sítio específico pode liberar o fármaco diretamente no local de ação. 
Importância das formas farmacêuticas de liberação controlada para o profissional da saúde e para a indústria farmacêutica
Oferecer opções de escolha ao médico, ao farmacêutico e ao paciente
Serviços de saúde personalizados; 
A escolha entre liberação imediata e liberação controlada permite ajustar o tratamento às necessidades do paciente; 
Prolongamento da vida do produto
Prolongamento do prazo de validade de patente de um produto  tecnologias de liberação modificada das formulações já existentes;
Maiores custos de desenvolvimento
Custos envolvidos no desenvolvimento de um produto de liberação controlada são superiores àqueles envolvidos no desenvolvimento de formulações de liberação imediata;
Economia de custos para prestadores de serviços de saúde
Contenção de custos com um melhor controle de doenças (adesão do paciente);
Considerações biofarmacêuticas 
Possíveis passos limitantes da taxa de liberação após administração oral de FF sólida: 
Liberação do fármaco da FF; 
Dissolução do fármaco;
Absorção de moléculas do fármaco; 
Estômago: pH ácido 
Formas gastrorresistentes  liberação no pH intestinal (mais elevado); 
Mudança de pH  gatilho para liberação do fármaco; 
pH acima de 7,0  perigoso 
pH 
Tempo de trânsito 
O tempo que uma FF passa no estômago, intestino delgado e no cólon  decisivo para alguns sistemas de liberação controlada; 
Em jejum 1 a 2h para esvaziar FF não imediata  ingesta de alimentos retarda o processo; 
Intestino  maior absorção de fármacos  tempo normal de trânsito 3 a 4 horas mas pode variar (0,5 a 9h);
Cólon  1 – 72h;
Fluido 
Estômago  cerca de 100 mL de fluido total; 
Intestino delgado  cerca de 50-100 mL de fluido livre;
Cólon  cerca de 10 mL de fluido livre; 
Todas as FF de liberação controlada necessitam de fluido para que ocorra a liberação do fármaco; 
Composição dos fluidos também pode influenciar na absorção de substâncias; 
Delineamento de uma forma farmacêutica de liberação controlada
FATORES A CONSIDERAR
1) Forma farmacêutica de dose única ou forma farmacêutica de doses múltiplas 
Dose única
(comprimidos) 
monolíticos
técnicas convencionais 
Retenção longa no estômago junto à alimentos  retardo na absorção intestinal
Dose múltipla
(pellets) 
Doses múltiplas (pellets ou grânulos revestidos com cápsulas)  risco reduzido de descarga rápida do fármaco
“dose dumping”
Dificuldades de fabricação 
2) Formulação matricial ou formulação revestida 
Dois principais métodos de liberação: 
Componente de liberação modificada em toda a FF
Revestimento de liberação controlada
3) Tipo de taxa de liberação
Dois mecanismos de controle da taxa e extensão de liberação do fármaco:
Dissolução do componente farmacológico ativo; 
Difusão da espécie dissolvida; 
Mecanismos para facilitar
1) Hidratação do dispositivo
2) Difusão de água para dentro do dispositivo
3) Dissolução do fármaco
4) Difusão do fármaco dissolvido para fora do dispositivo
Estratégias para controlar e manipular os padrões de liberação de fármaco
Taxas de Liberação constante; 
Perfil de liberação de fármaco em declive; 
Liberação retardada; 
Liberação bimodal; 
Fármacos com mesmos perfis de liberação podem ter perfis plasmáticos diferentes  influencia da ADME 
Dissolução 
Dissolução 
Sangue 
Sangue 
Dissolução 
Sangue 
Dissolução
Dissolução
Sangue
Sangue
Frequentemente, as FFLP pretendem alcançar uma dose de carga inicial do fármaco para obter resposta terapêutica imediata. Essa dose de carga pode ser uma camada ou um revestimento de liberação imediata. Essa liberação imediata pode ser seguida da liberação lenta do fármaco remanescente (a dose de manutenção) que deve sustentar os níveis sanguíneos na faixa terapêutica. Outro exemplo de liberação bimodal é a liberação retardada seguida de liberação prolongada. 
Liberação prolongada 
FF de liberação prolongada 
Adequabilidade do fármaco
Considerar 
Solubilidade
Permeabilidade
Etapas limitantes:
Liberação a partir da FF;
Dissolução do fármaco; 
Absorção através da mucosa gastrintestinal; 
SCB
Classe I
Classe II
Classe III
Classe IV
Fármacos classe I  mais adequados para liberação prolongada. Ex: Azitromicina, amitriptilina, sertralina, digoxina, entre outros. 
Classe IV: maior dificuldade para formulação. Ex: alopurinol, mesalazina, meloxicam, nitrofurantoína, entre outros. 
Meia vida;
Dose; 
Sistemas para liberação oral prolongada 
Sistemas de matriz hidrofílica
Sistemas de matriz polimérica insolúvel
Sistemas controlados por membrana
(sistemas reservatório)
Sistemas osmóticos
Gastrorretenção 
SISTEMAS DE MATRIZ HIDROFÍLICA 
Matrizes solúveis intumescentes;
Liberação prolongada  sustentada; 
Polímero: normalmente pó  fabricação por compressão ou compactação; 
Quando exposto ao fluido  formação de gel  liberação pela dissolução do gel e do fármaco contido nele;Hidroxipropilmetilcelulose e óxido de polietileno  mais usados; 
Fármaco + polímero hidrofílico
Intumescimento 
Formação de gel
Vantagens: excipientes seguros e tecnologia padrão, além de suportarem altas cargas de fármaco; 
Desvantagens: efeito do alimento; 
SISTEMAS DE MATRIZ POLIMÉRICA INSOLÚVEL 
Sistemas menos empregados;
Aumentar liberação  agentes formadores de poro;
A liberação do fármaco diminui em função do tempo; 
Tecnologia simples; 
Também podem sofrer interferência do alimento; 
Fármaco incrustado em polímero inerte
Estrutura semelhante a uma esponja
Fármaco “lixiviado” para fora
Sistema permanece intacto no TGI
SISTEMAS CONTROLADOS POR MEMBRANA
(Sistema reservatório) 
Fármaco não deve difundir no estado sólido; 
Em ambiente aquoso a água deve ser capaz de difundir para o interior do sistema e formar uma fase contínua através da qual ocorre a difusão do fármaco; 
A liberação é controlada pela espessura e pela porosidade da membrana, além da solubilidade do fármaco nos fluidos gastrintestinais; 
Fármaco no núcleo 
Revestimento por membrana
Fármaco deve difundir pela membrana polimérica
Núcleo: comprimido ou pellets;
Pellets: menor risco de “dose dumping”; 
Menor risco de perda total da ação; 
SISTEMAS OSMÓTICOS 
Liberação a partir de membrana  diferente da anterior; 
Orifício: perfuração a laser, endentações no comprimido, uso de substâncias formadoras de poro; 
A taxa na qual é forçada a solução/suspensão do fármaco para o exterior pode ser controlada pela viscosidade que se forma dentro do sistema; 
Fármaco incluído em um núcleo de comprimido solúvel em água
Núcleo revestido por membrana semipermeável
Componentes do núcleo são dissolvidos 
Aumenta a pressão hidrostática que força a solução do fármaco através de um orifício perfurado no revestimento
Requer exposição suficiente ao fluido  aumento da pressão osmótica; 
Depende da permanência no local de absorção durante intervalo de tempo suficiente para liberar todo o fármaco;
GASTRORRETENÇÃO 
Retenção da forma farmacêutica no estômago;
Superar os mecanismos fisiológicos do estômago; 
Fármacos de ação local no estômago, fármacos degradados no cólon, janela absortiva estreita no intestino; 
Nenhuma abordagem 100% eficiente; 
Liberação retardada
REVESTIMENTOS GASTRORRESISTENTES 
Conceito similar ao de liberação por membrana;
Nesse caso a membrana é delineada para desintegrar-se ou dissolver-se em um ponto predeterminado; 
O gatilho mais comumente utilizado é o pH  em geral polímeros insolúveis em pH baixo e solúveis em pH elevado; 
Taxa de liberação controlada pela sua exposição ao pH adequado; 
Bastante empregada para liberação de fármacos no intestino delgado; 
O revestimento gastrorresistente de formulações tem duas funções: 
Proteger o estômago do fármaco; 
Proteger fármacos sensíveis ao pH do estômago; 
Desvantagens: Nem sempre é possível prever o pH do estômago; 
LIBERAÇÃO COLÔNICA DE FÁRMACOS 
Pode ser obtida pela utilização de polímeros sensíveis ao pH, que se dissolvem em aproximadamente pH 7 para alcançar o cólon;
O direcionamento pode ser difícil pois a FF pode estar na região de pH mais alto durante um intervalo de tempo curto e o pH alvo pode não ser alcançado; 
Abordagem alternativa  uso de bactérias intestinais como gatilho para a liberação do fármaco; 
Revestimento de material insolúvel aos fluidos gastrintestinais
Contém componente a ser degradado por bactérias colônicas
Ex: Polissacarídeo “amidorresistente”
Quando a FF atinge o cólon o polissacarídeo é dissolvido e deixa poros
Forma farmacêutica de doses múltiplas – Ex: Losec
MUPS: MULTIPLE-UNIT PELLET SYSTEM 
NOVAS TECNOLOGIAS 
SODAS System: Spheroidal Oral Drug Absorption System
Forma farmacêutica de doses múltiplas – Ex: Ritalina LA
REFERÊNCIAS 
AULTON, Michael E.; TAYLOR, Kevin M. G. Delineamento de formas farmacêuticas. 4. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G.; ANSEL, Howard C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 9. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013
ABDUL, SHAJAHAN; CHANDEWAR, A.V.; JAISWAL, S.B. A flexible technology for modified-release drugs: Multiple-unit pellet system (MUPS). Journal of Controlled Release, v.147 (1), p.2-16, 2010. 
PEZZINI, B.R.; SILVA, M.A.S.; FERRAZ, H.G. Formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada: sistemas monolíticos e multiparticulados. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 43 (4), 2007.