Hemoglobinopatias

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Genética 
Tammi Ráisla 
Hemoglobinopatias – anemias hemolíticas 
A hemoglobina é uma proteína globular formada 
pelo grupo heme e por globina (4 cadeias 
polipeptídicas – 2 tipos alfa e 2 tipos beta). 
 Expressão dos genes da globina durante o 
desenvolvimento. 
Mudanças temporais da síntese de globina → 
alterações no local da eritropoiese. 
✓ Síntese da globina embrionária: 
3º a 8º semana de gestação → eritropoiese no 
saco vitelínico (Hb embrionárias) formadas por 
globinas  (zeta) e  (épsilon) em combinação 
com  e . 
3 Hb embrionárias: 
− Hb Gower 1 (2 2); 
− Hb Gower 2 (2 2); 
− Hb Portland (2 2). 
✓ Síntese da hemoglobina fetal: 
5º semana de gestação → mudança na síntese de 
 zeta para  alfa e de  épsilon para  gama. 
Hb fetal 2 2 (Hb F). 
✓ Síntese da hemoglobina adulta: 
Hematopoiese → medula óssea. 
Recém-nascido: 
− HbF (2 2): 70-90% 
− HbA (2 2): 0-10% 
Após 6 meses de vida: hemoglobinas do adulto 
− HbA (2 2): 95% 
− HbA2 (2 2): 2-3% 
− HbF(fetal) (2 2): até 1% 
 
 
 
 
Variantes de hemoglobinas 
Hb S e C → mutação → alteração estrutural. 
Troca de um aminoácido na posição 6 da globina 
beta. 
Ácido Glutâmico 
 
Mutações que envolvem a cadeia beta → efeitos 
após 6 meses de vida. 
 Variantes estruturais: 
Resultam de mutações que levam à síntese de 
uma globina estruturalmente anormal. 
✓ Mutações sem sentido: que encurtam ou 
alongam a cadeia. 
✓ Mutações de mudança na leitura do código, 
pela deleção ou inserção de um número de 
pares de bases. 
✓ Mutações em códons finalizadores: que 
alongam a cadeia e crossing-over desigual. 
✓ Adição de um ou mais aminoácidos (C-
terminal) fenótipos talassêmicos. 
✓ Mutações de perda de função: podem ser 
pontuais (uma base) ou serem constituídas por 
deleções, inserções, inversões 
cromossômicas. 
Ex.: A α-talassemia é causada pela redução da 
dosagem gênica por deleções dos genes α da 
globina. 
As β-talassemias podem ser causadas por stop 
códons prematuros (pontuais). 
✓ Mutações de ganho de função: aumentar a 
habilidade de cada molécula em desempenhar 
sua função 
Ex. hemoglobina Kempsey – fixa a hemoglobina 
no seu estado de maior afinidade pelo oxigênio. 
✓ Mutações de propriedade nova: a proteína 
ganha uma função adicional, além das que ela 
continua a cumprir. 
Exemplo: Anemia Falciforme (HbS): ao contrário 
das hemoglobinas normais, a HbS agrega-se 
quando desoxigenadas, formando fibras que 
deformam as hemácias, mas sem perda da 
capacidade de transportar oxigênio. 
 
 
 
 
 
Valina = Hb S 
Lisina = Hb C 
Genética 
Tammi Ráisla 
Anemia Falciforme 
Hemoglobina S (α2βS2): primeira Hb anormal 
detectada. Alteração: 1 aa. dos 146 da -globina 
6. Glutamina → Valina (A → T). 
− Mutação em homozigose → Anemia 
falciforme (SS). 
− Mutação em heterozigose → Traço falcêmico 
(AS). 
− Indivíduo normal → HbA 
 
✓ Fisiopatologia: 
6 GAG (GLU) → 6 GTG (VAL) → Solução HbS → 
Polímero HbS (desoxi HbS) → Hemácia falcizada 
→ ↓ deformalidade → oclusão vascular → lesão 
de tecidos. 
 
✓ Fenótipo falcêmico: 
Necrose asséptica de ossos; 
Anemia aplásica – ocorre quando a produção de 
todos os tipos de células sanguíneas é suprimida. 
Anemia hemolítica – devido à ruptura das 
hemácias (hemólise). 
Susceptibilidade a infecções por bactérias 
encapsuladas (Haemophilus influenza tipo b, 
Streptococcus pneumoniae) 
 
Talassemia 
Um desequilíbrio de sínteses de cadeia de 
globina. 
 Classificação da talassemia: 
✓ Hidropisia fetal (Talassemia alfa: 
homozigótica) Talassemia maior (Formas 
graves) hepatoesplenomegalia, alterações 
ósseas e retardo mental. 
✓ Talassemia menor (Formas leves) 
✓ Formas intermediárias 
✓ δβ Talassemia: Falta da produção das cadeias 
δβ. Aumento de HbF (5-20% em 
heterozigotos). Em homozigotos há 100% HbF 
com clínica de talassemia intermediária. 
 
 Complicações da talassemia: 
Hemólise: 
− Anemia e hipóxia; 
− Baço alargado; 
− Cálculos biliares; 
− Atraso do crescimento; 
− Alterações ósseas. 
Acúmulo de ferro: 
− Coração: Insuficiência Cardíaca; arritmia. 
− Fígado: hepatite; cirrose. 
− Glândulas: diabetes; hipoparatireoidismo; 
hipotireoidismo; hipogonadismo. 
 
 Talassemia Alfa: causadas por deleções que 
removem os genes α. 
Caracterizada pela deficiência ou ausência da 
produção da cadeia alfa. Como o indivíduo recebe 
como herança duas cadeias alfa do pai e duas 
cadeias alfa da mãe, a talassemia alfa pode-se 
apresentar em quatro modalidades: 
Portador assintomático: quando houve a perda 
de um gene alfa por deleção ou mutação. Só uma 
cadeia um gene alfa está reduzida. Não há 
sintomas neste caso. 
Traço talassêmico: quando houve a perda de 
dois genes alfas devido deleção ou mutação. duas 
cadeias alfa estão reduzidas. Não há sintomas, 
mas o hemograma apresenta uma anemia 
microcítica. 
Doença de hemoglobina H: quando houve a 
perda de três genes alfas devido deleção ou 
mutação. três cadeias alfa estão reduzidas. Neste 
caso, os pacientes apresentam anemia hemolítica, 
esplenomegalia, alterações esqueléticas 
decorrentes de eritropoiese aumentada, 
Genética 
Tammi Ráisla 
Hidropisia fetal: quando houve a perda dos 
quatro genes alfas devido deleção ou mutação. 
quatro cadeias alfa estão reduzidas. É um tipo 
incompatível com a vida. Provoca hepatomegalia 
severa e morte fetal. 
 
 Talassemia Beta: resultante de substituições 
de bases nos éxons, íntrons e regiões 
promotoras dos genes β15–18. 
Um paciente com β-talassemia produz apenas α-
globina. Quatro subunidades α se combinam para 
formar uma hemoglobina anormal → Moléculas de 
hemoglobina anormal se aglutinam, alterando a 
forma das hemácias. Células anormais carregam 
quantidades reduzidas de oxigênio. 
− ↓ na síntese de cadeias do tipo beta 
− β 0 quando não há síntese de globinas 
− β + quando há alguma taxa de síntese 
O gene da beta-globina está localizado no 
cromossomo 11. 
− Precipitação nos eritroblastos → eritropoiese 
− Bloqueio do DNA → diminui a síntese de Hb 
− Precipitação dos eritrócitos→ hiperesplenismo 
− Leucopenia e plaquetopenia. 
Classificação: 
1) Talassemia Beta Menor ou heterozigota: 
herança de um único componente alterado → 
β 0 ou β +. 
2) Talassemia Beta Maior: herança de dois 
componentes alterados; 
− β + / β + 
− β + / β 0 
− β 0 / β 0 
Obs.! Anemia de Cooley: ocorre em pacientes 
hemizigóticos, com anemia severa. 
Traço beta-talassêmico: ocorre em pacientes 
heterozigotos, que geralmente são 
assintomáticos. Pode estar associada à ausência 
de cadeias beta (talassemia menor zero) ou 
simplesmente a uma redução na produção de 
cadeias beta (talassemia menor +).