Hemoglobinopatias - Resumo Hematologia

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Hemoglobinopatia�
Hemoglobina Normal:
. É formada por uma molécula quaternária,
com duas cadeias alfas e duas cadeias beta
. As cadeias globínicas são formadas por uma
sequência de aminoácidos, cada aminoácido
sendo determinado por três bases
nitrogenadas (códon). Além disso, essas
cadeias possuem uma molécula de Heme
. Em um adulto, o normal é que os níveis de
hemoglobina sejam:
Hemoglobina A (𝛂2): 96-98%
Hemoglobina A2 (𝛂2𝛅2): 2-3,5%
Hemoglobina F (𝛂2𝛄2): 0-1%
Síntese da Hemoglobina:
. Depende do suprimento adequado de:
ferro
protoporfirina
globina
. Ocorre na célula, com a entrada do ferro,
onde o Heme é sintetizado dentro da
mitocôndria e as cadeias globínicas no
citoplasma
. Nesse processo ocorre um equilíbrio entre a
síntese do Heme e a síntese da Globina
. Uma vez formada a globina, junto com o
Heme, forma-se a hemoglobina
. Cadeias alfas (𝛂) possuem 2 genes no
cromossomo 16, já as cadeias betas (𝛃)
possuem apenas 1 gene na cadeia 11
→ importante ressaltar que o nosso
organismo recebe duas cadeias alfas do pai e
duas cadeias alfas da mãe, representados por
𝛂𝛂/𝛂𝛂. Se tratando das cadeias betas, nosso
organismo recebe uma cadeia beta da mãe e
uma cadeia beta do pai, representados por 𝛃/𝛃
Síntese da Globina:
. Essa síntese é coordenada por genes que se
encontram no cromossomo 16 e no
cromossomo 11
. O cromossomo 16 possui dois genes de
cadeia alfa
. Já o cromossomo 11 possui um gene de
cadeia beta
. Antes do nascimento, as cadeias globínicas
presente no organismo fetal são as cadeias
zeta (𝝵), epsilon (𝞮), alfa (𝛂), beta (𝛃), gama(𝛄)
e delta (𝛅)
. A partir do nascimento, as cadeias globínicas
predominantes passam a ser as cadeias alfas
(𝛂), betas (𝛃) e deltas (𝛅)
→ serão essas cadeias que irão determinar
as hemoglobinas normais
Hemoglobinopatias:
. Hemoglobinopatias são doenças hereditárias
causadas por diminuição ou anomalia na
síntese da globina
. Ocasionam anormalidades na estrutura ou
na produção da hemoglobina
Alterações Qualitativas: hemoglobinas anormais
Alterações Quantitativas: talassemias
Hemoglobinas Anormais:
. Podem possuir anormalidades moleculares,
com a sequência de aminoácidos alteradas
(geralmente, apenas um aminoácido sofre
alteração)
. Hoje em dia, são conhecidos mais de 1800
tipos de mutações diferentes
→ + de 1300 hemoglobinas estruturais e + de
480 talassemias
. Quando as mutações foram descobertas,
elas foram nomeadas de acordo com as letras
do alfabeto (de A a Z), porém, com o tempo,
as letras do alfabeto acabaram e os cientistas
precisavam de um novo sistema de
nomeação. Então, começaram a nomeá-las
de acordo com o local onde essa nova
mutação foi descoberta (ex.: Hemoglobina D
Los Angeles)
. As principais hemoglobinas variantes são:
Hemoglobina S: troca de aminoácido na posição
6 da cadeia 𝛃
(troca um ácido glutâmico por uma valina)
Hemoglobina C: troca de aminoácido na posição
6 da cadeia 𝛃
(troca um ácido glutâmico por uma lisina)
Síndrome Falciforme:
. Denominação geral para todas as formas
com a presença de alteração do gene beta da
hemoglobina S
. Possui um padrão de herança:
Homozigótica: SS
(anemia falciforme)
→ o indivíduo precisa ser homozigoto,
recebendo um gene S da mãe e um gene S
do pai
Heterozigótica: AS
(traço falcêmico)
→ o indivíduo precisa ser heterozigoto,
recebendo um gene A da mãe e um gene S
do pai, ou ao contrário
. Essa síndrome é associada a outras
variantes, como por exemplo:
Hemoglobina SC
Hemoglobina SD
Hemoglobina S/𝛃-talassemia
Hemoglobina S:
- a presença dessa hemoglobina causa a
anemia falciforme
- para essa anemia ocorrer, o indivíduo
precisa ser homozigoto para hemoglobina S
(Hb SS), com a substituição de um
aminoácido na cadeia 6 da beta-globina (sai
um ácido glutâmico e entra uma vanila)
𝛃6 GLU - VAL
- será essa substituição de aminoácidos que
irá determinar toda essa alteração da
hemoglobina S
- possui bases moleculares, com genes e
cadeias, a principal diferença entre os genes
normais e os anormais estão na troca de uma
base nitrogenada (aminoácido) na cadeia 6:
𝛃 (gene normal):
𝛃S (gene anormal):
- quando a hemoglobina S se encontra em
baixas concentrações de oxigênio ela se
falciza, se transformando em uma hemácia
com forma de foice
- na condição de hipóxia a hemácia assume a
forma de foice, como falado anteriormente. As
consequências dessa alteração morfológica
leva a:
anemia hemolítica crônica
crises vaso-oclusivas e dolorosas
lesão progressiva de órgão e tecidos
- a anemia falciforme tem como manifestações
clínicas as seguintes características:
assintomático até 6 meses de vida
→ proteção da Hemoglobina F é maior
crises vaso-oclusivas e esplenomegalia
→ entre os 6 meses e 1 ano
crises dolorosas
síndrome mão-pé
→ alterações nos capilares
crises abdominais
crises no sistema nervoso central
suscetibilidade a infecção
→ streptococcus pneumoniae e haemophilus
influenza
crises aplásticas
→ infecções por parvovírus
crises hemolíticas
crises de sequestro esplênico
crises megaloblásticas
- alterações nas células causadas pela
anemia falciforme:
- o tratamento para a anemia falciforme se
baseia no:
controle da dor
transfusão sanguínea
hidratação
antibioticoterapia
administração de ácido fólico
hidroxiuréias ativa na síntese de Hb Fetal
transplante de medula óssea
Hemoglobina AS:
- o heterozigoto para essa hemoglobina é o
AS, ele é um traço falcêmico assintomático,
ou seja, ele apenas faz o carregamento dessa
hemoglobina
- o diagnóstico desse heterozigoto é útil
apenas para um aconselhamento genético
- se a hemácia estiver em hipóxia, assim
como na anemia falciforme, ela irá alterar a
sua morfologia, alterando a sua forma para
foice
- alterações nas células:
Hemoglobina C:
- o indivíduo deve ser homozigoto para essa
hemoglobina, com anemia hemolítica leve a
moderada
- a alteração se dá na cadeia beta 6, com a
troca de um ácido glutâmico por uma lisina
𝛃6 GLU - LIS
- Principais especificações clínicas:
crescimento normal
esplenomegalia em 90% dos afetados
gravidez e cirurgia bem tolerados
- a principal característica que será observada
na microscopia será a presença das hemácias
em alvo
Talassemia:
- é um grupo heterogêneo de doenças
hereditárias caracterizadas por um defeito na
síntese de uma ou mais cadeias globínicas
- são alterações quantitativas das cadeias
globínicas
- seu nome vem do grego e significa ‘’mar de
sangue’’
- homozigotos para a herança de talassemia:
- as talassemias possuem em suas bases
moleculares uma síntese defeituosa da cadeia
alfa ou beta
● 𝛂 - Talassemia: menor produção de alfa
globina
- é a redução parcial ou total da síntese de
cadeias alfas
- possui controle de produção, no
cromossomo 16
redução parcial: 𝛂+
supressão completa: 𝛂0
→ síndromes das talassemias alfas:
● 𝛃 - Talassemia: menor produção de beta
globina
- é a redução ou a ausência da síntese da
cadeia beta
- possui controle de produção, no
cromossomo 11
redução parcial: 𝛃+
supressão completa: 𝛃0
- as principais manifestações clínicas das
talassemias betas são:
anemia: destruição de eritroblastos na medula
óssea, provocando uma diminuição da
produção de eritroblastos e uma menor
sobrevida das hemácias
esplenomegalia: hepatomegalia, provocando um
aumento na hemólise
carência de nutrientes: ácido fólico
hiperplasia da medula óssea: eritropoese ineficaz
retardo do crescimento
atraso na maturidade sexual
alterações: ósseas, dentárias, faciais e
articulares
- a talassemia beta pode ser classificada das
seguintes formas:
→ Talassemia Major:
genótipos: 𝛃+/𝛃0 ou 𝛃0/𝛃0
nível de hemoglobina: entre 2 e 3 g/dl (dependente
de transfusão sanguínea)
→ Talassemia Intermediária:
genótipos: 𝛃/𝛃+
possui variabilidade clínica e hematológica
→ Talassemia Minor:
genótipos: 𝛃/𝛃+
possui anemia leve a moderada, além de
possuir o traço tal beta
- o desequilíbrio na síntese das cadeias
provocam alterações na síntese da
hemoglobina, que leva a anemia microcítica
hipocrômica, e alterações nos precipitados da
cadeias em excesso, que leva a destruição do
eritrócito(hemólise)
- principal diferença entre as talassemias alfas
e betas é que a talassemia alfa possui a falta
de cadeias alfas, enquanto a talassemia beta
possui a falta de cadeias betas
Localização dos genes da globina:
Investigação das Hemoglobinopatias:
. Para a investigação das hemoglobinopatias
se faz a análise da história do paciente,
levando em contas os principais aspectos:
grupo étnico de origem
idade
histórico familiar
. Além da história do paciente, exames como
o eritrograma, por exemplo, devem ser
realizados. Os principais aspectos observados
neste exame são:
nível de hemoglobina
número de eritrócitos
hematócrito
índices hematimétricos
avaliação da morfologia eritrocitária
. Testes laboratoriais, além do eritrograma,
também deve ser feito, observando:
eletroforese da hemoglobina de pH alcalino
eletroforese de hemoglobina de pH ácido
focalização isoelétrica
HPLC
eletroforese capilar
quantificação de hemoglobina A2
quantificação de hemoglobina Fetal
pesquisa de hemoglobina H
teste de falcização
Eletroforese de Hemoglobina:
- pH ácido ou alcalino
● pH Alcalino: hemoglobina em carga
negativa; separação e quantificação
de íons em campo elétrico;
hemoglobinas anormais têm
diferentes velocidades
● pH Ácido: hemoglobinas com mobilidade
idêntica em pH alcalino, separando-se
no pH ácido
- é um método qualitativo e comparativo
Focalização Isoelétrica:
- a separação das hemoglobinas ocorre de
acordo com o seu ponto isoelétrico (PI), em
um gel de poliacrilamida e em uma gradiente
de pH
- é um método qualitativo e comparativo
● Ponto Isoelétrico (PI): valor de pH no qual
a carga da molécula é zero, cessando
a migração em campo elétrico
Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC):
- é um método rápido, devido a sua
automatização, além de ser um método
quantitativo
- ele identifica precisamente as hemoglobinas:
Hb F
Hb A
Hb S
Hb C
Hb D
Hb E
- possui um alto nível de sensibilidade e
especificidade, utilizando o princípio de troca
catiônica
- sistemas tamponados formam um gradiente
de força iônica, permitindo a separação das
diferentes frações da hemoglobina, em ordem
de aumento de carga positiva
- cada hemoglobina tem o seu tempo de
retenção ideal
Teste de Falcização:
- hemácias com hemoglobinas SS sofrem
afoiçamento em baixa tensão de oxigênio, nos
capilares (essas hemoglobinas possuem
hemácias em foice circulantes)
● In Vitro: usando agente redutor, como o
metabissulfito de sódio, provoca-se o
afoiçamento das hemácias na
presença de hemoglobina S
- para esse teste, junta-se 2 gotas de sangue
com EDTA e 2 gotas de metabissulfito de
sódio a 2% e homogeniza-se